Cocer Peptides-ի կողմից 
2 ամիս առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե ամանեղենի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
Քանի որ մետաբոլիկ հիվանդությունների դեպքերը, ինչպիսիք են ավելորդ քաշը, գիրությունը և շաքարախտը, շարունակում են աճել ամբողջ աշխարհում, ավելի արդյունավետ թերապևտիկ դեղամիջոցների որոնումը դարձել է բժշկական ոլորտում թեժ թեմա: Mazdutide-ը, որպես երկակի ընկալիչի նոր ագոնիստ, կարող է միաժամանակ ակտիվացնել GLP-1 ընկալիչն ու գլյուկագոնի ընկալիչը և ակնկալվում է, որ նա յուրահատուկ դեր կխաղա քաշի կորստի և արյան շաքարի վերահսկման գործում՝ առաջարկելով նոր հնարավորություններ նյութափոխանակության հիվանդությունների բուժման համար:
Նկար 1 Mazdutide-ի քիմիական կառուցվածքը:
Mazdutide-ի ակնարկ
Mazdutide-ը GLP-1/glucagon կրկնակի ընկալիչի ագոնիստ է, նոր դեղամիջոց նյութափոխանակության հիվանդությունների բուժման համար: Վերջին մի քանի տասնամյակների ընթացքում նյութափոխանակության հիվանդություններին ուղղված դեղերի մշակումը շարունակել է առաջընթաց ապրել: GLP-1 ընկալիչների ագոնիստները և գլյուկագոնի ընկալիչների ագոնիստները ցուցադրել են որոշակի թերապևտիկ ազդեցություն, երբ օգտագործվում են առանձին, բայց նրանք նաև ունեն իրենց սահմանափակումները: Ավելի իդեալական բուժման տարբերակ փնտրելու համար հետազոտողները կենտրոնացել են դեղամիջոցների մշակման վրա, որոնք կարող են միաժամանակ գործել բազմաթիվ թիրախների վրա՝ հանգեցնելով Mazdutide-ի ստեղծմանը: Դրա զարգացման գործընթացը ենթարկվել է խիստ նախակլինիկական ուսումնասիրությունների և բազմափուլ կլինիկական փորձարկումների՝ աստիճանաբար հաստատելով դրա անվտանգությունն ու արդյունավետությունը:
Գործողության մեխանիզմ
(1) GLP-1 ընդունիչի ակտիվացում
Արյան գլյուկոզայի հոմեոստազի կարգավորում. GLP-1-ը պեպտիդ հորմոն է, որը արտազատվում է աղիքային L բջիջների կողմից: GLP-1 ընկալիչի ակտիվացումից հետո Mazdutide-ը կարգավորում է արյան գլյուկոզան մի քանի ուղիներով: Այն նպաստում է ենթաստամոքսային գեղձի β բջիջների կողմից ինսուլինի սեկրեցմանը, ուժեղացնում է ինսուլինի զգայունությունը՝ դրանով իսկ արագացնելով գլյուկոզայի կլանումը և օգտագործումը և իջեցնելով արյան մեջ գլյուկոզայի մակարդակը: Այն արգելակում է ենթաստամոքսային գեղձի α բջիջներից գլյուկագոնի սեկրեցումը և նվազեցնում լյարդի գլյուկոզայի արտադրությունը՝ հետագայում պահպանելով արյան գլյուկոզի կայունությունը:
Ստամոքսի դատարկման հետաձգում. Mazdutide-ն ակտիվացնում է GLP-1 ընկալիչը՝ ազդելով ստամոքս-աղիքային նյարդային համակարգի վրա՝ դանդաղեցնելով ստամոքսի դատարկումը: Սա երկարացնում է ստամոքսում սննդի պահպանումը, ավելացնում հագեցվածությունը և նվազեցնում սննդի ընդունումը, դրանով իսկ նպաստելով քաշի վերահսկմանը:
Ախորժակի կարգավորում. GLP-1 ընկալիչի ակտիվացումից հետո ազդանշանները փոխանցվում են կենտրոնական նյարդային համակարգին՝ ազդելով հիպոթալամուսի սնուցման կենտրոնի վրա՝ կարգավորելու ախորժակի հետ կապված նեյրոպեպտիդների սեկրեցումը, ինչպես, օրինակ, նվազեցնում է նեյրոպեպտիդ Y (NPY) արտահայտությունը և ավելացնում է պրոոպիոմելանոկորտինի (POMC) արտահայտման զգացողությունը սննդի լիարժեք զգացումը և վերականգնումը:
(2) Գլյուկագոնի ընկալիչների ակտիվացում
Էներգիայի ծախսման խթանում. Երբ գլյուկագոնի ընկալիչն ակտիվանում է Mazdutide-ով, այն նպաստում է ճարպերի քայքայմանը և ճարպաթթուների օքսիդացմանը՝ ավելացնելով էներգիայի ծախսը: Բացի այդ, այն վերկարգավորում է անջատող սպիտակուց 1-ի (UCP1) արտահայտումը, նպաստելով շագանակագույն ճարպային հյուսվածքի ջերմագինեզին, հետագայում ուժեղացնելով մարմնի էներգետիկ նյութափոխանակությունը և նպաստելով քաշի կորստի:
Գլյուկոզայի նյութափոխանակության կարգավորում. գլյուկագոնի ընկալիչների ակտիվացումը նպաստում է լյարդի գլիկոգենոլիզին և գլյուկոնեոգենեզին: Այնուամենայնիվ, Mazdutide-ի ազդեցության տակ այս խթանող էֆեկտը ոչ թե պարզապես բարձրացնում է արյան գլյուկոզի մակարդակը, այլ դրա փոխարեն հասնում է արյան գլյուկոզի ճշգրիտ կարգավորման՝ GLP-1 ընկալիչների ակտիվացման էֆեկտների հետ սիներգիստական փոխազդեցության միջոցով: Երբ արյան գլյուկոզայի մակարդակը բարձր է, գերակշռում է հիպոգլիկեմիկ ազդեցությունը, որը միջնորդվում է GLP-1 ընկալիչների ակտիվացման միջոցով; երբ արյան գլյուկոզի մակարդակը ցածր է, հիպերգլիկեմիկ ազդեցությունը, որը միջնորդվում է գլյուկագոնի ընկալիչների ակտիվացմամբ, կանխում է հիպոգլիկեմիան:
(3) Սիներգիստական մեխանիզմ
Mazdutide-ը միաժամանակ ակտիվացնում է ինչպես GLP-1 ընկալիչները, այնպես էլ գլյուկագոնի ընկալիչները: Այս երկու ընկալիչների կողմից ակտիվացված ազդանշանային ուղիներն աշխատում են սիներգետիկորեն՝ ավելի համապարփակ և հզոր նյութափոխանակության կարգավորիչ ազդեցություն գործադրելու համար: Քաշի կորստի առումով, GLP-1 ընկալիչների ակտիվացումը նվազեցնում է էներգիայի ընդունումը՝ ճնշելով ախորժակը և հետաձգելով ստամոքսի դատարկումը, մինչդեռ գլյուկագոնի ընկալիչների ակտիվացումը նպաստում է էներգիայի ծախսմանը: Երկու ընկալիչների սիներգետիկ գործողությունն ավելի արդյունավետ է բերում քաշի նվազեցմանը: Արյան գլյուկոզի կարգավորման առումով, ընկալիչների երկու ակտիվացման ազդեցությունները լրացնում են միմյանց՝ արյան գլյուկոզան նորմալ սահմաններում պահպանելու և ավելորդ տատանումներից խուսափելու համար:
3. Ֆիզիոլոգիական էֆեկտներ
(1) Քաշի կորստի էֆեկտներ
Կլինիկական ապացույցներ. Բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումներ ցույց են տվել, որ Mazdutide-ն ունի քաշի կորստի զգալի ազդեցություն: Ավելորդ քաշով կամ գեր մեծահասակներին ուղղված հետազոտություններում Mazdutide-ի 24 շաբաթական բուժումը (6 մգ առավելագույն դոզանով) հանգեցրել է միջին քաշի 6.7%-11.3%-ով կորստի, մինչդեռ պլացեբո խմբում նկատվել է 1.0% քաշի ավելացում: Տարբեր չափաբաժինների խմբերում Mazdutide-ը 4,5 մգ և 6 մգ-ով ցույց է տվել քաշի կորստի ավելի ցայտուն ազդեցություն, ընդ որում բուժման տարբերությունները՝ համեմատած պլացեբոյի հետ, տատանվում էին -7,7%-ից մինչև -12,3% (P <0,0001): Համակարգված վերանայման և մետավերլուծության ժամանակ, որին մասնակցում էին 680 մասնակիցներ, Mazdutide-ը ցույց տվեց զգալի առավելություն քաշի նվազեցման հարցում պլացեբոյի նկատմամբ՝ միջին տարբերությամբ (MD) -6,22% (95% վստահության միջակայք [CI]: -8,02% -ից -4,41%):
Նկար 2 Մարմնի քաշի արդյունավետության վերջնակետերը: ա Մարմնի քաշի բազային ցուցանիշից տոկոսային փոփոխություն 24-րդ շաբաթվա ընթացքում:
(2) Գլիկեմիկ կարգավորման ազդեցությունները
Ազդեցությունը 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների վրա. 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների համար Mazdutide-ն արդյունավետորեն նվազեցնում է հեմոգլոբին A1c (HbA1c) և ծոմ պահելու արյան գլյուկոզի մակարդակը: Համապատասխան պատահականացված, կրկնակի կույր, պլացեբո-ով վերահսկվող 2-րդ փուլի կլինիկական փորձարկումներում 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդները, ովքեր ստացել են Mazdutide բուժում (առավելագույնը 6 մգ դոզան) 20 շաբաթվա ընթացքում, ցույց են տվել HbA1c-ի միջին փոփոխություն՝ տատանվում է -1,41%-ից մինչև -1,67%, մինչդեռ պլացեբո խմբում նկատվել է 03% զգալի փոփոխություն՝ համեմատած 0-ի հետ պլացեբո խմբի հետ: 0,0001): Հիվանդների մոտ նույնպես նկատվել է մարմնի քաշի զգալի նվազում, որի միջին տոկոսային փոփոխությունը ցույց է տալիս դոզայից կախված փոխհարաբերություն՝ հասնելով մինչև -7,1%:
Արյան գլյուկոզի կարգավորման առավելությունները. Mazdutide-ը ոչ միայն նվազեցնում է արյան գլյուկոզի մակարդակը, այլև բարելավում է արյան գլյուկոզի փոփոխականությունը և նվազեցնում հիպոգլիկեմիկ իրադարձությունների ռիսկը: Համեմատած ավանդական հակադիաբետիկ դեղամիջոցների հետ, նրա երկակի ընկալիչի ագոնիստների գործողության մեխանիզմը հասնում է արյան գլյուկոզի ավելի ճշգրիտ և համապարփակ կարգավորմանը՝ դրանով իսկ բարելավելով հիվանդների կյանքի որակը և երկարաժամկետ կանխատեսումը:
(3) Ազդեցությունը սրտանոթային և նյութափոխանակության ցուցանիշների վրա
Արյան ճնշման կարգավորում. Mazdutide-ը նվազեցնում է ինչպես սիստոլիկ, այնպես էլ դիաստոլիկ արյան ճնշումը: Համակարգված ակնարկները և մետա-անալիզները ցույց են տալիս, որ համեմատած պլացեբոյի հետ, Mazdutide-ը նվազեցնում է սիստոլիկ արյան ճնշումը -7,57 մմ Hg միջին տարբերությամբ (MD) (95% CI: -11,17-ից -3,98 մմ Hg); դիաստոլիկ արյան ճնշման նվազեցման դեպքում MD-ն եղել է -2,98 մմ Hg (95% CI՝ -5,74-ից -0,22 մմ Hg): Սա կարող է վերագրվել Mazdutide-ի բազմաթիվ մեխանիզմներին, ներառյալ անոթային էնդոթելիի ֆունկցիայի բարելավումը, ծայրամասային անոթային դիմադրության նվազեցումը և ջր-նատրիումի հավասարակշռությունը կարգավորելը:
Լիպիդային կարգավորում. Mazdutide-ն արդյունավետորեն կարգավորում է լիպիդային պրոֆիլները: Այն նվազեցնում է ընդհանուր խոլեստերինը (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52-ից -9,13%), տրիգլիցերիդները (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57-ից -25,01%), և ցածր խտության լիպոպրոտեինները (MD = -25,8%CI-ից մինչև -17,07%): մակարդակները, միաժամանակ որոշակի կարգավորիչ ազդեցություն գործադրելով բարձր խտության լիպոպրոտեինների վրա (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26-ից -3,83%): Այս ազդեցությունները օգնում են նվազեցնել սրտանոթային հիվանդությունների ռիսկը և պաշտպանիչ ազդեցություն ունեն սրտանոթային համակարգի վրա:
(4) Ազդեցությունները հիպերուրիցեմիայի վրա
Կենդանիների վրա փորձարարական ապացույցներ. Հիպերուրիցեմիայի (HUA) առնետների մոդելային ուսումնասիրության ժամանակ 0,05 մգ/կգ և 0,075 մգ/կգ Mazdutide (3 օրը մեկ) ենթամաշկային ներարկումը զգալիորեն նվազեցրեց շիճուկում միզաթթվի (SUA) մակարդակը առնետների մոտ: Համեմատած HUA խմբի հետ, SUA-ի և շիճուկի կրեատինինի (SCr) մակարդակները զգալիորեն նվազել են Maz-MD և Maz-HD խմբերում, իսկ մեզի սպիտակուցի (U-Pro) մակարդակները նույնպես զգալիորեն նվազել են Maz-MD խմբում: Բացի այդ, Mazdutide-ը բարելավեց երիկամների հիստոպաթոլոգիական փոփոխությունները HUA առնետների մոտ:
Գծապատկեր 3 ա. Մարմնի քաշի տոկոսային փոփոխություն ժամանակի ընթացքում: բ. Քաշի կորստի նպատակներին հասած մասնակիցների համամասնությունը:
Կիրառական հետազոտություն
(1) Կլինիկական փորձարկման առաջընթաց
Վաղ կլինիկական փորձարկումներ. 1-ին փուլի վաղ կլինիկական փորձարկումները հիմնականում գնահատել են Mazdutide-ի անվտանգությունը, հանդուրժողականությունը և նախնական արդյունավետությունը: Պատահականացված, պլացեբոյով վերահսկվող, բազմակի չափաբաժինների ավելացման 1b փուլի փորձարկումներում չափահասներին, ովքեր ավելորդ քաշ էին կամ գեր, ստացել են Mazdutide-ի տարբեր չափաբաժիններ (մինչև 10 մգ): Արդյունքները ցույց են տվել, որ Mazdutide-ը լավ հանդուրժվել է այս դոզայի միջակայքում, առանց լուրջ անբարենպաստ դեպքերի, և նկատվել է քաշի զգալի կորուստ:
2-րդ փուլ կլինիկական փորձարկում. 2-րդ փուլի կլինիկական փորձարկումը հետագայում հաստատեց Mazdutide-ի արդյունավետությունն ու անվտանգությունը տարբեր պոպուլյացիաներում: 2-րդ փուլի փորձարկումներում, որոնք ուղղված էին 2-րդ տիպի շաքարախտով չինացի հիվանդներին, Mazdutide-ը զգալի ազդեցություն է ցուցաբերել HbA1c-ի և մարմնի քաշի նվազեցման գործում, ինչը համեմատելի է պլացեբո խմբի հետ: Ընդհանուր անբարենպաստ ռեակցիաները հիմնականում եղել են մեղմ և միջին ծանրության ստամոքս-աղիքային ռեակցիաները, ինչպիսիք են լուծը և սրտխառնոցը: Ավելորդ քաշով կամ գեր մեծահասակներին ուղղված 2-րդ փուլի փորձարկման ժամանակ Mazdutide-ի 24 շաբաթական բուժումը (մինչև 6 մգ) ցույց տվեց քաշի կորստի լավ արդյունավետություն և անվտանգություն:
(2) Համեմատական ուսումնասիրություններ այլ դեղերի հետ
Համեմատություն GLP-1 ընկալիչների ագոնիստների հետ. GLP-1 ընկալիչների ավանդական ագոնիստների համեմատ, Mazdutide-ը կարող է ավելի նշանակալի ազդեցություն ունենալ քաշի կորստի և արյան գլյուկոզի կարգավորման վրա՝ շնորհիվ GLP-1 ընկալիչների և գլյուկագոնի ընկալիչների կրկնակի ակտիվացման: Որոշ ուսումնասիրություններում Mazdutide-ը ձեռք է բերել ավելի մեծ քաշի կորուստ, քան GLP-1 ընկալիչների որոշ ագոնիստներ բուժման նույն ժամանակահատվածում և ցույց է տվել բարձր կայունություն արյան գլյուկոզի վերահսկման հարցում:
Համեմատություն այլ հակադիաբետիկ դեղամիջոցների հետ. Համեմատած ավանդական բանավոր հակադիաբետիկ դեղամիջոցների հետ՝ Mazdutide-ը ոչ միայն արդյունավետորեն նվազեցնում է արյան գլյուկոզան, այլ նաև առաջարկում է լրացուցիչ առավելություններ, ինչպիսիք են քաշի կորուստը և բարելավված սրտանոթային նյութափոխանակության մարկերները:
Եզրակացություն
Որպես GLP-1/գլյուկագոն երկակի ընկալիչների ագոնիստ՝ Mazdutide-ը ձեռք է բերում էներգիայի նյութափոխանակության, արյան գլյուկոզի, արյան ճնշման և արյան լիպիդների համապարփակ կարգավորում՝ միաժամանակ ակտիվացնելով երկու կարևոր նյութափոխանակության կարգավորիչ ընկալիչները՝ ցուցադրելով ավելի համապարփակ և հզոր թերապևտիկ ազդեցություն, քան մեկ ընկալիչի ագոնիստները: Mazdutide-ը նշանակալի խոստումներ է տալիս նյութափոխանակության տարբեր խանգարումների, ներառյալ գիրություն, 2-րդ տիպի շաքարախտ և հիպերուրիցեմիա:
Աղբյուրներ
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Mazdutide-ի արդյունավետությունն ու անվտանգությունը 2-րդ տիպի շաքարախտով չինացի հիվանդների մոտ. պատահական, կրկնակի կույր, պլացեբո վերահսկվող 2-րդ փուլի փորձարկում [J]: Diabetes Care, 2024,47 (1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Mazdutide-ի արդյունավետությունն ու անվտանգությունը դիաբետիկ և ոչ դիաբետիկ հիվանդների մոտ քաշի կորստի վրա. պատահականացված վերահսկվող փորձարկումների համակարգված վերանայում և մետավերլուծություն [J]: Սահմաններ էնդոկրինոլոգիայում, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z և այլք: Մազդուտիդի 2-րդ փուլի պատահականացված վերահսկվող փորձարկումը չինացի ավելորդ քաշ ունեցող մեծահասակների կամ գիրություն ունեցող մեծահասակների մոտ [J]: Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4:
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB. Նոր գլյուկագոնի նման պեպտիդ-1 (GLP-1R) և գլյուկագոն (GCGR) ընկալիչի կրկնակի ագոնիստ, Mazdutide (IBI362), Թուլացնում է հիպերուրիցեմիան հիպերուրիցեմիկ առնետների մոտ [J]: Շաքարախտ, 2023: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. GLP-1-ի և գլյուկագոնի ընկալիչների երկակի ագոնիստ մազդուտիդի (IBI362) անվտանգությունն ու արդյունավետությունը 9 մգ և 10 մգ ավելորդ քաշով կամ գիրություն ունեցող չինացի մեծահասակների մոտ. Պատահական, պլացեբո վերահսկվող, բազմակի աճող դոզան 1b փուլի փորձարկում [J]: Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական օգտագործման համար.
