От Cocer Peptides 
преди 2 месеца
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени изделия) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Тъй като случаите на метаболитни заболявания като наднормено тегло, затлъстяване и диабет продължават да нарастват в световен мащаб, търсенето на по-ефективни терапевтични лекарства се превърна в гореща тема в областта на медицината. Mazdutide, като нов двоен рецепторен агонист, може едновременно да активира GLP-1 рецептора и глюкагоновия рецептор и се очаква да играе уникална роля в загубата на тегло и контрола на кръвната захар, предлагайки нови възможности за лечение на метаболитни заболявания.
Фигура 1 Химическа структура на Mazdutide.
Преглед на Mazdutide
Mazdutide е двоен рецепторен агонист на GLP-1/глюкагон, ново лекарство за лечение на метаболитни заболявания. През последните няколко десетилетия развитието на лекарства, насочени към метаболитни заболявания, продължи да напредва. GLP-1 рецепторните агонисти и глюкагоновите рецепторни агонисти са показали определени терапевтични ефекти, когато се използват самостоятелно, но те също имат свои собствени ограничения. За да търсят по-идеален вариант за лечение, изследователите са се съсредоточили върху разработването на лекарства, които могат да действат върху множество цели едновременно, което води до създаването на Mazdutide. Процесът на неговото разработване е преминал през строги предклинични изследвания и многоетапни клинични изпитвания, постепенно утвърждавайки неговата безопасност и ефикасност.
Механизъм на действие
(1) Активиране на GLP-1 рецептора
Регулиране на хомеостазата на кръвната захар: GLP-1 е пептиден хормон, секретиран от чревни L клетки. След активиране на GLP-1 рецептора Mazdutide регулира кръвната глюкоза по множество пътища. Той насърчава секрецията на инсулин от β-клетките на панкреаса, повишава инсулиновата чувствителност, като по този начин ускорява усвояването и използването на глюкоза и понижава нивата на кръвната захар. Той инхибира секрецията на глюкагон от α клетките на панкреаса и намалява производството на глюкоза в черния дроб, като допълнително поддържа стабилността на кръвната захар.
Забавяне на изпразването на стомаха: Mazdutide активира GLP-1 рецептора, действайки върху стомашно-чревната нервна система, за да забави изпразването на стомаха. Това удължава задържането на храна в стомаха, повишава ситостта и намалява приема на храна, като по този начин подпомага контрола на теглото.
Регулиране на апетита: След активиране на GLP-1 рецептора, сигналите се предават към централната нервна система, действайки върху центъра за хранене на хипоталамуса, за да регулират секрецията на невропептиди, свързани с апетита, като намаляване на експресията на невропептид Y (NPY) и увеличаване на експресията на проопиомеланокортин (POMC), като по този начин се предизвиква усещане за ситост и се намалява приема на храна.
(2) Активиране на глюкагоновите рецептори
Насърчаване на разхода на енергия: Когато глюкагоновият рецептор се активира от Mazdutide, той насърчава разграждането на мазнините и окисляването на мастни киселини, увеличавайки разхода на енергия. В допълнение, той регулира експресията на разединяващ протеин 1 (UCP1), насърчавайки термогенезата в кафявата мастна тъкан, като допълнително подобрява енергийния метаболизъм на тялото и подпомага загубата на тегло.
Регулиране на метаболизма на глюкозата: Активирането на глюкагоновите рецептори насърчава чернодробната гликогенолиза и глюконеогенеза. Въпреки това, под влиянието на Mazdutide, този промоционален ефект не просто повишава нивата на кръвната захар, но вместо това постига прецизна регулация на кръвната захар чрез синергично взаимодействие с ефектите на активиране на GLP-1 рецептора. Когато нивата на кръвната захар са високи, хипогликемичният ефект, медииран от активирането на GLP-1 рецептора, преобладава; когато нивата на кръвната захар са ниски, хипергликемичният ефект, медииран от активирането на глюкагоновия рецептор, предотвратява хипогликемията.
(3) Синергичен механизъм
Mazdutide активира едновременно GLP-1 рецепторите и глюкагоновите рецептори. Сигналните пътища, активирани от тези два рецептора, работят синергично, за да упражнят по-всеобхватен и мощен метаболитен регулаторен ефект. По отношение на загубата на тегло, активирането на рецептора на GLP-1 намалява приема на енергия чрез потискане на апетита и забавяне на изпразването на стомаха, докато активирането на рецептора на глюкагон насърчава разхода на енергия. Синергичното действие на двата рецептора постига по-ефективно намаляване на теглото. По отношение на регулирането на глюкозата в кръвта, ефектите на активирането на двата рецептора се допълват, за да поддържат кръвната глюкоза в нормални граници и да избягват прекомерни колебания.
3. Физиологични ефекти
(1) Ефекти на загуба на тегло
Клинични доказателства: Множество клинични проучвания показват, че Mazdutide има значителни ефекти при загуба на тегло. В проучвания, насочени към възрастни с наднормено тегло или затлъстяване през 24 седмици лечение с Mazdutide (с максимална доза от 6 mg) е довело до средна загуба на тегло от 6,7%–11,3%, докато групата на плацебо е имала наддаване на тегло с 1,0%. Сред групите с различни дози, Mazdutide при 4,5 mg и 6 mg демонстрира по-изразени ефекти на загуба на тегло, като разликите в лечението в сравнение с плацебо варират от -7,7% до -12,3% (P <0,0001). В систематичен преглед и мета-анализ, включващ 680 участници, Mazdutide демонстрира значително предимство пред плацебо при намаляване на теглото със средна разлика (MD) от -6,22% (95% доверителен интервал [CI]: -8,02% до -4,41%).
Фигура 2 Крайни точки за ефикасност на телесното тегло. a Процентна промяна от изходното ниво на телесното тегло на седмица 24. b Процентно изменение спрямо изходното ниво на телесното тегло с течение на времето.
(2) Ефекти на регулиране на гликемията
Ефекти върху пациенти с диабет тип 2: При пациенти с диабет тип 2 Mazdutide ефективно намалява нивата на хемоглобин A1c (HbA1c) и кръвната захар на гладно. В свързано рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 2, пациенти с диабет тип 2, които са получавали лечение с Mazdutide (в максимална доза от 6 mg) в продължение на 20 седмици, показват средна промяна в HbA1c, варираща от -1,41% до -1,67%, докато плацебо групата показва промяна от 0,03%, със статистически значима разлика в сравнение с плацебо (P < 0,0001). Пациентите също са имали значително намаление на телесното тегло, като средната процентна промяна показва зависимост от дозата, достигайки до -7,1%.
Предимства в регулирането на кръвната захар: Mazdutide не само понижава нивата на кръвната захар, но също така подобрява вариабилността на кръвната захар и намалява риска от хипогликемични събития. В сравнение с традиционните антидиабетни лекарства, неговият механизъм на действие с двоен рецепторен агонист постига по-прецизно и цялостно регулиране на кръвната захар, като по този начин подобрява качеството на живот на пациентите и дългосрочната прогноза.
(3) Ефекти върху сърдечно-съдовите и метаболитни показатели
Регулиране на кръвното налягане: Mazdutide намалява както систолното, така и диастолното кръвно налягане. Систематични прегледи и мета-анализи показват, че в сравнение с плацебо, Mazdutide намалява систоличното кръвно налягане със средна разлика (MD) от -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 до -3,98 mmHg); за намаляване на диастолното кръвно налягане MD е -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 до -0,22 mmHg). Това може да се дължи на множеството механизми на Mazdutide, включително подобряване на съдовата ендотелна функция, намаляване на периферното съдово съпротивление и регулиране на водно-натриевия баланс.
Регулиране на липидите: Mazdutide ефективно регулира липидните профили. Намалява общия холестерол (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 до -9,13%), триглицеридите (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 до -25,01%) и липопротеините с ниска плътност (MD = -17,07%, 95% CI: -25,54 до -8,60%) нива, като същевременно упражнява известен регулаторен ефект върху липопротеините с висока плътност (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 до -3,83%). Тези ефекти помагат за намаляване на риска от сърдечно-съдови заболявания и имат защитен ефект върху сърдечно-съдовата система.
(4) Ефекти върху хиперурикемия
Експериментални доказателства с животни: При изследване на модел на плъх с хиперурикемия (HUA), подкожното инжектиране на 0,05 mg/kg и 0,075 mg/kg Mazdutide (на всеки 3 дни) значително намалява серумните нива на пикочна киселина (SUA) при плъхове. В сравнение с групата на HUA, нивата на SUA и серумния креатинин (SCr) са значително намалени в групите на Maz-MD и Maz-HD, а нивата на протеин в урината (U-Pro) също са значително намалени в групата на Maz-MD. Освен това Mazdutide подобрява бъбречните хистопатологични промени при HUA плъхове.
Фигура 3 a: Процентна промяна спрямо изходното ниво на телесното тегло с течение на времето. b: Пропорция на участниците, постигнали целите за загуба на тегло.
Приложни изследвания
(1) Напредък на клиничното изпитване
Ранни клинични изпитвания: Ранните клинични изпитвания фаза 1 оценяват основно безопасността, поносимостта и предварителната ефикасност на Mazdutide. В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 1b с многократно повишаване на дозата, на възрастни с наднормено тегло или затлъстяване са прилагани различни дози Mazdutide (до 10 mg). Резултатите показват, че Mazdutide се понася добре в рамките на този дозов диапазон, без докладвани сериозни нежелани реакции и се наблюдава значителна загуба на тегло.
Клинично изпитване Фаза 2: Клиничното изпитване Фаза 2 допълнително потвърди ефикасността и безопасността на Mazdutide при различни популации. Във фаза 2 проучване, насочено към китайски пациенти с диабет тип 2, Mazdutide демонстрира значителни ефекти при намаляване на HbA1c и телесното тегло, с безопасност, сравнима с плацебо групата. Честите нежелани реакции са предимно леки до умерени стомашно-чревни реакции, като диария и гадене. Във фаза 2 проучване, насочено към възрастни с наднормено тегло или затлъстяване, 24-седмично лечение с Mazdutide (до 6 mg) демонстрира добра ефикасност и безопасност при загуба на тегло.
(2) Сравнителни изследвания с други лекарства
Сравнение с GLP-1 рецепторни агонисти: В сравнение с традиционните GLP-1 рецепторни агонисти, Mazdutide може да има по-значими ефекти върху загубата на тегло и регулирането на кръвната захар поради двойното си активиране на GLP-1 рецепторите и глюкагоновите рецептори. В някои проучвания Mazdutide постига по-голяма загуба на тегло в сравнение с определени GLP-1 рецепторни агонисти в рамките на същия период на лечение и демонстрира превъзходна стабилност при контрола на кръвната захар.
Сравнение с други антидиабетни лекарства: В сравнение с традиционните перорални антидиабетни лекарства, Mazdutide не само ефективно понижава кръвната глюкоза, но също така предлага допълнителни предимства като загуба на тегло и подобрени сърдечно-съдови метаболитни маркери.
Заключение
Като GLP-1/глюкагон двоен рецепторен агонист, Mazdutide постига цялостна регулация на енергийния метаболизъм, кръвната глюкоза, кръвното налягане и кръвните липиди чрез едновременно активиране на два важни метаболитни регулаторни рецептора, демонстрирайки по-всеобхватни и мощни терапевтични ефекти от единичните рецепторни агонисти. Mazdutide има значителни обещания за различни метаболитни нарушения, включително затлъстяване, диабет тип 2 и хиперурикемия.
Източници
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Ефикасност и безопасност на Mazdutide при китайски пациенти с диабет тип 2: Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2 [J]. Грижа за диабета, 2024, 47 (1): 160-168. DOI: 10.2337 / dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Ефикасност и безопасност на Mazdutide при загуба на тегло при пациенти с диабет и без диабет: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания [J]. Граници в ендокринологията, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Фаза 2 рандомизирано контролирано проучване на mazdutide при китайски възрастни с наднормено тегло или възрастни със затлъстяване [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Нов глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1R) и глюкагон (GCGR) рецепторен двоен агонист, Mazdutide (IBI362), намалява хиперурикемията при хиперурикемични плъхове [J]. Диабет, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Безопасност и ефикасност на двоен агонист на GLP-1 и глюкагон рецептор маздутид (IBI362) 9 mg и 10 mg при възрастни китайци с наднормено тегло или затлъстяване: рандомизирано, плацебо-контролирано, многократно нарастващо дозиране фаза 1b изпитване [J]. Еклинична медицина, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
