Cocer Peptides 
pirms 2 mēnešiem
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Tā kā vielmaiņas slimību, piemēram, liekā svara, aptaukošanās un diabēta, sastopamība visā pasaulē turpina pieaugt, efektīvāku terapeitisko zāļu meklēšana ir kļuvusi par aktuālu tēmu medicīnas jomā. Mazdutide kā jauns divu receptoru agonists var vienlaicīgi aktivizēt GLP-1 receptorus un glikagona receptorus, un ir paredzams, ka tam būs unikāla loma svara zaudēšanā un cukura līmeņa asinīs kontrolē, piedāvājot jaunas iespējas vielmaiņas slimību ārstēšanā.
1. attēls Mazdutide ķīmiskā struktūra.
Mazdutide pārskats
Mazdutide ir GLP-1/glikagona divu receptoru agonists, jauns medikaments vielmaiņas slimību ārstēšanai. Pēdējo desmitgažu laikā zāļu izstrāde, kas vērsta uz vielmaiņas slimībām, ir turpinājusi virzīties uz priekšu. GLP-1 receptoru agonisti un glikagona receptoru agonisti ir pierādījuši noteiktu terapeitisko efektu, ja tos lieto atsevišķi, taču tiem ir arī savi ierobežojumi. Lai meklētu ideālāku ārstēšanas iespēju, pētnieki ir koncentrējušies uz tādu zāļu izstrādi, kas var iedarboties uz vairākiem mērķiem vienlaikus, kā rezultātā tika izveidots Mazdutide. Tās izstrādes procesā ir veikti stingri preklīniskie pētījumi un daudzpakāpju klīniskie pētījumi, pakāpeniski apstiprinot tā drošību un efektivitāti.
Darbības mehānisms
(1) GLP-1 receptora aktivizēšana
Glikozes līmeņa asinīs homeostāzes regulēšana: GLP-1 ir peptīdu hormons, ko izdala zarnu L šūnas. Pēc GLP-1 receptora aktivizēšanas Mazdutide regulē glikozes līmeni asinīs vairākos veidos. Tas veicina aizkuņģa dziedzera β šūnu insulīna sekrēciju, uzlabo jutību pret insulīnu, tādējādi paātrinot glikozes uzņemšanu un izmantošanu, kā arī pazeminot glikozes līmeni asinīs. Tas kavē glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera α šūnām un samazina glikozes izdalīšanos aknās, vēl vairāk saglabājot glikozes līmeņa stabilitāti asinīs.
Kuņģa iztukšošanas aizkavēšana: Mazdutide aktivizē GLP-1 receptoru, iedarbojoties uz kuņģa-zarnu trakta nervu sistēmu, lai palēninātu kuņģa iztukšošanos. Tas paildzina pārtikas aizturi kuņģī, palielinot sāta sajūtu un samazinot uzņemto pārtiku, tādējādi palīdzot kontrolēt svaru.
Apetītes regulēšana: Pēc GLP-1 receptoru aktivācijas signāli tiek pārraidīti uz centrālo nervu sistēmu, iedarbojoties uz hipotalāma barošanas centru, lai regulētu ar apetīti saistīto neiropeptīdu sekrēciju, piemēram, samazinot neiropeptīda Y (NPY) ekspresiju un palielinot proopiomelanokortīna (POMC) ekspresiju, tādējādi izraisot sāta sajūtu un samazinot pārtikas uzņemšanu.
(2) Glikagona receptoru aktivizēšana
Enerģijas patēriņa veicināšana: Kad Mazdutide aktivizē glikagona receptoru, tas veicina tauku sadalīšanos un taukskābju oksidēšanos, palielinot enerģijas patēriņu. Turklāt tas pārregulē atvienojošā proteīna 1 (UCP1) ekspresiju, veicinot termoģenēzi brūnajos taukaudos, vēl vairāk uzlabojot ķermeņa enerģijas metabolismu un palīdzot zaudēt svaru.
Glikozes metabolisma regulēšana: glikagona receptoru aktivizēšana veicina aknu glikogenolīzi un glikoneoģenēzi. Tomēr Mazdutide ietekmē šis veicināšanas efekts ne tikai paaugstina glikozes līmeni asinīs, bet gan nodrošina precīzu glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, izmantojot sinerģisku mijiedarbību ar GLP-1 receptoru aktivācijas efektiem. Ja glikozes līmenis asinīs ir augsts, dominē hipoglikēmiskais efekts, ko izraisa GLP-1 receptoru aktivācija; ja glikozes līmenis asinīs ir zems, glikagona receptoru aktivācijas izraisītā hiperglikēmiskā iedarbība novērš hipoglikēmiju.
(3) Sinerģiskais mehānisms
Mazdutide vienlaikus aktivizē gan GLP-1 receptorus, gan glikagona receptorus. Signalizācijas ceļi, ko aktivizē šie divi receptori, darbojas sinerģiski, lai panāktu visaptverošāku un spēcīgāku vielmaiņas regulējošo efektu. Svara zaudēšanas ziņā GLP-1 receptoru aktivācija samazina enerģijas uzņemšanu, nomācot apetīti un aizkavējot kuņģa iztukšošanos, savukārt glikagona receptoru aktivācija veicina enerģijas patēriņu. Abu receptoru sinerģiskā darbība ļauj efektīvāk samazināt svaru. Runājot par glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, abu receptoru aktivācijas efekti papildina viens otru, lai uzturētu glikozes līmeni asinīs normas robežās un izvairītos no pārmērīgām svārstībām.
3. Fizioloģiskie efekti
(1) Svara zaudēšanas efekti
Klīniskie pierādījumi: Vairāki klīniskie pētījumi ir pierādījuši, ka Mazdutide ir nozīmīga svara zuduma ietekme. Pētījumos, kuru mērķauditorija bija pieaugušie ar lieko svaru vai aptaukošanos, 24 nedēļas ilga Mazdutide terapija (ar maksimālo devu 6 mg), vidējais svara zudums bija 6,7–11,3%, savukārt placebo grupā svara pieaugums bija 1,0%. Dažādās devu grupās Mazdutide 4,5 mg un 6 mg uzrādīja izteiktāku svara zuduma efektu, un ārstēšanas atšķirības salīdzinājumā ar placebo bija no -7,7% līdz -12,3% (P < 0,0001). Sistemātiskā pārskatā un metaanalīzē, kurā piedalījās 680 dalībnieki, Mazdutide uzrādīja ievērojamas priekšrocības salīdzinājumā ar placebo svara samazināšanā ar vidējo atšķirību (MD) -6,22% (95% ticamības intervāls [TI]: -8,02% līdz -4,41%).
2. attēls Ķermeņa svara efektivitātes beigu punkti. a Ķermeņa svara procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli 24. nedēļā. b Procentuālās ķermeņa masas izmaiņas laika gaitā no sākotnējā stāvokļa.
(2) Glikēmijas regulēšanas ietekme
Ietekme uz pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu Mazdutide efektīvi samazina hemoglobīna A1c (HbA1c) un glikozes līmeni tukšā dūšā. Saistītā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 2. fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri saņēma Mazdutide terapiju (maksimālā devā 6 mg) 20 nedēļas, tika konstatētas vidējās HbA1c izmaiņas robežās no -1,41% līdz -1,67%, savukārt placebo grupā bija izmaiņas par 0,03%, salīdzinot ar statistiski nozīmīgu atšķirību 0,0% (0,0 P ar statistiski nozīmīgu atšķirību). Pacientiem bija arī ievērojams ķermeņa masas samazinājums, vidējās procentuālās izmaiņas uzrādot no devas atkarīgu saistību, sasniedzot līdz -7,1%.
Priekšrocības glikozes līmeņa regulēšanā: Mazdutide ne tikai pazemina glikozes līmeni asinīs, bet arī uzlabo glikozes līmeņa svārstības asinīs un samazina hipoglikēmisko notikumu risku. Salīdzinot ar tradicionālajiem pretdiabēta līdzekļiem, tā divu receptoru agonistu darbības mehānisms nodrošina precīzāku un visaptverošāku glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, tādējādi uzlabojot pacientu dzīves kvalitāti un ilgtermiņa prognozes.
(3) Ietekme uz sirds un asinsvadu un vielmaiņas rādītājiem
Asinsspiediena regulēšana: Mazdutide samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu. Sistemātiski pārskati un metaanalīzes liecina, ka salīdzinājumā ar placebo Mazdutide samazina sistolisko asinsspiedienu par vidējo atšķirību (MD) -7,57 mmHg (95% TI: -11,17 līdz -3,98 mmHg); diastoliskā asinsspiediena pazemināšanai MD bija -2,98 mmHg (95% TI: -5,74 līdz -0,22 mmHg). To var saistīt ar vairākiem Mazdutide mehānismiem, tostarp asinsvadu endotēlija funkcijas uzlabošanu, perifēro asinsvadu pretestības samazināšanu un ūdens un nātrija līdzsvara regulēšanu.
Lipīdu regulēšana: Mazdutide efektīvi regulē lipīdu profilus. Tas samazina kopējo holesterīna līmeni (MD = -16,82%, 95% TI: -24,52 līdz -9,13%), triglicerīdus (MD = -43,29%, 95% TI: -61,57 līdz -25,01%) un zema blīvuma lipoproteīnu (MD = -17,07%, 5% CI: -2, -8%), savukārt 5% CI: -2, -8. iedarbojoties uz augsta blīvuma lipoproteīnu noteiktu regulējošu efektu (MD = -7,54%, 95% TI: -11,26 līdz -3,83%). Šie efekti palīdz samazināt sirds un asinsvadu slimību risku un tiem ir aizsargājoša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu.
(4) Ietekme uz hiperurikēmiju
Eksperimentāli pierādījumi ar dzīvniekiem: Hiperurikēmijas (HUA) žurku modeļa pētījumā 0,05 mg/kg un 0,075 mg/kg Mazdutide subkutānas injekcijas (ik pēc 3 dienām) ievērojami samazināja urīnskābes (SUA) līmeni serumā žurkām. Salīdzinot ar HUA grupu, SUA un seruma kreatinīna (SCr) līmenis tika ievērojami samazināts Maz-MD un Maz-HD grupās, un arī urīna proteīna (U-Pro) līmenis tika ievērojami samazināts Maz-MD grupā. Turklāt Mazdutide uzlaboja nieru histopatoloģiskās izmaiņas HUA žurkām.
3.a attēls: ķermeņa svara procentuālās izmaiņas laika gaitā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. b: dalībnieku īpatsvars, kuri sasniedz svara zaudēšanas mērķus.
Lietojumprogrammu izpēte
(1) Klīnisko pētījumu norise
Agrīnie klīniskie pētījumi: 1. fāzes klīniskajos pētījumos galvenokārt tika novērtēta Mazdutide drošība, panesamība un provizoriskā efektivitāte. Randomizētā, placebo kontrolētā, vairāku devu eskalācijas 1.b fāzes pētījumā pieaugušajiem, kuriem bija liekais svars vai aptaukošanās, tika ievadītas dažādas Mazdutide devas (līdz 10 mg). Rezultāti parādīja, ka Mazdutide šajā devu diapazonā bija labi panesams, netika ziņots par nopietnām blakusparādībām, un tika novērots ievērojams svara zudums.
2. fāzes klīniskais pētījums: 2. fāzes klīniskais pētījums vēl vairāk apstiprināja Mazdutide efektivitāti un drošību dažādās populācijās. 2. fāzes pētījumā, kura mērķauditorija bija Ķīnas pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, Mazdutide uzrādīja nozīmīgu ietekmi uz HbA1c un ķermeņa masas samazināšanu, un drošība ir salīdzināma ar placebo grupu. Biežās nevēlamās blakusparādības galvenokārt bija vieglas vai vidēji smagas kuņģa-zarnu trakta reakcijas, piemēram, caureja un slikta dūša. 2. fāzes pētījumā, kura mērķauditorija bija pieaugušie ar lieko svaru vai aptaukošanos, 24 nedēļas ilga Mazdutide terapija (līdz 6 mg) parādīja labu svara zaudēšanas efektivitāti un drošību.
(2) Salīdzinoši pētījumi ar citām zālēm
Salīdzinājums ar GLP-1 receptoru agonistiem: salīdzinot ar tradicionālajiem GLP-1 receptoru agonistiem, Mazdutidem var būt nozīmīgāka ietekme uz svara zudumu un glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, jo tas aktivizē GLP-1 receptorus un glikagona receptorus. Dažos pētījumos Mazdutide panāca lielāku svara zudumu nekā daži GLP-1 receptoru agonisti tajā pašā ārstēšanas periodā un uzrādīja izcilu stabilitāti glikozes līmeņa kontrolē asinīs.
Salīdzinājums ar citām pretdiabēta zālēm: Salīdzinot ar tradicionālajiem perorālajiem pretdiabēta līdzekļiem, Mazdutide ne tikai efektīvi pazemina glikozes līmeni asinīs, bet arī piedāvā papildu priekšrocības, piemēram, svara zudumu un uzlabotus sirds un asinsvadu vielmaiņas marķierus.
Secinājums
Kā GLP-1/glikagona divu receptoru agonists Mazdutide panāk visaptverošu enerģijas metabolisma, glikozes līmeņa asinīs, asinsspiediena un asins lipīdu regulēšanu, vienlaikus aktivizējot divus svarīgus vielmaiņas regulējošos receptorus, demonstrējot visaptverošāku un spēcīgāku terapeitisko efektu nekā viena receptora agonisti. Mazdutīds ir nozīmīgs dažādu vielmaiņas traucējumu, tostarp aptaukošanās, 2. tipa cukura diabēta un hiperurikēmijas, gadījumā.
Avoti
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J u.c. Mazdutide efektivitāte un drošība ķīniešu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 2. fāzes pētījums[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E u.c. Mazdutide efektivitāte un drošība svara zudumam diabēta un bezdiabēta pacientiem: randomizētu kontrolētu pētījumu sistemātisks pārskats un metaanalīze [J]. Endokrinoloģijas robežas, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z u.c. 2. fāzes randomizēts kontrolēts mazdutīda pētījums ķīniešu pieaugušajiem ar lieko svaru vai pieaugušajiem ar aptaukošanos [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: jauns glikagonam līdzīgs peptīds-1 (GLP-1R) un glikagona (GCGR) receptoru dubultagonists, mazdutīds (IBI362), mazina hiperurikēmiju hiperurikēmiskām žurkām [J]. Diabēts, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H u.c. GLP-1 un glikagona receptoru dubultā agonista mazdutīda (IBI362) 9 mg un 10 mg drošība un efektivitāte ķīniešu pieaugušajiem ar lieko svaru vai aptaukošanos: randomizēts, placebo kontrolēts, vairāku pieaugošu devu 1.b fāzes pētījums [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
