Per Cocer Peptides 
fa 2 mesos
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
A mesura que la incidència de malalties metabòliques com el sobrepès, l'obesitat i la diabetis continua augmentant a nivell mundial, la recerca de fàrmacs terapèutics més efectius s'ha convertit en un tema candent en l'àmbit mèdic. Mazdutide, com a nou agonista del receptor dual, pot activar simultàniament el receptor GLP-1 i el receptor del glucagó, i s'espera que tingui un paper únic en la pèrdua de pes i el control del sucre en sang, oferint noves oportunitats per al tractament de malalties metabòliques.
Figura 1 L'estructura química de Mazdutide.
Visió general de Mazdutide
Mazdutide és un agonista del receptor dual GLP-1/glucagó, un fàrmac nou per al tractament de malalties metabòliques. Durant les últimes dècades, el desenvolupament de fàrmacs dirigits a malalties metabòliques ha continuat avançant. Els agonistes del receptor GLP-1 i els agonistes del receptor del glucagó han demostrat certs efectes terapèutics quan s'utilitzen sols, però també tenen les seves pròpies limitacions. Per buscar una opció de tractament més ideal, els investigadors s'han centrat a desenvolupar fàrmacs que puguin actuar sobre múltiples dianes simultàniament, donant lloc a la creació de Mazdutide. El seu procés de desenvolupament ha estat sotmès a rigorosos estudis preclínics i assaigs clínics en diverses etapes, validant gradualment la seva seguretat i eficàcia.
Mecanisme d'Acció
(1) Activació del receptor GLP-1
Regulació de l'homeòstasi de la glucosa en sang: el GLP-1 és una hormona peptídica secretada per les cèl·lules L intestinals. Després d'activar el receptor GLP-1, Mazdutide regula la glucosa en sang a través de múltiples vies. Afavoreix la secreció d'insulina per part de les cèl·lules β pancreàtiques, millora la sensibilitat a la insulina, accelerant així la captació i utilització de glucosa i reduint els nivells de glucosa en sang. Inhibeix la secreció de glucagó de les cèl·lules α pancreàtiques i redueix la producció de glucosa hepàtica, mantenint encara més l'estabilitat de la glucosa en sang.
Retard del buidat gàstric: Mazdutide activa el receptor GLP-1, actuant sobre el sistema nerviós gastrointestinal per retardar el buidat gàstric. Això allarga la retenció d'aliments a l'estómac, augmenta la sacietat i redueix la ingesta d'aliments, ajudant així al control del pes.
Regulació de la gana: després de l'activació del receptor GLP-1, els senyals es transmeten al sistema nerviós central, actuant sobre el centre d'alimentació hipotalàmic per regular la secreció de neuropèptids relacionats amb la gana, com ara reduir l'expressió del neuropèptid Y (NPY) i augmentar l'expressió de proopiomelanocortina (POMC), induint així una sensació de sacietat i reducció dels aliments.
(2) Activació dels receptors de glucagó
Promoció de la despesa energètica: quan el receptor de glucagó és activat per Mazdutide, afavoreix la degradació del greix i l'oxidació d'àcids grassos, augmentant la despesa energètica. A més, regula l'expressió de la proteïna desacobladora 1 (UCP1), promovent la termogènesi en el teixit adipós marró, millorant encara més el metabolisme energètic del cos i ajudant a la pèrdua de pes.
Regulació del metabolisme de la glucosa: l'activació dels receptors de glucagó afavoreix la glicogenòlisi hepàtica i la gluconeogènesi. Tanmateix, sota la influència de Mazdutide, aquest efecte promocional no només augmenta els nivells de glucosa en sang, sinó que aconsegueix una regulació precisa de la glucosa en sang mitjançant la interacció sinèrgica amb els efectes d'activació del receptor GLP-1. Quan els nivells de glucosa en sang són alts, predomina l'efecte hipoglucèmic mediat per l'activació del receptor GLP-1; quan els nivells de glucosa en sang són baixos, l'efecte hiperglucèmic mediat per l'activació del receptor de glucagó prevé la hipoglucèmia.
(3) Mecanisme sinèrgic
Mazdutide activa simultàniament tant els receptors GLP-1 com els receptors de glucagó. Les vies de senyalització activades per aquests dos receptors funcionen de manera sinèrgica per exercir un efecte regulador metabòlic més complet i potent. Pel que fa a la pèrdua de pes, l'activació del receptor GLP-1 redueix la ingesta d'energia suprimint la gana i retardant el buidatge gàstric, mentre que l'activació del receptor de glucagó afavoreix la despesa energètica. L'acció sinèrgica d'ambdós receptors aconsegueix de manera més eficaç la reducció de pes. Pel que fa a la regulació de la glucosa en sang, els efectes de les dues activacions del receptor es complementen per mantenir la glucosa en sang dins del rang normal i evitar fluctuacions excessives.
3. Efectes fisiològics
(1) Efectes de pèrdua de pes
Evidència clínica: diversos assaigs clínics han demostrat que Mazdutide té efectes significatius de pèrdua de pes. En estudis dirigits a adults amb sobrepès o obesitat a , 24 setmanes de tractament amb Mazdutide (amb una dosi màxima de 6 mg) van donar lloc a una pèrdua de pes mitjana del 6,7% a l'11,3%, mentre que el grup placebo va experimentar un augment de pes de l'1,0%. Entre els diferents grups de dosis, Mazdutide a 4,5 mg i 6 mg va demostrar efectes de pèrdua de pes més pronunciats, amb diferències de tractament en comparació amb el placebo que oscil·laven entre -7,7% i -12,3% (P <0,0001). En una revisió sistemàtica i metaanàlisi que va incloure 680 participants, Mazdutide va demostrar un avantatge significatiu respecte al placebo en la reducció de pes, amb una diferència mitjana (DM) de -6,22% (interval de confiança [IC] del 95%: -8,02% a -4,41%).
Figura 2 Criteris d'eficàcia del pes corporal. a Canvi de pes corporal respecte a la línia inicial a la setmana 24. b Canvi de pes corporal respecte de la línia de base al llarg del temps.
(2) Efectes de la regulació glucèmica
Efectes sobre pacients amb diabetis tipus 2: per als pacients amb diabetis tipus 2, Mazdutide redueix eficaçment l'hemoglobina A1c (HbA1c) i els nivells de glucosa en sang en dejú. En un assaig clínic de fase 2 aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo relacionat, els pacients amb diabetis tipus 2 que van rebre tractament amb Mazdutide (a una dosi màxima de 6 mg) durant 20 setmanes, van mostrar un canvi mitjà en l'HbA1c que oscil·lava entre -1,41% i -1,67%, mentre que el grup placebo va mostrar un canvi de diferència estadísticament significatiu amb un 0,03%, en comparació amb el placebo. (P <0,0001). Els pacients també van experimentar una disminució important del pes corporal, amb el canvi percentual mitjà mostrant una relació dosi-dependent, arribant fins al -7,1%.
Avantatges en la regulació de la glucosa en sang: Mazdutide no només redueix els nivells de glucosa en sang, sinó que també millora la variabilitat de la glucosa en sang i redueix el risc d'esdeveniments hipoglucèmics. En comparació amb els fàrmacs antidiabètics tradicionals, el seu mecanisme d'acció agonista de doble receptor aconsegueix una regulació més precisa i completa de la glucosa en sang, millorant així la qualitat de vida dels pacients i el pronòstic a llarg termini.
(3) Efectes sobre els indicadors cardiovasculars i metabòlics
Regulació de la pressió arterial: Mazdutide redueix la pressió arterial tant sistòlica com diastòlica. Les revisions sistemàtiques i les metaanàlisis mostren que, en comparació amb el placebo, Mazdutide redueix la pressió arterial sistòlica amb una diferència mitjana (DM) de -7,57 mmHg (IC del 95%: -11,17 a -3,98 mmHg); per a la reducció de la pressió arterial diastòlica, la DM va ser de -2,98 mmHg (IC del 95%: -5,74 a -0,22 mmHg). Això es pot atribuir als múltiples mecanismes de Mazdutide, com ara la millora de la funció endotelial vascular, la reducció de la resistència vascular perifèrica i la regulació de l'equilibri aigua-sodi.
Regulació lipídica: Mazdutide regula eficaçment els perfils lipídics. Redueix el colesterol total (DM = -16,82%, IC 95%: -24,52 a -9,13%), els triglicèrids (DM = -43,29%, IC 95%: -61,57 a -25,01%) i les lipoproteïnes de baixa densitat (DM = -17,07% a -9,13%), mentre que els nivells -28,07% a -28,5%: també exerceix un cert efecte regulador sobre les lipoproteïnes d'alta densitat (DM = -7,54%, IC 95%: -11,26 a -3,83%). Aquests efectes ajuden a reduir el risc de patir malalties cardiovasculars i tenen un efecte protector sobre el sistema cardiovascular.
(4) Efectes sobre la hiperuricèmia
Evidència experimental en animals: en un estudi de model de rata d'hiperuricèmia (HUA), la injecció subcutània de 0,05 mg/kg i 0,075 mg/kg de Mazdutide (cada 3 dies) va reduir significativament els nivells sèrics d'àcid úric (SUA) a les rates. En comparació amb el grup HUA, els nivells de SUA i creatinina sèrica (SCr) es van reduir significativament als grups Maz-MD i Maz-HD, i els nivells de proteïna urinària (U-Pro) també es van reduir significativament al grup Maz-MD. A més, Mazdutide va millorar els canvis histopatològics renals en rates HUA.
Figura 3 a: Canvi percentual respecte a la línia de base en el pes corporal al llarg del temps. b: Proporció de participants que assoleixen els objectius de pèrdua de pes.
Investigació d'aplicacions
(1) Progrés de l'assaig clínic
Primers assaigs clínics: els primers assaigs clínics de la fase 1 van avaluar principalment la seguretat, la tolerabilitat i l'eficàcia preliminar de Mazdutide. En un assaig de fase 1b, aleatoritzat, controlat amb placebo i escalada de dosis múltiples, als adults amb sobrepès o obesos se'ls va administrar diferents dosis de Mazdutide (fins a 10 mg). Els resultats van mostrar que Mazdutide va ser ben tolerat dins d'aquest rang de dosis, sense esdeveniments adversos greus reportats i es va observar una pèrdua de pes significativa.
Assaig clínic de fase 2: l'assaig clínic de fase 2 va validar encara més l'eficàcia i la seguretat de Mazdutide en diferents poblacions. En un assaig de fase 2 dirigit a pacients xinesos amb diabetis tipus 2, Mazdutide va demostrar efectes significatius en la reducció de l'HbA1c i el pes corporal, amb una seguretat comparable a la del grup placebo. Les reaccions adverses habituals van ser principalment reaccions gastrointestinals lleus a moderades, com ara diarrea i nàusees. En un assaig de fase 2 dirigit a adults amb sobrepès o obesos, 24 setmanes de tractament amb Mazdutide (fins a 6 mg) van demostrar una bona eficàcia i seguretat en la pèrdua de pes.
(2) Estudis comparatius amb altres fàrmacs
Comparació amb els agonistes del receptor GLP-1: en comparació amb els agonistes tradicionals del receptor GLP-1, Mazdutide pot tenir efectes més significatius sobre la pèrdua de pes i la regulació de la glucosa en sang a causa de la seva doble activació dels receptors de GLP-1 i dels receptors de glucagó. En alguns estudis, Mazdutide va aconseguir una pèrdua de pes més gran que certs agonistes del receptor GLP-1 durant el mateix període de tractament i va demostrar una estabilitat superior en el control de la glucosa en sang.
Comparació amb altres fàrmacs antidiabètics: en comparació amb els fàrmacs antidiabètics orals tradicionals, Mazdutide no només redueix eficaçment la glucosa en sang, sinó que també ofereix beneficis addicionals com la pèrdua de pes i la millora dels marcadors metabòlics cardiovasculars.
Conclusió
Com a agonista de doble receptor GLP-1/glucagó, Mazdutide aconsegueix una regulació integral del metabolisme energètic, la glucosa en sang, la pressió arterial i els lípids sanguinis activant simultàniament dos importants receptors reguladors metabòlics, demostrant efectes terapèutics més complets i potents que els agonistes d'un sol receptor. Mazdutide és una promesa significativa per a diversos trastorns metabòlics, com l'obesitat, la diabetis tipus 2 i la hiperuricèmia.
Fonts
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Eficàcia i seguretat de Mazdutide en pacients xinesos amb diabetis tipus 2: un assaig de fase 2 aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo [J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Eficàcia i seguretat de Mazdutide en la pèrdua de pes entre pacients diabètics i no diabètics: una revisió sistemàtica i metaanàlisi dels assaigs controlats aleatoris [J]. Fronteres en Endocrinologia, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Un assaig controlat aleatoritzat de fase 2 de mazdutide en adults xinesos amb sobrepès o adults amb obesitat [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats [J]. Diabetis, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Seguretat i eficàcia d'un agonista dual GLP-1 i receptor de glucagó mazdutide (IBI362) 9 mg i 10 mg en adults xinesos amb sobrepès o obesitat: un assaig aleatoritzat, controlat amb placebo i de dosis ascendents múltiples fase 1b [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Producte disponible només per a ús en recerca:
