Nga Cocer Peptides 
2 muaj më parë
TË GJITHË ARTIKUJT DHE INFORMACIONET E PRODUKTIT TË SIGURUARA NË KËTË FAQ FAQE JANË VETËM PËR SHPËRNDARJE TË INFORMACIONIT DHE QËLLIME EDUKIMORE.
Produktet e ofruara në këtë faqe interneti janë të destinuara ekskluzivisht për kërkime in vitro. Hulumtimi in vitro (latinisht: *në gotë*, që do të thotë në enë qelqi) kryhet jashtë trupit të njeriut. Këto produkte nuk janë farmaceutike, nuk janë miratuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave e SHBA (FDA) dhe nuk duhet të përdoren për të parandaluar, trajtuar ose kuruar ndonjë gjendje, sëmundje ose sëmundje. Është rreptësisht e ndaluar me ligj futja e këtyre produkteve në trupin e njeriut ose të kafshëve në çfarëdo forme.
Ndërsa incidenca e sëmundjeve metabolike si mbipesha, obeziteti dhe diabeti vazhdon të rritet globalisht, kërkimi për barna terapeutike më efektive është bërë një temë e nxehtë në fushën mjekësore. Mazdutide, si një agonist i ri i receptorëve të dyfishtë, mund të aktivizojë njëkohësisht receptorin GLP-1 dhe receptorin e glukagonit dhe pritet të luajë një rol unik në humbjen e peshës dhe kontrollin e sheqerit në gjak, duke ofruar mundësi të reja për trajtimin e sëmundjeve metabolike.
Figura 1 Struktura kimike e Mazdutide.
Pasqyrë e Mazdutide
Mazdutide është një agonist i receptorëve të dyfishtë GLP-1/glukagon, një ilaç i ri për trajtimin e sëmundjeve metabolike. Gjatë dekadave të fundit, zhvillimi i barnave që synojnë sëmundjet metabolike ka vazhduar të përparojë. Agonistët e receptorit GLP-1 dhe agonistët e receptorit të glukagonit kanë demonstruar efekte të caktuara terapeutike kur përdoren vetëm, por ato gjithashtu kanë kufizimet e tyre. Për të kërkuar një opsion më ideal trajtimi, studiuesit janë fokusuar në zhvillimin e barnave që mund të veprojnë në objektiva të shumtë njëkohësisht, duke çuar në krijimin e Mazdutide. Procesi i zhvillimit të tij ka pësuar studime rigoroze paraklinike dhe prova klinike me shumë faza, duke vërtetuar gradualisht sigurinë dhe efikasitetin e tij.
Mekanizmi i Veprimit
(1) Aktivizimi i Receptorit GLP-1
Rregullimi i homeostazës së glukozës në gjak: GLP-1 është një hormon peptid i sekretuar nga qelizat L të zorrëve. Pas aktivizimit të receptorit GLP-1, Mazdutide rregullon glukozën në gjak përmes rrugëve të shumta. Promovon sekretimin e insulinës nga qelizat β pankreatike, rrit ndjeshmërinë ndaj insulinës, duke përshpejtuar marrjen dhe përdorimin e glukozës dhe duke ulur nivelet e glukozës në gjak. Ai pengon sekretimin e glukagonit nga qelizat α pankreatike dhe zvogëlon prodhimin e glukozës hepatike, duke ruajtur më tej stabilitetin e glukozës në gjak.
Vonesa e zbrazjes së stomakut: Mazdutide aktivizon receptorin GLP-1, duke vepruar në sistemin nervor gastrointestinal për të ngadalësuar zbrazjen e stomakut. Kjo zgjat mbajtjen e ushqimit në stomak, duke rritur ngopjen dhe duke reduktuar marrjen e ushqimit, duke ndihmuar kështu kontrollin e peshës.
Rregullimi i oreksit: Pas aktivizimit të receptorit GLP-1, sinjalet transmetohen në sistemin nervor qendror, duke vepruar në qendrën e ushqyerjes hipotalamike për të rregulluar sekretimin e neuropeptideve të lidhura me oreksin, siç është zvogëlimi i shprehjes së neuropeptidit Y (NPY) dhe rritja e shprehjes së proopiomelanokortinës (POMC), duke reduktuar në këtë mënyrë një ndjenjë të plotë të ushqimit.
(2) Aktivizimi i receptorëve të glukagonit
Promovimi i shpenzimit të energjisë: Kur receptori i glukagonit aktivizohet nga Mazdutide, ai nxit ndarjen e yndyrës dhe oksidimin e acideve yndyrore, duke rritur shpenzimin e energjisë. Për më tepër, ai rregullon shprehjen e proteinës shkyçëse 1 (UCP1), duke nxitur termogjenezën në indin dhjamor kafe, duke rritur më tej metabolizmin energjetik të trupit dhe duke ndihmuar në humbjen e peshës.
Rregullimi i metabolizmit të glukozës: Aktivizimi i receptorëve të glukagonit nxit glikogjenolizën hepatike dhe glukoneogjenezën. Megjithatë, nën ndikimin e Mazdutide, ky efekt promovues nuk rrit thjesht nivelet e glukozës në gjak, por në vend të kësaj arrin rregullimin e saktë të glukozës në gjak përmes ndërveprimit sinergjik me efektet e aktivizimit të receptorit GLP-1. Kur nivelet e glukozës në gjak janë të larta, mbizotëron efekti hipoglikemik i ndërmjetësuar nga aktivizimi i receptorit GLP-1; kur nivelet e glukozës në gjak janë të ulëta, efekti hiperglicemik i ndërmjetësuar nga aktivizimi i receptorit të glukagonit parandalon hipogliceminë.
(3) Mekanizmi Sinergjik
Mazdutide aktivizon njëkohësisht të dy receptorët GLP-1 dhe receptorët e glukagonit. Rrugët e sinjalizimit të aktivizuara nga këta dy receptorë funksionojnë në mënyrë sinergjike për të ushtruar një efekt rregullues metabolik më gjithëpërfshirës dhe më të fuqishëm. Për sa i përket humbjes së peshës, aktivizimi i receptorit GLP-1 redukton marrjen e energjisë duke shtypur oreksin dhe vonuar zbrazjen e stomakut, ndërsa aktivizimi i receptorit të glukagonit nxit shpenzimin e energjisë. Veprimi sinergjik i të dy receptorëve arrin në mënyrë më efektive uljen e peshës. Për sa i përket rregullimit të glukozës në gjak, efektet e të dy aktivizimeve të receptorëve plotësojnë njëri-tjetrin për të ruajtur glukozën në gjak brenda kufijve normalë dhe për të shmangur luhatjet e tepërta.
3. Efektet fiziologjike
(1) Efektet e humbjes së peshës
Provat klinike: Studime të shumta klinike kanë treguar se Mazdutide ka efekte domethënëse në humbje peshe. Në studimet që synonin të rriturit mbipeshë ose obezë në , 24 javë trajtim me Mazdutide (me një dozë maksimale prej 6 mg) rezultuan në një humbje peshe mesatare prej 6,7% - 11,3%, ndërsa grupi i placebo përjetoi një shtim në peshë 1,0%. Midis grupeve të ndryshme të dozave, Mazdutide në 4,5 mg dhe 6 mg demonstroi efekte më të theksuara të humbjes së peshës, me dallime të trajtimit në krahasim me placebo që varionin nga -7,7% në -12,3% (P <0,0001). Në një rishikim sistematik dhe meta-analizë që përfshin 680 pjesëmarrës, Mazdutide tregoi një avantazh të rëndësishëm ndaj placebo në reduktimin e peshës, me një ndryshim mesatar (MD) prej -6,22% (95% interval besimi [CI]: -8,02% në -4,41%).
Figura 2 Pikat përfundimtare të efikasitetit të peshës trupore. a Ndryshimi i përqindjes nga vlera bazë në peshën trupore në javën e 24-të. b Përqindja e ndryshimit nga vlera bazë në peshën trupore me kalimin e kohës.
(2) Efektet e rregullimit të glicemisë
Efektet tek pacientët me diabet të tipit 2: Për pacientët me diabet të tipit 2, Mazdutide redukton në mënyrë efektive hemoglobinën A1c (HbA1c) dhe nivelet e glukozës në gjak të agjërimit. Në një provë klinike të lidhur të rastësishme, të dyfishtë të verbër, të kontrolluar me placebo, të Fazës 2, pacientët me diabet të tipit 2 të cilët morën trajtim me Mazdutide (me një dozë maksimale prej 6 mg) për 20 javë, treguan një ndryshim mesatar në HbA1c që varionte nga -1,41% në -1,67%, ndërsa grupi placebo tregoi një ndryshim të rëndësishëm nga 0.3% me placebo në krahasim me 0. 0.0001). Pacientët gjithashtu pësuan një rënie të konsiderueshme në peshën trupore, me ndryshimin mesatar të përqindjes që tregon një lidhje të varur nga doza, duke arritur deri në -7.1%.
Përparësitë në rregullimin e glukozës në gjak: Mazdutide jo vetëm që ul nivelet e glukozës në gjak, por gjithashtu përmirëson ndryshueshmërinë e glukozës në gjak dhe zvogëlon rrezikun e ngjarjeve hipoglikemike. Krahasuar me ilaçet tradicionale antidiabetike, mekanizmi i veprimit të tij të agonistëve të dyfishtë të receptorëve arrin rregullim më të saktë dhe gjithëpërfshirës të glukozës në gjak, duke përmirësuar kështu cilësinë e jetës dhe prognozën afatgjatë të pacientëve.
(3) Efektet në treguesit kardiovaskular dhe metabolikë
Rregullimi i presionit të gjakut: Mazdutide ul presionin sistolik dhe diastolik të gjakut. Rishikimet sistematike dhe meta-analizat tregojnë se krahasuar me placebo, Mazdutide ul presionin sistolik të gjakut me një diferencë mesatare (MD) prej -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 deri -3,98 mmHg); për reduktimin e presionit diastolik të gjakut, MD ishte -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 deri -0,22 mmHg). Kjo mund t'i atribuohet mekanizmave të shumtë të Mazdutide, duke përfshirë përmirësimin e funksionit endotelial të enëve të gjakut, reduktimin e rezistencës vaskulare periferike dhe rregullimin e ekuilibrit ujë-natrium.
Rregullimi i lipideve: Mazdutide rregullon në mënyrë efektive profilet e lipideve. Redukton kolesterolin total (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 në -9,13%), trigliceridet (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 deri -25,01%) dhe lipoproteinën me densitet të ulët (MD = -19,8% CI: -17,07%). nivelet, duke ushtruar edhe një efekt të caktuar rregullator në lipoproteinat me densitet të lartë (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 deri -3,83%). Këto efekte ndihmojnë në uljen e rrezikut të sëmundjeve kardiovaskulare dhe kanë një efekt mbrojtës në sistemin kardiovaskular.
(4) Efektet në hiperuricemi
Dëshmi eksperimentale te kafshët: Në një studim të modelit të hiperuricemisë (HUA) në minjtë, injeksioni nënlëkuror prej 0,05 mg/kg dhe 0,075 mg/kg të Mazdutide (çdo 3 ditë) uli ndjeshëm nivelet e acidit urik në serum (SUA) te minjtë. Krahasuar me grupin HUA, nivelet e SUA dhe kreatininës në serum (SCr) u reduktuan ndjeshëm në grupet Maz-MD dhe Maz-HD, dhe nivelet e proteinave urinare (U-Pro) gjithashtu u reduktuan ndjeshëm në grupin Maz-MD. Për më tepër, Mazdutide përmirësoi ndryshimet histopatologjike renale në minjtë HUA.
Figura 3 a: Përqindja e ndryshimit nga vlera bazë në peshën trupore me kalimin e kohës. b: Përqindja e pjesëmarrësve që arrijnë objektivat e humbjes së peshës.
Kërkim Aplikativ
(1) Progresi i provës klinike
Provat klinike të hershme: Provat klinike të fazës 1 të hershme vlerësuan kryesisht sigurinë, tolerueshmërinë dhe efikasitetin paraprak të Mazdutide. Në një provë të rastësishme, të kontrolluar nga placebo, të shkallës së dozës së shumëfishtë të Fazës 1b, të rriturve që ishin mbipeshë ose obezë iu administruan doza të ndryshme të Mazdutide (deri në 10 mg). Rezultatet treguan se Mazdutide tolerohej mirë brenda këtij intervali doze, pa asnjë ngjarje të padëshiruar serioze të raportuar dhe u vu re humbje e konsiderueshme në peshë.
Prova klinike e Fazës 2: Prova klinike e Fazës 2 vërtetoi më tej efikasitetin dhe sigurinë e Mazdutide në popullata të ndryshme. Në një provë të Fazës 2 që synonte pacientët kinezë me diabet të tipit 2, Mazdutide tregoi efekte të rëndësishme në reduktimin e HbA1c dhe peshës trupore, me siguri të krahasueshme me grupin placebo. Reaksionet anësore të zakonshme ishin kryesisht reaksione të lehta deri në mesatare gastrointestinale, të tilla si diarre dhe nauze. Në një provë të Fazës 2 që synonte të rriturit mbipeshë ose obezë, 24 javë trajtim me Mazdutide (deri në 6 mg) treguan efikasitet dhe siguri të mirë për humbjen e peshës.
(2) Studime krahasuese me barna të tjera
Krahasimi me agonistët e receptorit GLP-1: Krahasuar me agonistët tradicionalë të receptorit GLP-1, Mazdutide mund të ketë efekte më domethënëse në humbjen e peshës dhe rregullimin e glukozës në gjak për shkak të aktivizimit të tij të dyfishtë të receptorëve GLP-1 dhe receptorëve të glukagonit. Në disa studime, Mazdutide arriti humbje më të madhe të peshës se disa agonistë të receptorit GLP-1 brenda së njëjtës periudhë trajtimi dhe tregoi stabilitet superior në kontrollin e glukozës në gjak.
Krahasimi me barnat e tjera antidiabetike: Krahasuar me barnat tradicionale antidiabetike orale, Mazdutide jo vetëm që ul në mënyrë efektive glukozën në gjak, por gjithashtu ofron përfitime shtesë si humbja e peshës dhe përmirësimi i shënuesve metabolikë kardiovaskularë.
konkluzioni
Si një agonist i receptorëve të dyfishtë GLP-1/glukagon, Mazdutide arrin rregullim gjithëpërfshirës të metabolizmit të energjisë, glukozës në gjak, presionit të gjakut dhe lipideve të gjakut duke aktivizuar njëkohësisht dy receptorë të rëndësishëm rregullues metabolikë, duke demonstruar efekte terapeutike më gjithëpërfshirëse dhe të fuqishme sesa agonistët e vetëm receptor. Mazdutide ka një premtim të rëndësishëm për çrregullime të ndryshme metabolike, duke përfshirë obezitetin, diabetin e tipit 2 dhe hiperuriceminë.
Burimet
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, etj. Efikasiteti dhe siguria e Mazdutide në pacientët kinezë me diabet të tipit 2: Një provë e rastësishme, e dyfishtë e verbër, e kontrolluar nga placebo e fazës 2 [J]. Kujdesi për Diabetin, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, etj. Efikasiteti dhe siguria e Mazdutide në humbjen e peshës midis pacientëve diabetikë dhe jo diabetikë: një përmbledhje sistematike dhe meta-analizë e sprovave të kontrolluara të rastësishme [J]. Kufijtë në Endokrinologji, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, etj. Një provë e kontrolluar e rastësishme e fazës 2 të mazdutide në të rriturit kinezë mbipeshë ose të rritur me obezitet [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Një Agonist i Dyfishtë i Receptorit të Glukagonit (GCGR) Peptid-1 (GLP-1R), Mazdutide (IBI362), Atenuates Hyperuricemia në Rats Hyperuricemic [J]. Diabeti, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, etj. Siguria dhe efikasiteti i një mazdutide me agonist të dyfishtë të GLP-1 dhe receptorit të glukagonit (IBI362) 9 mg dhe 10 mg në të rriturit kinezë me mbipeshë ose obezitet: Një provë e rastësishme, e kontrolluar nga placebo, me doza të shumëfishta në rritje të fazës 1b[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produkti i disponueshëm vetëm për përdorim kërkimor:
