Af Cocer Peptides 
2 måneder siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
I takt med at forekomsten af metaboliske sygdomme som overvægt, fedme og diabetes fortsætter med at stige globalt, er søgen efter mere effektive terapeutiske lægemidler blevet et varmt emne på det medicinske område. Mazdutide, som en ny dobbeltreceptoragonist, kan samtidigt aktivere GLP-1-receptoren og glukagonreceptoren og forventes at spille en unik rolle i vægttab og blodsukkerkontrol, hvilket giver nye muligheder for behandling af stofskiftesygdomme.
Figur 1 Den kemiske struktur af Mazdutide.
Oversigt over Mazdutide
Mazdutide er en GLP-1/glucagon dobbeltreceptoragonist, et nyt lægemiddel til behandling af stofskiftesygdomme. I løbet af de sidste par årtier er udviklingen af lægemidler rettet mod metaboliske sygdomme fortsat med fremskridt. GLP-1-receptoragonister og glucagonreceptoragonister har vist visse terapeutiske virkninger, når de anvendes alene, men de har også deres egne begrænsninger. For at søge en mere ideel behandlingsmulighed har forskere fokuseret på at udvikle lægemidler, der kan virke på flere mål samtidigt, hvilket fører til skabelsen af Mazdutide. Dets udviklingsproces har gennemgået strenge prækliniske undersøgelser og kliniske forsøg i flere stadier, der gradvist har valideret dets sikkerhed og effektivitet.
Handlingsmekanisme
(1) Aktivering af GLP-1-receptoren
Regulering af blodsukkerhomeostase: GLP-1 er et peptidhormon, der udskilles af tarm-L-celler. Efter aktivering af GLP-1-receptoren regulerer Mazdutide blodsukkeret gennem flere veje. Det fremmer insulinsekretion af β-celler i bugspytkirtlen, øger insulinfølsomheden og accelererer derved glukoseoptagelse og -udnyttelse og sænker blodsukkerniveauet. Det hæmmer glukagonsekretion fra bugspytkirtel-α-celler og reducerer hepatisk glukoseproduktion, hvilket yderligere opretholder blodglukosestabiliteten.
Forsinket mavetømning: Mazdutide aktiverer GLP-1-receptoren, der virker på mave-tarm-nervesystemet for at bremse mavetømningen. Dette forlænger madretentionen i maven, øger mætheden og reducerer fødeindtaget og hjælper derved vægtkontrol.
Regulering af appetit: Efter GLP-1-receptoraktivering transmitteres signaler til centralnervesystemet, der virker på det hypothalamus fødecenter for at regulere udskillelsen af appetitrelaterede neuropeptider, såsom reduktion af neuropeptid Y (NPY) ekspression og øget proopiomelanocortin (POMC) ekspression, hvilket inducerer en følelse af madindtagelse og mæthed.
(2) Aktivering af glucagonreceptorer
Fremme af energiforbrug: Når glukagonreceptoren aktiveres af Mazdutide, fremmer den fedtnedbrydning og fedtsyreoxidation, hvilket øger energiforbruget. Derudover opregulerer det ekspressionen af frakoblingsprotein 1 (UCP1), fremmer termogenese i brunt fedtvæv, hvilket yderligere forbedrer kroppens energimetabolisme og hjælper med vægttab.
Regulering af glucosemetabolisme: Aktivering af glucagonreceptorer fremmer hepatisk glykogenolyse og glukoneogenese. Men under indflydelse af Mazdutide hæver denne salgsfremmende effekt ikke blot blodsukkerniveauet, men opnår i stedet præcis blodsukkerregulering gennem synergistisk interaktion med GLP-1-receptoraktiveringseffekter. Når blodsukkerniveauet er højt, dominerer den hypoglykæmiske effekt medieret af GLP-1-receptoraktivering; når blodsukkerniveauet er lavt, forhindrer den hyperglykæmiske effekt medieret af glukagonreceptoraktivering hypoglykæmi.
(3) Synergistisk mekanisme
Mazdutide aktiverer både GLP-1-receptorer og glukagonreceptorer samtidigt. De signalveje, der aktiveres af disse to receptorer, arbejder synergistisk for at udøve en mere omfattende og kraftfuld metabolisk regulatorisk effekt. Med hensyn til vægttab reducerer GLP-1-receptoraktivering energiindtaget ved at undertrykke appetitten og forsinke gastrisk tømning, mens glukagonreceptoraktivering fremmer energiforbruget. Den synergistiske virkning af begge receptorer opnår mere effektivt vægttab. Med hensyn til blodsukkerregulering komplementerer virkningerne af begge receptoraktiveringer hinanden for at holde blodsukkeret inden for det normale område og undgå for store udsving.
3. Fysiologiske effekter
(1) Vægttabseffekter
Klinisk bevis: Flere kliniske forsøg har vist, at Mazdutide har betydelige vægttabseffekter. I undersøgelser rettet mod overvægtige eller fede voksne i 24 ugers Mazdutide-behandling (med en maksimal dosis på 6 mg) resulterede i et gennemsnitligt vægttab på 6,7 %-11,3 %, mens placebogruppen oplevede en vægtøgning på 1,0 %. Blandt forskellige dosisgrupper viste Mazdutide ved 4,5 mg og 6 mg mere udtalte vægttabseffekter, med behandlingsforskelle sammenlignet med placebo varierende fra -7,7 % til -12,3 % (P < 0,0001). I en systematisk gennemgang og metaanalyse, der involverede 680 deltagere, viste Mazdutide en signifikant fordel i forhold til placebo i vægttab med en gennemsnitlig forskel (MD) på -6,22 % (95 % konfidensinterval [CI]: -8,02 % til -4,41 %).
Figur 2 Effektmål for kropsvægt. a Procentvis ændring fra baseline i kropsvægt i uge 24. b Procentvis ændring fra baseline i kropsvægt over tid.
(2) Glykæmiske reguleringseffekter
Effekter på patienter med type 2-diabetes: For patienter med type 2-diabetes reducerer Mazdutide effektivt hæmoglobin A1c (HbA1c) og fastende blodsukkerniveauer. I et relateret randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk fase 2-studie, viste patienter med type 2-diabetes, som fik Mazdutide-behandling (med en maksimal dosis på 6 mg) i 20 uger, en gennemsnitlig ændring i HbA1c varierende fra -1,41 % til -1,67 %, mens placebogruppen viste en ændring på 3 % i forhold til en signifikant forskel på <0 %, med en signifikant forskel på <0 % (P). 0,0001). Patienterne oplevede også et signifikant fald i kropsvægt, hvor den gennemsnitlige procentvise ændring viste et dosisafhængigt forhold og nåede op til -7,1 %.
Fordele ved blodsukkerregulering: Mazdutide sænker ikke kun blodsukkerniveauet, men forbedrer også blodsukkervariabiliteten og reducerer risikoen for hypoglykæmiske hændelser. Sammenlignet med traditionelle antidiabetiske lægemidler opnår dens dobbelte receptoragonist-virkningsmekanisme mere præcis og omfattende blodsukkerregulering og forbedrer derved patienternes livskvalitet og langsigtede prognose.
(3) Effekter på kardiovaskulære og metaboliske indikatorer
Blodtryksregulering: Mazdutide reducerer både systolisk og diastolisk blodtryk. Systematiske anmeldelser og metaanalyser viser, at sammenlignet med placebo reducerer Mazdutide det systoliske blodtryk med en gennemsnitlig forskel (MD) på -7,57 mmHg (95 % CI: -11,17 til -3,98 mmHg); for diastolisk blodtryksreduktion var MD -2,98 mmHg (95 % CI: -5,74 til -0,22 mmHg). Dette kan tilskrives Mazdutides mange mekanismer, herunder forbedring af vaskulær endotelfunktion, reduktion af perifer vaskulær modstand og regulering af vand-natriumbalance.
Lipidregulering: Mazdutide regulerer effektivt lipidprofiler. Det reducerer totalt kolesterol (MD = -16,82 %, 95 % CI: -24,52 til -9,13 %), triglycerider (MD = -43,29 %, 95 % CI: -61,57 til -25,01 %) og lavdensitetslipoprotein (MD = -17,5 % CI, -8,57 % CI, -8,57 % CI, -8,57 % CI, -25,01 %) niveauer, mens de også udøver en vis regulerende effekt på high-density lipoprotein (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 til -3,83%). Disse virkninger er med til at reducere risikoen for hjerte-kar-sygdomme og har en beskyttende effekt på det kardiovaskulære system.
(4) Virkninger på hyperukæmi
Dyreeksperimentelle beviser: I et hyperurikæmi (HUA) rottemodelstudie reducerede subkutan injektion af 0,05 mg/kg og 0,075 mg/kg Mazdutide (hver 3. dag) signifikant serumurinsyre (SUA) niveauer hos rotter. Sammenlignet med HUA-gruppen var SUA- og serumkreatinin (SCr)-niveauer signifikant reduceret i Maz-MD- og Maz-HD-grupperne, og urinproteinniveauer (U-Pro) blev også signifikant reduceret i Maz-MD-gruppen. Derudover forbedrede Mazdutide nyrehistopatologiske ændringer hos HUA-rotter.
Figur 3 a: Procent ændring fra baseline i kropsvægt over tid. b: Andel af deltagere, der når vægttabsmål.
Ansøgningsforskning
(1) Fremskridt i kliniske forsøg
Tidlige kliniske forsøg: Tidlige fase 1 kliniske forsøg vurderede primært sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige effekt af Mazdutide. I et randomiseret, placebo-kontrolleret fase 1b-forsøg med eskalering af flere doser fik voksne, der var overvægtige eller fede, forskellige doser af Mazdutide (op til 10 mg). Resultaterne viste, at Mazdutide blev godt tolereret inden for dette dosisområde, uden at der blev rapporteret alvorlige bivirkninger, og der blev observeret et betydeligt vægttab.
Fase 2 klinisk forsøg: Det kliniske fase 2 forsøg validerede yderligere effektiviteten og sikkerheden af Mazdutide i forskellige populationer. I et fase 2-forsøg rettet mod kinesiske patienter med type 2-diabetes påviste Mazdutide signifikante effekter med hensyn til at reducere HbA1c og kropsvægt, med sikkerhed sammenlignelig med placebogruppen. Almindelige bivirkninger var primært milde til moderate gastrointestinale reaktioner, såsom diarré og kvalme. I et fase 2-forsøg rettet mod overvægtige eller fede voksne, viste 24 ugers Mazdutide-behandling (op til 6 mg) god vægttabseffektivitet og sikkerhed.
(2) Sammenlignende undersøgelser med andre lægemidler
Sammenligning med GLP-1-receptoragonister: Sammenlignet med traditionelle GLP-1-receptoragonister kan Mazdutide have mere signifikante virkninger på vægttab og blodsukkerregulering på grund af dets dobbelte aktivering af GLP-1-receptorer og glucagonreceptorer. I nogle undersøgelser opnåede Mazdutide større vægttab end visse GLP-1-receptoragonister inden for samme behandlingsperiode og viste overlegen stabilitet i blodsukkerkontrol.
Sammenligning med andre antidiabetiske lægemidler: Sammenlignet med traditionelle orale antidiabetiske lægemidler sænker Mazdutide ikke kun effektivt blodsukkeret, men tilbyder også yderligere fordele såsom vægttab og forbedrede kardiovaskulære metaboliske markører.
Konklusion
Som en GLP-1/glucagon dobbeltreceptoragonist opnår Mazdutide omfattende regulering af energimetabolisme, blodsukker, blodtryk og blodlipider ved samtidig at aktivere to vigtige metaboliske regulatoriske receptorer, hvilket viser mere omfattende og kraftfulde terapeutiske effekter end enkeltreceptoragonister. Mazdutide har betydelige løfter for forskellige metaboliske lidelser, herunder fedme, type 2-diabetes og hyperukæmi.
Kilder
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Effektivitet og sikkerhed af Mazdutide hos kinesiske patienter med type 2-diabetes: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 2-forsøg[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Effekt og sikkerhed af Mazdutide på vægttab blandt diabetiske og ikke-diabetiske patienter: en systematisk gennemgang og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Et fase 2 randomiseret kontrolleret forsøg med mazdutide i kinesiske overvægtige voksne eller voksne med fedme[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuicemia in Hyperuricemic Rats[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Sikkerhed og effekt af en GLP-1 og glukagonreceptor dobbelt agonist mazdutide (IBI362) 9 mg og 10 mg hos kinesiske voksne med overvægt eller fedme: Et randomiseret, placebokontrolleret, multipel-stigende dosis fase 1b forsøg[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produkt kun tilgængeligt til forskningsbrug:
