מאת Cocer Peptides 
לפני חודשיים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
ככל שהשכיחות של מחלות מטבוליות כמו עודף משקל, השמנת יתר וסוכרת ממשיכה לעלות ברחבי העולם, החיפוש אחר תרופות טיפוליות יעילות יותר הפך לנושא חם בתחום הרפואי. Mazdutide, כאגוניסט חדש של קולטן כפול, יכול להפעיל בו-זמנית את הקולטן GLP-1 ואת הקולטן לגלוקגון, וצפוי לשחק תפקיד ייחודי בירידה במשקל ובשליטה ברמת הסוכר בדם, ומציע הזדמנויות חדשות לטיפול במחלות מטבוליות.
איור 1 המבנה הכימי של Mazdutide.
סקירה כללית של Mazdutide
Mazdutide הוא אגוניסט קולטן כפול GLP-1/גלוקגון, תרופה חדשה לטיפול במחלות מטבוליות. במהלך העשורים האחרונים, פיתוח תרופות המכוונות למחלות מטבוליות המשיך להתקדם. אגוניסטים לקולטן GLP-1 ואגוניסטים לקולטן לגלוקגון הוכיחו השפעות טיפוליות מסוימות בשימוש לבד, אך יש להם גם מגבלות משלהם. כדי לחפש אפשרות טיפול אידיאלית יותר, החוקרים התמקדו בפיתוח תרופות שיכולות לפעול על מספר מטרות בו זמנית, מה שמוביל ליצירת Mazdutide. תהליך הפיתוח שלה עבר מחקרים פרה-קליניים קפדניים וניסויים קליניים מרובי-שלבים, המאמתים בהדרגה את בטיחותו ויעילותו.
מנגנון פעולה
(1) הפעלת קולטן GLP-1
ויסות הומאוסטזיס של גלוקוז בדם: GLP-1 הוא הורמון פפטיד המופרש על ידי תאי L במעיים. לאחר הפעלת הקולטן GLP-1, Mazdutide מווסת את רמת הגלוקוז בדם דרך מספר מסלולים. הוא מקדם את הפרשת האינסולין על ידי תאי β בלבלב, מגביר את הרגישות לאינסולין, ובכך מאיץ את ספיגת הגלוקוז וניצולו, ומוריד את רמות הגלוקוז בדם. זה מעכב הפרשת גלוקגון מתאי α בלבלב ומפחית את תפוקת הגלוקוז בכבד, שומר עוד יותר על יציבות הגלוקוז בדם.
עיכוב ריקון הקיבה: Mazdutide מפעיל את הקולטן GLP-1, הפועל על מערכת העצבים של מערכת העיכול כדי להאט את ריקון הקיבה. זה מאריך את שימור המזון בקיבה, מגביר את השובע ומצמצם את צריכת המזון, ובכך מסייע לשליטה במשקל.
ויסות התיאבון: לאחר הפעלת קולטן GLP-1, אותות מועברים למערכת העצבים המרכזית, הפועלים על מרכז ההזנה ההיפותלמוס כדי לווסת את הפרשת הנוירופפטידים הקשורים לתיאבון, כגון הפחתת ביטוי נוירופפטיד Y (NPY) והגברת ביטוי פרואופיומלנוקורטין (POMC), ובכך לגרום לתחושת מלאות מזון והפחתת תחושת מלאות מזון.
(2) הפעלה של קולטני גלוקגון
קידום הוצאת אנרגיה: כאשר קולטן הגלוקגון מופעל על ידי Mazdutide, הוא מקדם פירוק שומן וחמצון חומצות שומן, ומגביר את הוצאת האנרגיה. בנוסף, הוא מגביר את הביטוי של ניתוק חלבון 1 (UCP1), מקדם תרמוגנזה ברקמת שומן חומה, משפר עוד יותר את חילוף החומרים האנרגטי של הגוף ומסייע בירידה במשקל.
ויסות מטבוליזם של גלוקוז: הפעלת קולטני גלוקגון מעודדת גליקוגנוליזה כבדית וגלוקוניאוגנזה. עם זאת, בהשפעת Mazdutide, אפקט קידום מכירות זה אינו רק מעלה את רמות הגלוקוז בדם אלא משיג ויסות מדויק של גלוקוז בדם באמצעות אינטראקציה סינרגטית עם השפעות הפעלת קולטן GLP-1. כאשר רמות הגלוקוז בדם גבוהות, האפקט ההיפוגליקמי המתווך על ידי הפעלת קולטן GLP-1 שולט; כאשר רמות הגלוקוז בדם נמוכות, ההשפעה ההיפרגליקמית המתווכת על ידי הפעלת קולטן לגלוקגון מונעת היפוגליקמיה.
(3) מנגנון סינרגטי
Mazdutide מפעיל בו זמנית הן קולטני GLP-1 והן קולטני גלוקגון. מסלולי האיתות המופעלים על ידי שני הקולטנים הללו פועלים באופן סינרגטי כדי להפעיל אפקט ויסות מטבולי מקיף ועוצמתי יותר. במונחים של ירידה במשקל, הפעלת קולטן GLP-1 מפחיתה את צריכת האנרגיה על ידי דיכוי התיאבון ועיכוב ריקון הקיבה, בעוד שהפעלת קולטן לגלוקגון מקדמת הוצאת אנרגיה. הפעולה הסינרגטית של שני הקולטנים משיגה בצורה יעילה יותר הפחתת משקל. מבחינת ויסות הגלוקוז בדם, ההשפעות של שתי הפעלות הקולטנים משלימות זו את זו כדי לשמור על רמת הגלוקוז בדם בטווח התקין ולמנוע תנודות מוגזמות.
3. השפעות פיזיולוגיות
(1) השפעות ירידה במשקל
עדויות קליניות: ניסויים קליניים מרובים הוכיחו של-Mazdutide יש השפעות משמעותיות על ירידה במשקל. במחקרים המיועדים למבוגרים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר, 24 שבועות של טיפול ב-Mazdutide (עם מינון מקסימלי של 6 מ'ג) הביא לירידה ממוצעת במשקל של 6.7%-11.3%, בעוד שקבוצת הפלצבו חוותה עלייה של 1.0% במשקל. בין קבוצות המינון השונות, Mazdutide במינונים של 4.5 מ'ג ו-6 מ'ג הדגימו השפעות ירידה בולטות יותר במשקל, עם הבדלי טיפול בהשוואה לפלצבו שנעו בין -7.7% ל-12.3% (P < 0.0001). בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה שכללה 680 משתתפים, Mazdutide הראתה יתרון משמעותי על פני פלצבו בהפחתת משקל, עם הבדל ממוצע (MD) של -6.22% (רווח בר-סמך 95% [CI]: -8.02% עד -4.41%).
איור 2 נקודות קצה של יעילות משקל הגוף. a אחוז השינוי מנקודת ההתחלה במשקל הגוף בשבוע 24. ב אחוז השינוי מנקודת ההתחלה במשקל הגוף לאורך זמן.
(2) השפעות ויסות גליקמי
השפעות על חולים עם סוכרת מסוג 2: עבור חולים עם סוכרת מסוג 2, Mazdutide מפחיתה ביעילות את המוגלובין A1c (HbA1c) ואת רמות הגלוקוז בדם בצום. בניסוי קליני אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שלב 2, חולים עם סוכרת מסוג 2 שקיבלו טיפול ב-Mazdutide (במינון מרבי של 6 מ'ג) במשך 20 שבועות, הראו שינוי ממוצע ב-HbA1c שנע בין -1.41% ל-1.67%, בעוד שקבוצת הפלצבו הראתה שינוי מובהק של <3% ל-0 בהשוואה סטטיסטית. 0.0001). המטופלים חוו גם ירידה משמעותית במשקל הגוף, כאשר אחוז השינוי הממוצע הראה קשר תלוי מינון, והגיע עד -7.1%.
יתרונות בוויסות הגלוקוז בדם: Mazdutide לא רק מוריד את רמות הגלוקוז בדם אלא גם משפר את השונות בגלוקוז בדם ומפחית את הסיכון לאירועי היפוגליקמיה. בהשוואה לתרופות מסורתיות נגד סוכרת, מנגנון הפעולה האגוניסטי של הקולטן הכפול משיג ויסות מדויק ומקיף יותר של רמת הגלוקוז בדם, ובכך משפר את איכות החיים והפרוגנוזה ארוכת הטווח של החולים.
(3) השפעות על אינדיקטורים קרדיווסקולריים ומטבוליים
ויסות לחץ דם: Mazdutide מפחית את לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי כאחד. סקירות שיטתיות ומטה-אנליזות מראים כי בהשוואה לפלצבו, Mazdutide מפחית את לחץ הדם הסיסטולי בהפרש ממוצע (MD) של -7.57 מ'מ כספית (95% CI: -11.17 עד -3.98 מ'מ כספית); עבור הפחתת לחץ דם דיאסטולי, ה-MD היה -2.98 מ'מ כספית (95% CI: -5.74 עד -0.22 מ'מ כספית). ניתן לייחס זאת למנגנונים המרובים של Mazdutide, לרבות שיפור תפקוד האנדותל של כלי הדם, הפחתת התנגדות כלי הדם ההיקפיים וויסות איזון מים-נתרן.
ויסות שומנים: Mazdutide מווסת ביעילות את פרופילי השומנים. זה מפחית את הכולסטרול הכולל (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 עד -9.13%), טריגליצרידים (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 עד -25.01%) וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (MD = -17.5% CI, -25.07% CI, -25.07%) רמות, תוך הפעלת השפעה רגולטורית מסוימת על ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 עד -3.83%). השפעות אלו מסייעות בהפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם ובעלות השפעה מגנה על מערכת הלב וכלי הדם.
(4) השפעות על היפר-אוריצמיה
עדויות ניסוי בבעלי חיים: במחקר מודל של חולדות היפר-אוריצמיה (HUA), הזרקה תת עורית של 0.05 מ'ג/ק'ג ו-0.075 מ'ג/ק'ג של Mazdutide (כל 3 ימים) הפחיתה משמעותית את רמות חומצת השתן בסרום (SUA) בחולדות. בהשוואה לקבוצת HUA, רמות ה-SUA והקריאטינין בסרום (SCr) הופחתו משמעותית בקבוצות Maz-MD ו-Maz-HD, ורמות החלבון בשתן (U-Pro) הופחתו משמעותית גם בקבוצת Maz-MD. בנוסף, Mazdutide שיפרה שינויים היסטופתולוגיים בכליות בחולדות HUA.
איור 3 א: שינוי אחוז מקו הבסיס במשקל הגוף לאורך זמן. ב: שיעור המשתתפים המגיעים ליעדי הרזיה.
מחקר יישומים
(1) התקדמות הניסוי הקליני
ניסויים קליניים מוקדמים: ניסויים קליניים מוקדמים בשלב 1 העריכו בעיקר את הבטיחות, הסבילות והיעילות הראשונית של Mazdutide. בניסוי אקראי, מבוקר פלצבו, הסלמה מרובת מינונים בשלב 1b, מבוגרים שסבלו מעודף משקל או השמנת יתר קיבלו מינונים שונים של Mazdutide (עד 10 מ'ג). התוצאות הראו שמזדוטיד נסבל היטב בטווח המינון הזה, ללא דיווחים על תופעות לוואי חמורות, ונצפתה ירידה משמעותית במשקל.
ניסוי קליני שלב 2: הניסוי הקליני שלב 2 אימת עוד יותר את היעילות והבטיחות של Mazdutide באוכלוסיות שונות. בניסוי שלב 2 המכוון לחולים סינים עם סוכרת מסוג 2, Mazdutide הדגימה השפעות משמעותיות בהפחתת HbA1c ומשקל הגוף, עם בטיחות דומה לקבוצת הפלצבו. תגובות הלוואי השכיחות היו בעיקר תגובות קלות עד בינוניות במערכת העיכול, כגון שלשולים ובחילות. בניסוי שלב 2 המכוון למבוגרים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר, 24 שבועות של טיפול ב-Mazdutide (עד 6 מ'ג) הוכיחו יעילות ובטיחות בירידה במשקל.
(2) מחקרים השוואתיים עם תרופות אחרות
השוואה עם אגוניסטים לקולטן GLP-1: בהשוואה לאגוניסטים מסורתיים לקולטן GLP-1, ל-Mazdutide עשויה להיות השפעות משמעותיות יותר על ירידה במשקל ועל ויסות רמת הגלוקוז בדם בשל ההפעלה הכפולה של קולטני GLP-1 וקולטני גלוקגון. במחקרים מסוימים, Mazdutide השיגה ירידה גדולה יותר במשקל מאשר אגוניסטים מסוימים של קולטן GLP-1 באותה תקופת טיפול והדגימה יציבות מעולה בשליטה בגלוקוז בדם.
השוואה לתרופות נוגדות סוכרת אחרות: בהשוואה לתרופות נוגדות סוכרת דרך הפה המסורתיות, Mazdutide לא רק מוריד ביעילות את רמת הגלוקוז בדם אלא גם מציע יתרונות נוספים כגון ירידה במשקל ושיפור סמנים מטבוליים קרדיווסקולריים.
מַסְקָנָה
כאגוניסט לקולטן כפול GLP-1/גלוקגון, Mazdutide משיגה ויסות מקיף של חילוף החומרים באנרגיה, גלוקוז בדם, לחץ דם ושומנים בדם על ידי הפעלת שני קולטנים מווסתים מטבוליים חשובים, תוך הפגנת השפעות טיפוליות מקיפות וחזקות יותר מאשר אגוניסטים של קולטן בודד. Mazdutide מחזיקה בהבטחה משמעותית להפרעות מטבוליות שונות, כולל השמנת יתר, סוכרת מסוג 2 והיפר-אוריצמיה.
מקורות
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. יעילות ובטיחות של Mazdutide בחולים סיניים עם סוכרת סוג 2: ניסוי שלב 2 אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. יעילות ובטיחות של Mazdutide על ירידה במשקל בקרב חולי סוכרת ולא סוכרתיים: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרים אקראיים מבוקרים [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. ניסוי אקראי מבוקר שלב 2 של Mazdutide במבוגרים סינים הסובלים מעודף משקל או מבוגרים עם השמנת יתר [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats[J]. סוכרת, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. בטיחות ויעילות של אגוניסט כפול לקולטן GLP-1 וגלוקגון (IBI362) 9 מ'ג ו-10 מ'ג במבוגרים סינים עם עודף משקל או השמנה: ניסוי אקראי, מבוקר פלצבו, שלב 1b במינונים מרובים [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
