Cocer Peptides 
Prieš 2 mėnesius
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Pasaulyje vis didėjant medžiagų apykaitos ligų, tokių kaip antsvoris, nutukimas ir medžiagų apykaita, dažnis, todėl veiksmingesnių terapinių vaistų paieška tapo karšta tema medicinos srityje. Mazdutide, kaip naujas dviejų receptorių agonistas, gali vienu metu suaktyvinti GLP-1 receptorius ir gliukagono receptorius, ir tikimasi, kad jis atliks unikalų vaidmenį mažinant svorį ir kontroliuojant cukraus kiekį kraujyje, suteikdamas naujų galimybių gydyti medžiagų apykaitos ligas.
1 pav. Mazdutide cheminė struktūra.
„Mazdutide“ apžvalga
Mazdutide yra GLP-1/gliukagono dviejų receptorių agonistas, naujas vaistas, skirtas metabolinėms ligoms gydyti. Per pastaruosius kelis dešimtmečius vaistų, skirtų medžiagų apykaitos ligoms, kūrimas toliau tobulėjo. GLP-1 receptorių agonistai ir gliukagono receptorių agonistai parodė tam tikrą terapinį poveikį, kai naudojami vieni, tačiau jie taip pat turi savo apribojimų. Siekdami idealesnio gydymo varianto, mokslininkai sutelkė dėmesį į vaistų, galinčių vienu metu veikti kelis taikinius, kūrimą, todėl buvo sukurtas Mazdutide. Jo kūrimo procesas buvo atliktas griežtais ikiklinikiniais tyrimais ir daugiapakopiais klinikiniais tyrimais, palaipsniui patvirtinant jo saugumą ir veiksmingumą.
Veikimo mechanizmas
(1) GLP-1 receptoriaus aktyvinimas
Gliukozės kiekio kraujyje homeostazės reguliavimas: GLP-1 yra peptidinis hormonas, kurį išskiria žarnyno L ląstelės. Suaktyvinęs GLP-1 receptorių, Mazdutide reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje keliais būdais. Jis skatina insulino sekreciją kasos β ląstelėse, padidina jautrumą insulinui, taip pagreitindamas gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą bei sumažindamas gliukozės kiekį kraujyje. Jis slopina gliukagono sekreciją iš kasos α ląstelių ir mažina gliukozės išsiskyrimą kepenyse, toliau palaikant gliukozės kiekio kraujyje stabilumą.
Skrandžio ištuštinimo uždelsimas: Mazdutide aktyvina GLP-1 receptorius, kurie veikia virškinimo trakto nervų sistemą ir sulėtina skrandžio ištuštinimą. Tai pailgina maisto susilaikymą skrandyje, padidina sotumo jausmą ir sumažina suvartojamo maisto kiekį, taip padedant kontroliuoti svorį.
Apetito reguliavimas: Suaktyvinus GLP-1 receptorius, signalai perduodami į centrinę nervų sistemą, veikdami pagumburio maitinimosi centrą, reguliuodami su apetitu susijusių neuropeptidų sekreciją, pvz., sumažindami neuropeptido Y (NPY) ekspresiją ir padidindami proopiomelanokortino (POMC) ekspresiją, taip sukeldami sotumo jausmą ir sumažindami maisto suvartojimą.
(2) Gliukagono receptorių aktyvinimas
Energijos sąnaudų skatinimas: kai Mazdutide aktyvina gliukagono receptorius, jis skatina riebalų skaidymą ir riebalų rūgščių oksidaciją, padidindamas energijos sąnaudas. Be to, jis padidina atsijungiančio baltymo 1 (UCP1) ekspresiją, skatindamas rudojo riebalinio audinio termogenezę, toliau stiprindamas organizmo energijos apykaitą ir padeda numesti svorio.
Gliukozės metabolizmo reguliavimas: gliukagono receptorių aktyvinimas skatina kepenų glikogenolizę ir gliukoneogenezę. Tačiau, veikiant Mazdutide, šis skatinamasis poveikis ne tik padidina gliukozės kiekį kraujyje, bet ir užtikrina tikslų gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą sinergiškai sąveikaujant su GLP-1 receptorių aktyvinimo efektais. Kai gliukozės kiekis kraujyje yra didelis, vyrauja hipoglikeminis poveikis, sąlygojamas GLP-1 receptorių aktyvacijos; kai gliukozės kiekis kraujyje yra mažas, gliukagono receptorių aktyvinimo sąlygotas hiperglikeminis poveikis apsaugo nuo hipoglikemijos.
(3) Sinerginis mechanizmas
Mazdutide tuo pačiu metu aktyvuoja ir GLP-1 receptorius, ir gliukagono receptorius. Šių dviejų receptorių suaktyvinti signalizacijos keliai veikia sinergiškai, kad padarytų išsamesnį ir galingesnį medžiagų apykaitos reguliavimo poveikį. Kalbant apie svorio metimą, GLP-1 receptorių aktyvinimas sumažina energijos suvartojimą, nes slopina apetitą ir atitolina skrandžio ištuštinimą, o gliukagono receptorių aktyvinimas skatina energijos sąnaudas. Abiejų receptorių sinergetinis veikimas leidžia efektyviau sumažinti svorį. Kalbant apie gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą, abiejų receptorių aktyvavimo poveikis papildo vienas kitą, kad gliukozės kiekis kraujyje būtų palaikomas normos ribose ir būtų išvengta pernelyg didelių svyravimų.
3. Fiziologinis poveikis
(1) Svorio netekimo poveikis
Klinikiniai įrodymai: keli klinikiniai tyrimai parodė, kad Mazdutide turi didelį svorio netekimo poveikį. Tyrimų, skirtų antsvorį turintiems arba nutukusiems suaugusiems žmonėms, metu 24 savaites gydant Mazdutide (maksimali dozė – 6 mg), svoris sumažėjo vidutiniškai 6,7–11,3 %, o placebo grupėje svoris padidėjo 1,0 %. Skirtingose dozių grupėse 4,5 mg ir 6 mg Mazdutide dozės turėjo ryškesnį svorio mažėjimo poveikį, o gydymo skirtumai, palyginti su placebu, svyravo nuo -7,7% iki -12,3% (P < 0,0001). Sistemingoje apžvalgoje ir metaanalizėje, kurioje dalyvavo 680 dalyvių, Mazdutide įrodė reikšmingą svorio mažinimo pranašumą prieš placebą, o vidutinis skirtumas (MD) buvo -6,22 % (95 % pasikliautinasis intervalas [PI]: nuo -8,02 % iki -4,41 %).
2 pav. Kūno svorio efektyvumo galutiniai taškai. a Procentinis kūno svorio pokytis nuo pradinio lygio 24 savaitę. b Procentinis kūno svorio pokytis nuo pradinės vertės laikui bėgant.
(2) Glikemijos reguliavimo poveikis
Poveikis pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo: Pacientams, kurių metabolizmas yra 2 tipo, Mazdutide veiksmingai mažina hemoglobino A1c (HbA1c) ir gliukozės kiekį kraujyje nevalgius. Susijusiame atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo 2 fazės klinikinio tyrimo metu pacientams, kurių metabolizmas buvo 2 tipo ir kurie 20 savaičių vartojo Mazdutide (didžiausia 6 mg doze), vidutinis HbA1c pokytis svyravo nuo -1,41% iki -1,67%, o placebo grupėje pokytis buvo 0,03%, palyginti su 0,03% statistiškai reikšmingu skirtumu (0,0 P ir 0,0). Pacientų kūno svoris taip pat labai sumažėjo, o vidutinis procentinis pokytis rodo priklausomybę nuo dozės ir siekė iki -7,1%.
Gliukozės kiekio kraujyje reguliavimo pranašumai: Mazdutide ne tik sumažina gliukozės kiekį kraujyje, bet ir pagerina gliukozės kiekio kraujyje kintamumą bei sumažina hipoglikemijos reiškinių riziką. Palyginti su tradiciniais vaistais nuo diabeto, jo dviejų receptorių agonistų veikimo mechanizmas užtikrina tikslesnį ir visapusiškesnį gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą, taip pagerindamas pacientų gyvenimo kokybę ir ilgalaikę prognozę.
(3) Poveikis širdies ir kraujagyslių bei medžiagų apykaitos rodikliams
Kraujospūdžio reguliavimas: Mazdutide mažina tiek sistolinį, tiek diastolinį kraujospūdį. Sisteminės apžvalgos ir metaanalizės rodo, kad, palyginti su placebu, Mazdutide sumažina sistolinį kraujospūdį vidutiniu skirtumu (MD) –7,57 mmHg (95 % PI: –11,17–3,98 mmHg); mažinant diastolinį kraujospūdį, MD buvo –2,98 mmHg (95 % PI: –5,74–0,22 mmHg). Tai gali būti siejama su daugeliu Mazdutide mechanizmų, įskaitant kraujagyslių endotelio funkcijos gerinimą, periferinių kraujagyslių pasipriešinimo mažinimą ir vandens ir natrio balanso reguliavimą.
Lipidų reguliavimas: Mazdutide veiksmingai reguliuoja lipidų profilius. Jis sumažina bendrą cholesterolio kiekį (MD = -16,82%, 95% PI: -24,52 iki -9,13%), trigliceridus (MD = -43,29%, 95% PI: -61,57 iki -25,01%) ir mažo tankio lipoproteinų kiekį (MD = -17,07%, 5 CI: 95, 8%, o taip pat 4% iki -2, -8%). darantis tam tikrą reguliuojantį poveikį didelio tankio lipoproteinams (MD = -7,54%, 95% PI: -11,26 iki -3,83%). Šis poveikis padeda sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką ir turi apsauginį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai.
(4) Poveikis hiperurikemijai
Eksperimentiniai įrodymai su gyvūnais: hiperurikemijos (HUA) modelio tyrime su žiurkėmis 0,05 mg/kg ir 0,075 mg/kg Mazdutide injekcijos po oda (kas 3 dienas) reikšmingai sumažino šlapimo rūgšties (SUA) koncentraciją serume žiurkėms. Palyginti su HUA grupe, SUA ir kreatinino (SCr) kiekis serume buvo žymiai sumažintas Maz-MD ir Maz-HD grupėse, o šlapimo baltymų (U-Pro) kiekis taip pat buvo žymiai sumažintas Maz-MD grupėje. Be to, Mazdutide pagerino HUA žiurkių inkstų histopatologinius pokyčius.
3a pav. Procentinis kūno svorio pokytis nuo pradinio lygio per tam tikrą laiką. b: Dalyvių, pasiekusių svorio metimo tikslus, dalis.
Taikymo tyrimai
(1) Klinikinių tyrimų eiga
Ankstyvieji klinikiniai tyrimai: Ankstyvosios 1 fazės klinikinių tyrimų metu pirmiausia buvo vertinamas Mazdutide saugumas, toleravimas ir preliminarus veiksmingumas. Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo, kartotinių dozių didinimo 1b fazės tyrime antsvorio ar nutukusiems suaugusiems žmonėms buvo skirtos skirtingos Mazdutide dozės (iki 10 mg). Rezultatai parodė, kad šiomis dozėmis Mazdutide buvo gerai toleruojamas, nebuvo pranešta apie rimtus nepageidaujamus reiškinius ir buvo pastebėtas reikšmingas svorio kritimas.
2 fazės klinikinis tyrimas: 2 fazės klinikinis tyrimas dar labiau patvirtino Mazdutide veiksmingumą ir saugumą įvairiose populiacijose. 2 fazės tyrime, skirtame Kinijos pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo, Mazdutide parodė reikšmingą poveikį mažinant HbA1c ir kūno svorį, o saugumas buvo panašus į placebo grupę. Dažnos nepageidaujamos reakcijos pirmiausia buvo lengvos ar vidutinio sunkumo virškinimo trakto reakcijos, tokios kaip viduriavimas ir pykinimas. 2 fazės tyrime, skirtame suaugusiems, turintiems antsvorio arba nutukusiems, 24 savaites trukęs gydymas Mazdutide (iki 6 mg) parodė gerą svorio mažinimo veiksmingumą ir saugumą.
(2) Lyginamieji tyrimai su kitais vaistais
Palyginimas su GLP-1 receptorių agonistais: lyginant su tradiciniais GLP-1 receptorių agonistais, Mazdutide gali turėti didesnį poveikį svorio metimui ir gliukozės kiekio kraujyje reguliavimui dėl dvigubo GLP-1 receptorių ir gliukagono receptorių aktyvinimo. Kai kurių tyrimų metu per tą patį gydymo laikotarpį Mazdutide numetė daugiau svorio nei tam tikri GLP-1 receptorių agonistai ir parodė didesnį gliukozės kiekio kraujyje stabilumą.
Palyginimas su kitais vaistais nuo diabeto: Palyginti su tradiciniais geriamaisiais vaistais nuo diabeto, Mazdutide ne tik veiksmingai mažina gliukozės kiekį kraujyje, bet ir suteikia papildomos naudos, pavyzdžiui, svorio mažėjimą ir patobulintus širdies ir kraujagyslių sistemos medžiagų apykaitos žymenis.
Išvada
Kaip GLP-1/gliukagono dviejų receptorių agonistas, Mazdutide pasiekia visapusišką energijos apykaitos, gliukozės kiekio kraujyje, kraujospūdžio ir kraujo lipidų reguliavimą, tuo pačiu metu aktyvuodamas du svarbius metabolizmo reguliavimo receptorius, parodydamas išsamesnį ir galingesnį gydomąjį poveikį nei vieno receptoriaus agonistai. Mazdutide žada daug įvairių medžiagų apykaitos sutrikimų, įskaitant nutukimą, 2 tipo metabolizmą ir hiperurikemiją.
Šaltiniai
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J ir kt. Mazdutide veiksmingumas ir saugumas Kinijos pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas 2 fazės tyrimas[J]. Diabetes Care, 2024, 47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E ir kt. Mazdutide veiksmingumas ir saugumas mažinant svorį diabetu sergantiems ir nesergantiems pacientams: sisteminė atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų apžvalga ir metaanalizė [J]. Endokrinologijos ribos, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z ir kt. 2 fazės atsitiktinių imčių kontroliuojamas mazdutido tyrimas su antsvorio turinčiais Kinijos suaugusiaisiais arba nutukusiems suaugusiems [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: naujas į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1R) ir gliukagono (GCGR) receptorių dvigubas agonistas, mazdutide (IBI362), sumažina hiperurikemiją hiperurikeminėse žiurkėse [J]. Diabetas, 2023 m. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H ir kt. GLP-1 ir gliukagono receptorių dvigubo agonisto mazdutido (IBI362) 9 mg ir 10 mg saugumas ir veiksmingumas kinų suaugusiems, turintiems antsvorio ar nutukimo: atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas, daugkartinių dozių 1b fazės tyrimas [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
