Par Cocer Peptides 
il y a 2 mois
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Alors que l’incidence des maladies métaboliques telles que le surpoids, l’obésité et le diabète continue d’augmenter à l’échelle mondiale, la recherche de médicaments thérapeutiques plus efficaces est devenue un sujet brûlant dans le domaine médical. Le mazdutide, en tant que nouvel agoniste à double récepteur, peut activer simultanément le récepteur GLP-1 et le récepteur du glucagon, et devrait jouer un rôle unique dans la perte de poids et le contrôle de la glycémie, offrant ainsi de nouvelles opportunités pour le traitement des maladies métaboliques.
Figure 1 La structure chimique du Mazdutide.
Présentation de Mazdutide
Le mazdutide est un agoniste du double récepteur GLP-1/glucagon, un nouveau médicament destiné au traitement des maladies métaboliques. Au cours des dernières décennies, le développement de médicaments ciblant les maladies métaboliques a continué de progresser. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 et des récepteurs du glucagon ont démontré certains effets thérapeutiques lorsqu'ils sont utilisés seuls, mais ils ont également leurs propres limites. Pour rechercher une option de traitement plus idéale, les chercheurs se sont concentrés sur le développement de médicaments capables d’agir simultanément sur plusieurs cibles, ce qui a conduit à la création du Mazdutide. Son processus de développement a fait l'objet d'études précliniques rigoureuses et d'essais cliniques en plusieurs étapes, validant progressivement sa sécurité et son efficacité.
Mécanisme d'action
(1) Activation du récepteur GLP-1
Régulation de l'homéostasie de la glycémie : le GLP-1 est une hormone peptidique sécrétée par les cellules L intestinales. Après avoir activé le récepteur GLP-1, le Mazdutide régule la glycémie par plusieurs voies. Il favorise la sécrétion d'insuline par les cellules β pancréatiques, améliore la sensibilité à l'insuline, accélérant ainsi l'absorption et l'utilisation du glucose et abaissant la glycémie. Il inhibe la sécrétion de glucagon par les cellules α pancréatiques et réduit la production hépatique de glucose, maintenant ainsi la stabilité de la glycémie.
Retarder la vidange gastrique : le mazdutide active le récepteur GLP-1, agissant sur le système nerveux gastro-intestinal pour ralentir la vidange gastrique. Cela prolonge la rétention des aliments dans l’estomac, augmentant la satiété et réduisant la consommation alimentaire, facilitant ainsi le contrôle du poids.
Régulation de l'appétit : après l'activation du récepteur GLP-1, des signaux sont transmis au système nerveux central, agissant sur le centre d'alimentation hypothalamique pour réguler la sécrétion de neuropeptides liés à l'appétit, comme la réduction de l'expression du neuropeptide Y (NPY) et l'augmentation de l'expression de la proopiomélanocortine (POMC), induisant ainsi une sensation de satiété et réduisant la prise alimentaire.
(2) Activation des récepteurs du glucagon
Favoriser la dépense énergétique : Lorsque le récepteur du glucagon est activé par le Mazdutide, il favorise la dégradation des graisses et l'oxydation des acides gras, augmentant ainsi la dépense énergétique. De plus, il régule positivement l'expression de la protéine de découplage 1 (UCP1), favorisant la thermogenèse dans le tissu adipeux brun, améliorant encore le métabolisme énergétique du corps et contribuant à la perte de poids.
Régulation du métabolisme du glucose : L'activation des récepteurs du glucagon favorise la glycogénolyse hépatique et la gluconéogenèse. Cependant, sous l'influence du Mazdutide, cet effet promotionnel n'élève pas simplement la glycémie, mais permet plutôt une régulation précise de la glycémie grâce à une interaction synergique avec les effets d'activation des récepteurs GLP-1. Lorsque la glycémie est élevée, l’effet hypoglycémique médié par l’activation du récepteur GLP-1 prédomine ; lorsque la glycémie est basse, l'effet hyperglycémique médié par l'activation des récepteurs du glucagon prévient l'hypoglycémie.
(3) Mécanisme synergique
Le mazdutide active simultanément les récepteurs du GLP-1 et les récepteurs du glucagon. Les voies de signalisation activées par ces deux récepteurs fonctionnent en synergie pour exercer un effet de régulation métabolique plus complet et plus puissant. En termes de perte de poids, l’activation des récepteurs GLP-1 réduit l’apport énergétique en supprimant l’appétit et en retardant la vidange gastrique, tandis que l’activation des récepteurs du glucagon favorise la dépense énergétique. L’action synergique des deux récepteurs permet d’obtenir une réduction de poids plus efficace. En termes de régulation de la glycémie, les effets des activations des deux récepteurs se complètent pour maintenir la glycémie dans la plage normale et éviter des fluctuations excessives.
3. Effets physiologiques
(1) Effets de perte de poids
Preuves cliniques : plusieurs essais cliniques ont démontré que Mazdutide a des effets significatifs sur la perte de poids. Dans des études ciblant des adultes en surpoids ou obèses, 24 semaines de traitement par Mazdutide (avec une dose maximale de 6 mg) ont entraîné une perte de poids moyenne de 6,7 % à 11,3 %, tandis que le groupe placebo a connu une prise de poids de 1,0 %. Parmi les différents groupes de doses, le mazdutide à 4,5 mg et 6 mg a démontré des effets de perte de poids plus prononcés, avec des différences de traitement par rapport au placebo allant de -7,7 % à -12,3 % (P < 0,0001). Dans une revue systématique et une méta-analyse impliquant 680 participants, Mazdutide a démontré un avantage significatif par rapport au placebo en matière de réduction de poids, avec une différence moyenne (DM) de -6,22 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -8,02 % à -4,41 %).
Figure 2 Critères d’évaluation de l’efficacité du poids corporel. a Pourcentage de variation par rapport au départ du poids corporel à la semaine 24. b Pourcentage de changement par rapport au départ du poids corporel au fil du temps.
(2) Effets de la régulation glycémique
Effets sur les patients atteints de diabète de type 2 : Pour les patients atteints de diabète de type 2, Mazdutide réduit efficacement l'hémoglobine A1c (HbA1c) et la glycémie à jeun. Dans un essai clinique de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, des patients atteints de diabète de type 2 ayant reçu un traitement par Mazdutide (à une dose maximale de 6 mg) pendant 20 semaines, ont présenté une variation moyenne de l'HbA1c allant de -1,41 % à -1,67 %, tandis que le groupe placebo a montré une variation de 0,03 %, avec une différence statistiquement significative par rapport au placebo (P < 0,0001). Les patients ont également constaté une diminution significative de leur poids corporel, la variation moyenne en pourcentage montrant une relation dose-dépendante, atteignant jusqu'à -7,1 %.
Avantages dans la régulation de la glycémie : Mazdutide abaisse non seulement la glycémie, mais améliore également la variabilité de la glycémie et réduit le risque d'événements hypoglycémiques. Comparé aux médicaments antidiabétiques traditionnels, son mécanisme d'action agoniste à double récepteur permet une régulation plus précise et plus complète de la glycémie, améliorant ainsi la qualité de vie et le pronostic à long terme des patients.
(3) Effets sur les indicateurs cardiovasculaires et métaboliques
Régulation de la pression artérielle : le mazdutide réduit la pression artérielle systolique et diastolique. Des revues systématiques et des méta-analyses montrent que par rapport au placebo, le mazdutide réduit la pression artérielle systolique d'une différence moyenne (DM) de -7,57 mmHg (IC à 95 % : -11,17 à -3,98 mmHg) ; pour la réduction de la pression artérielle diastolique, la DM était de -2,98 mmHg (IC à 95 % : -5,74 à -0,22 mmHg). Cela peut être attribué aux multiples mécanismes de Mazdutide, notamment l'amélioration de la fonction endothéliale vasculaire, la réduction de la résistance vasculaire périphérique et la régulation de l'équilibre eau-sodium.
Régulation lipidique : Mazdutide régule efficacement les profils lipidiques. Il réduit les niveaux de cholestérol total (DM = -16,82 %, IC 95 % : -24,52 à -9,13 %), de triglycérides (DM = -43,29 %, IC 95 % : -61,57 à -25,01 %) et de lipoprotéines de basse densité (MD = -17,07 %, IC 95 % : -25,54 à -8,60 %), tout en exerçant également un certain effet régulateur sur les lipoprotéines de haute densité (DM = -7,54 %, IC 95 % : -11,26 à -3,83 %). Ces effets contribuent à réduire le risque de maladies cardiovasculaires et ont un effet protecteur sur le système cardiovasculaire.
(4) Effets sur l'hyperuricémie
Preuve expérimentale chez l'animal : Dans une étude sur un modèle de rat hyperuricémique (HUA), l'injection sous-cutanée de 0,05 mg/kg et 0,075 mg/kg de Mazdutide (tous les 3 jours) a réduit de manière significative les taux sériques d'acide urique (SUA) chez les rats. Par rapport au groupe HUA, les taux de SUA et de créatinine sérique (SCr) étaient significativement réduits dans les groupes Maz-MD et Maz-HD, et les taux de protéines urinaires (U-Pro) étaient également significativement réduits dans le groupe Maz-MD. De plus, Mazdutide a amélioré les changements histopathologiques rénaux chez les rats HUA.
Figure 3 a : Pourcentage de variation du poids corporel par rapport à la ligne de base au fil du temps. b : Proportion de participants atteignant les objectifs de perte de poids.
Recherche d'applications
(1) Progrès des essais cliniques
Premiers essais cliniques : les premiers essais cliniques de phase 1 ont principalement évalué l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire du Mazdutide. Dans un essai de phase 1b randomisé, contrôlé par placebo et à doses multiples croissantes, des adultes en surpoids ou obèses ont reçu différentes doses de Mazdutide (jusqu'à 10 mg). Les résultats ont montré que le mazdutide était bien toléré dans cette gamme de doses, sans effets indésirables graves signalés, et qu'une perte de poids significative était observée.
Essai clinique de phase 2 : L'essai clinique de phase 2 a en outre validé l'efficacité et l'innocuité du Mazdutide dans différentes populations. Dans un essai de phase 2 ciblant des patients chinois atteints de diabète de type 2, Mazdutide a démontré des effets significatifs sur la réduction de l'HbA1c et du poids corporel, avec une sécurité comparable à celle du groupe placebo. Les effets indésirables courants étaient principalement des réactions gastro-intestinales légères à modérées, telles que la diarrhée et les nausées. Dans un essai de phase 2 ciblant des adultes en surpoids ou obèses, 24 semaines de traitement par Mazdutide (jusqu'à 6 mg) ont démontré une bonne efficacité et une bonne sécurité en matière de perte de poids.
(2) Études comparatives avec d'autres médicaments
Comparaison avec les agonistes des récepteurs GLP-1 : Par rapport aux agonistes traditionnels des récepteurs GLP-1, le mazdutide peut avoir des effets plus significatifs sur la perte de poids et la régulation de la glycémie en raison de sa double activation des récepteurs GLP-1 et des récepteurs du glucagon. Dans certaines études, Mazdutide a entraîné une perte de poids plus importante que certains agonistes des récepteurs GLP-1 au cours de la même période de traitement et a démontré une stabilité supérieure dans le contrôle de la glycémie.
Comparaison avec d'autres médicaments antidiabétiques : Par rapport aux médicaments antidiabétiques oraux traditionnels, le Mazdutide abaisse non seulement efficacement la glycémie, mais offre également des avantages supplémentaires tels qu'une perte de poids et une amélioration des marqueurs métaboliques cardiovasculaires.
Conclusion
En tant qu'agoniste du double récepteur GLP-1/glucagon, le mazdutide permet une régulation complète du métabolisme énergétique, de la glycémie, de la tension artérielle et des lipides sanguins en activant simultanément deux récepteurs régulateurs métaboliques importants, démontrant des effets thérapeutiques plus complets et plus puissants que les agonistes à récepteur unique. Mazdutide est très prometteur pour divers troubles métaboliques, notamment l'obésité, le diabète de type 2 et l'hyperuricémie.
Sources
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J et al. Efficacité et innocuité du mazdutide chez les patients chinois atteints de diabète de type 2 : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo [J]. Soins du diabète, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E et al. Efficacité et sécurité du Mazdutide sur la perte de poids chez les patients diabétiques et non diabétiques : une revue systématique et une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés [J]. Frontières en endocrinologie, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z et al. Un essai contrôlé randomisé de phase 2 sur le mazdutide chez des adultes chinois en surpoids ou obèses [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB : Un nouvel agoniste double des récepteurs du peptide-1 de type Glucagon (GLP-1R) et du Glucagon (GCGR), le Mazdutide (IBI362), atténue l'hyperuricémie chez les rats hyperuricémiques [J]. Diabète, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H et al. Sécurité et efficacité du mazdutide (IBI362), double agoniste des récepteurs du GLP-1 et du glucagon, 9 mg et 10 mg chez les adultes chinois en surpoids ou obèses : un essai de phase 1b randomisé, contrôlé par placebo, à doses multiples croissantes [J]. Médecine clinique, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
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