بواسطة Cocer Peptides 
منذ شهرين
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو علة. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
مع استمرار ارتفاع معدلات الإصابة بالأمراض الأيضية مثل زيادة الوزن والسمنة والسكري على مستوى العالم، أصبح البحث عن أدوية علاجية أكثر فعالية موضوعًا ساخنًا في المجال الطبي. يستطيع المازدوتيد، بصفته ناهضًا جديدًا للمستقبلات المزدوجة، تنشيط مستقبل GLP-1 ومستقبل الجلوكاجون في نفس الوقت، ومن المتوقع أن يلعب دورًا فريدًا في فقدان الوزن والتحكم في نسبة السكر في الدم، مما يوفر فرصًا جديدة لعلاج الأمراض الأيضية.
الشكل 1: التركيب الكيميائي للمازدوتيد.
نظرة عامة على مازدوتيد
مازدوتيد هو ناهض مزدوج لمستقبلات GLP-1/الجلوكاجون، وهو دواء جديد لعلاج الأمراض الأيضية. على مدى العقود القليلة الماضية، استمر تطوير الأدوية التي تستهدف الأمراض الأيضية في التقدم. أظهرت منبهات مستقبلات GLP-1 ومنبهات مستقبلات الجلوكاجون تأثيرات علاجية معينة عند استخدامها بمفردها، ولكن لها أيضًا حدودها الخاصة. وللبحث عن خيار علاجي أكثر مثالية، ركز الباحثون على تطوير أدوية يمكنها العمل على أهداف متعددة في وقت واحد، مما أدى إلى إنشاء دواء مازدوتيد. وقد خضعت عملية تطويره لدراسات ما قبل سريرية صارمة وتجارب سريرية متعددة المراحل، مما أدى إلى التحقق تدريجياً من سلامته وفعاليته.
آلية العمل
(1) تفعيل مستقبل GLP-1
تنظيم توازن الجلوكوز في الدم: GLP-1 هو هرمون الببتيد الذي تفرزه الخلايا L المعوية. بعد تنشيط مستقبل GLP-1، ينظم المازدوتيد نسبة الجلوكوز في الدم من خلال مسارات متعددة. إنه يعزز إفراز الأنسولين بواسطة خلايا البنكرياس، ويعزز حساسية الأنسولين، وبالتالي تسريع امتصاص الجلوكوز واستخدامه، وخفض مستويات الجلوكوز في الدم. فهو يمنع إفراز الجلوكاجون من خلايا ألفا البنكرياسية ويقلل من إنتاج الجلوكوز الكبدي، مما يحافظ على استقرار الجلوكوز في الدم.
تأخير إفراغ المعدة: يقوم المازدوتايد بتنشيط مستقبل GLP-1، مما يؤثر على الجهاز العصبي الهضمي لإبطاء إفراغ المعدة. يؤدي ذلك إلى إطالة فترة احتباس الطعام في المعدة، مما يزيد من الشبع ويقلل من تناول الطعام، مما يساعد في التحكم في الوزن.
تنظيم الشهية: بعد تنشيط مستقبل GLP-1، تنتقل الإشارات إلى الجهاز العصبي المركزي، حيث تعمل على مركز التغذية تحت المهاد لتنظيم إفراز الببتيدات العصبية المرتبطة بالشهية، مثل تقليل تعبير الببتيد العصبي Y (NPY) وزيادة تعبير البروبيوميلانوكورتين (POMC)، وبالتالي تحفيز الشعور بالامتلاء وتقليل تناول الطعام.
(2) تفعيل مستقبلات الجلوكاجون
تعزيز استهلاك الطاقة: عندما يتم تنشيط مستقبل الجلوكاجون بواسطة المازدوتيد، فإنه يعزز تحلل الدهون وأكسدة الأحماض الدهنية، مما يزيد من استهلاك الطاقة. بالإضافة إلى ذلك، فإنه ينظم التعبير عن بروتين فك الارتباط 1 (UCP1)، مما يعزز توليد الحرارة في الأنسجة الدهنية البنية، ويعزز استقلاب الطاقة في الجسم ويساعد في فقدان الوزن.
تنظيم استقلاب الجلوكوز: تنشيط مستقبلات الجلوكاجون يعزز تحلل الجليكوجين الكبدي وتولد السكر. ومع ذلك، وتحت تأثير المازدوتيد، فإن هذا التأثير الترويجي لا يؤدي ببساطة إلى رفع مستويات الجلوكوز في الدم، بل يحقق تنظيمًا دقيقًا لجلوكوز الدم من خلال التفاعل التآزري مع تأثيرات تنشيط مستقبل GLP-1. عندما تكون مستويات الجلوكوز في الدم مرتفعة، يسود تأثير نقص السكر في الدم عن طريق تنشيط مستقبل GLP-1؛ عندما تكون مستويات الجلوكوز في الدم منخفضة، فإن تأثير ارتفاع السكر في الدم عن طريق تنشيط مستقبلات الجلوكاجون يمنع نقص السكر في الدم.
(3) آلية التآزر
يقوم Mazdutide بتنشيط مستقبلات GLP-1 ومستقبلات الجلوكاجون في نفس الوقت. تعمل مسارات الإشارات التي يتم تنشيطها بواسطة هذين المستقبلين بشكل تآزري لتحقيق تأثير تنظيمي أيضي أكثر شمولاً وقوة. فيما يتعلق بفقدان الوزن، فإن تنشيط مستقبل GLP-1 يقلل من استهلاك الطاقة عن طريق قمع الشهية وتأخير إفراغ المعدة، في حين أن تنشيط مستقبل الجلوكاجون يعزز إنفاق الطاقة. يؤدي العمل التآزري لكلا المستقبلين بشكل أكثر فعالية إلى تقليل الوزن. فيما يتعلق بتنظيم نسبة الجلوكوز في الدم، فإن تأثيرات تنشيط المستقبلات تكمل بعضها البعض للحفاظ على نسبة الجلوكوز في الدم ضمن النطاق الطبيعي وتجنب التقلبات المفرطة.
3. التأثيرات الفسيولوجية
(1) آثار فقدان الوزن
الأدلة السريرية: أثبتت التجارب السريرية المتعددة أن المازدوتيد له تأثيرات كبيرة على فقدان الوزن. في الدراسات التي استهدفت البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة في 24 أسبوعًا من العلاج بالمزودوتيد (بجرعة قصوى قدرها 6 ملغ) أدى إلى فقدان متوسط في الوزن بنسبة 6.7% إلى 11.3%، بينما شهدت مجموعة الدواء الوهمي زيادة في الوزن بنسبة 1.0%. من بين مجموعات الجرعات المختلفة، أظهر المازدوتيد بجرعة 4.5 ملغ و6 ملغ تأثيرات أكثر وضوحاً على فقدان الوزن، مع اختلافات في العلاج مقارنة بالدواء الوهمي تتراوح من -7.7% إلى -12.3% (P <0.0001). في مراجعة منهجية وتحليل تلوي شارك فيه 680 مشاركًا، أظهر Mazdutide ميزة كبيرة على العلاج الوهمي في إنقاص الوزن، بمتوسط فرق (MD) قدره -6.22% (فاصل الثقة 95% [CI]: -8.02% إلى -4.41%).
الشكل 2: نقاط النهاية لفعالية وزن الجسم. أ النسبة المئوية للتغير من خط الأساس في وزن الجسم في الأسبوع 24. ب النسبة المئوية للتغير من خط الأساس في وزن الجسم مع مرور الوقت.
(2) تأثيرات تنظيم نسبة السكر في الدم
التأثيرات على مرضى السكري من النوع 2: بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2، فإن المازدوتيد يقلل بشكل فعال من الهيموجلوبين A1c (HbA1c) ومستويات السكر في الدم أثناء الصيام. في تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية ومضبوطة بالعلاج الوهمي من المرحلة الثانية، أظهر المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 والذين تلقوا علاج المازدوتيد (بجرعة قصوى قدرها 6 ملغ) لمدة 20 أسبوعًا، تغيرًا متوسطًا في نسبة HbA1c يتراوح من -1.41% إلى -1.67%، في حين أظهرت مجموعة الدواء الوهمي تغيرًا بنسبة 0.03%، مع فرق ذو دلالة إحصائية مقارنة بالعلاج الوهمي (P <0.0001). كما شهد المرضى أيضًا انخفاضًا ملحوظًا في وزن الجسم، حيث أظهر متوسط التغير في النسبة المئوية وجود علاقة تعتمد على الجرعة، حيث وصل إلى -7.1%.
مزايا تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم: لا يخفض المازدوتيد مستويات الجلوكوز في الدم فحسب، بل يحسن أيضًا تقلبات الجلوكوز في الدم ويقلل من خطر حدوث حالات نقص السكر في الدم. بالمقارنة مع الأدوية التقليدية المضادة لمرض السكر، فإن آلية عمل ناهض المستقبل المزدوج تحقق تنظيمًا أكثر دقة وشمولاً لجلوكوز الدم، وبالتالي تحسين نوعية حياة المرضى والتشخيص على المدى الطويل.
(3) التأثيرات على مؤشرات القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي
تنظيم ضغط الدم: يقلل مازدوتيد من ضغط الدم الانقباضي والانبساطي. تظهر المراجعات المنهجية والتحليلات التلوية أنه بالمقارنة مع الدواء الوهمي، يخفض المازدوتيد ضغط الدم الانقباضي بمتوسط فرق (MD) قدره -7.57 ملم زئبق (95% CI: -11.17 إلى -3.98 ملم زئبقي)؛ بالنسبة لخفض ضغط الدم الانبساطي، كان متوسط الضغط المتوسط -2.98 مم زئبق (95% CI: -5.74 إلى -0.22 مم زئبق). يمكن أن يعزى ذلك إلى آليات مازدوتيد المتعددة، بما في ذلك تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية، وتقليل مقاومة الأوعية الدموية الطرفية، وتنظيم توازن الماء والصوديوم.
تنظيم الدهون: يقوم المازدوتايد بتنظيم مستويات الدهون بشكل فعال. فهو يقلل من إجمالي الكوليسترول (MD = -16.82%، 95% CI: -24.52 إلى -9.13%)، والدهون الثلاثية (MD = -43.29%، 95% CI: -61.57 إلى -25.01%)، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (MD = -17.07%، 95% CI: -25.54 إلى -8.60%) المستويات، في حين تمارس أيضًا تأثيرًا تنظيميًا معينًا على البروتين الدهني عالي الكثافة (MD = -7.54%، 95% CI: -11.26 إلى -3.83%). تساعد هذه التأثيرات على تقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ولها تأثير وقائي على نظام القلب والأوعية الدموية.
(4) آثار على فرط حمض يوريك الدم
الأدلة التجريبية على الحيوانات: في دراسة نموذجية لفرط حمض يوريك الدم (HUA) على الفئران، أدى الحقن تحت الجلد بمقدار 0.05 مجم/كجم و0.075 مجم/كجم من مازدوتيد (كل 3 أيام) إلى خفض مستويات حمض اليوريك في الدم (SUA) بشكل ملحوظ في الفئران. بالمقارنة مع مجموعة HUA، انخفضت مستويات SUA والكرياتينين في الدم (SCr) بشكل ملحوظ في مجموعتي Maz-MD وMaz-HD، كما انخفضت مستويات البروتين البولي (U-Pro) بشكل ملحوظ في مجموعة Maz-MD. بالإضافة إلى ذلك، قام مازدوتيد بتحسين التغيرات النسيجية المرضية الكلوية في فئران HUA.
الشكل 3 أ: النسبة المئوية للتغير من خط الأساس في وزن الجسم مع مرور الوقت. ب: نسبة المشاركين الذين وصلوا إلى أهداف فقدان الوزن.
البحوث التطبيقية
(1) تقدم التجارب السريرية
التجارب السريرية المبكرة: قامت التجارب السريرية المبكرة للمرحلة الأولى في المقام الأول بتقييم السلامة والتحمل والفعالية الأولية لمازدوتيد. في تجربة تصاعدية متعددة الجرعات عشوائية، خاضعة للتحكم الوهمي، المرحلة 1 ب، تم إعطاء البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة جرعات مختلفة من المازدوتيد (تصل إلى 10 ملغ). أظهرت النتائج أن المازدوتايد تم تحمله جيدًا ضمن نطاق الجرعة هذا، ولم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة، كما لوحظ فقدان كبير في الوزن.
المرحلة الثانية من التجربة السريرية: أثبتت التجربة السريرية للمرحلة الثانية أيضًا فعالية وسلامة المازدوتيد في مجموعات سكانية مختلفة. في تجربة المرحلة الثانية التي استهدفت المرضى الصينيين المصابين بداء السكري من النوع 2، أظهر Mazdutide تأثيرات كبيرة في تقليل نسبة HbA1c ووزن الجسم، مع سلامة مماثلة لمجموعة العلاج الوهمي. كانت التفاعلات الجانبية الشائعة في المقام الأول تفاعلات معوية خفيفة إلى متوسطة، مثل الإسهال والغثيان. في تجربة المرحلة الثانية التي استهدفت البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة، أظهر 24 أسبوعًا من العلاج بمازودوتيد (حتى 6 ملغ) فعالية وسلامة جيدة في فقدان الوزن.
(2) دراسات مقارنة مع أدوية أخرى
المقارنة مع منبهات مستقبلات GLP-1: بالمقارنة مع منبهات مستقبلات GLP-1 التقليدية، قد يكون للمازدوتايد تأثيرات أكثر أهمية على فقدان الوزن وتنظيم نسبة الجلوكوز في الدم بسبب تنشيطه المزدوج لمستقبلات GLP-1 ومستقبلات الجلوكاجون. في بعض الدراسات، حقق المازدوتايد خسارة أكبر في الوزن مقارنة ببعض منبهات مستقبلات GLP-1 خلال نفس فترة العلاج وأظهر ثباتًا فائقًا في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم.
المقارنة مع الأدوية الأخرى المضادة لمرض السكر: بالمقارنة مع الأدوية التقليدية المضادة لمرض السكر عن طريق الفم، فإن المازدوتايد لا يخفض مستوى السكر في الدم بشكل فعال فحسب، بل يوفر أيضًا فوائد إضافية مثل فقدان الوزن وتحسين علامات التمثيل الغذائي للقلب والأوعية الدموية.
خاتمة
بصفته ناهضًا مزدوجًا للمستقبلات GLP-1/الجلوكاجون، يحقق Mazdutide تنظيمًا شاملاً لاستقلاب الطاقة وجلوكوز الدم وضغط الدم ودهون الدم عن طريق تنشيط اثنين من المستقبلات التنظيمية الأيضية المهمة في نفس الوقت، مما يدل على تأثيرات علاجية أكثر شمولاً وقوة من منبهات المستقبلات الفردية. يحمل المازدوتايد وعدًا كبيرًا لعلاج العديد من الاضطرابات الأيضية، بما في ذلك السمنة، ومرض السكري من النوع 2، وفرط حمض يوريك الدم.
مصادر
[1] تشانغ ب، تشينغ زد، تشن جي، وآخرون. فعالية وسلامة دواء مازدوتيد لدى المرضى الصينيين المصابين بداء السكري من النوع 2: تجربة المرحلة الثانية العشوائية، مزدوجة التعمية، الخاضعة للتحكم الوهمي [J]. رعاية مرضى السكري، 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] ناليزا دي إل، كوبويا إن، دياب إي، وآخرون. فعالية وسلامة مازدوتيد على فقدان الوزن بين مرضى السكري وغير المصابين بالسكري: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد [J]. الحدود في علم الغدد الصماء، 2024،15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] جي إل، جيانغ إتش، تشينغ زي، وآخرون. تجربة معشاة ذات شواهد من المرحلة الثانية للمازدوتيد لدى البالغين الصينيين الذين يعانون من زيادة الوزن أو البالغين الذين يعانون من السمنة [J]. اتصالات الطبيعة، 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] جيانغ إتش، تشانغ واي، رين واي إس. 77-LB: الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1R) والناهض المزدوج لمستقبل الجلوكاجون (GCGR)، مازدوتيد (IBI362)، يخفف من فرط حمض يوريك الدم في الجرذان التي تعاني من فرط حمض يوريك الدم[J]. مرض السكري، 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] جي إل، جاو إل، جيانغ إتش، وآخرون. سلامة وفعالية GLP-1 ومستقبل الجلوكاجون المازدوتيد المزدوج (IBI362) 9 ملغ و10 ملغ في البالغين الصينيين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة: تجربة عشوائية، خاضعة للتحكم الوهمي، متعددة الجرعات التصاعدية للمرحلة 1 ب [J]. الطب السريري، 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
