От Cocer Peptides 
2 месяца назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Поскольку заболеваемость метаболическими заболеваниями, такими как избыточный вес, ожирение и диабет, продолжает расти во всем мире, поиск более эффективных терапевтических препаратов стал горячей темой в медицинской сфере. Маздутид, как новый агонист двойных рецепторов, может одновременно активировать рецептор GLP-1 и рецептор глюкагона и, как ожидается, сыграет уникальную роль в снижении веса и контроле уровня сахара в крови, открывая новые возможности для лечения метаболических заболеваний.
Рисунок 1. Химическая структура маздутида.
Обзор Маздутида
Маздутид — двойной агонист рецепторов ГПП-1/глюкагона, новый препарат для лечения метаболических заболеваний. За последние несколько десятилетий разработка лекарств, направленных на лечение метаболических заболеваний, продолжала развиваться. Агонисты рецепторов GLP-1 и агонисты рецепторов глюкагона продемонстрировали определенные терапевтические эффекты при использовании по отдельности, но они также имеют свои ограничения. В поисках более идеального варианта лечения исследователи сосредоточились на разработке лекарств, которые могут воздействовать на несколько целей одновременно, что привело к созданию Маздутида. Процесс его разработки прошел строгие доклинические исследования и многоэтапные клинические испытания, постепенно подтверждая его безопасность и эффективность.
Механизм действия
(1) Активация рецептора GLP-1
Регуляция гомеостаза глюкозы в крови: GLP-1 представляет собой пептидный гормон, секретируемый L-клетками кишечника. После активации рецептора GLP-1 Маздутид регулирует уровень глюкозы в крови несколькими путями. Он способствует секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину, тем самым ускоряя захват и утилизацию глюкозы, а также снижая уровень глюкозы в крови. Он ингибирует секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы и снижает выработку глюкозы в печени, дополнительно поддерживая стабильность уровня глюкозы в крови.
Задержка опорожнения желудка: Маздутид активирует рецептор GLP-1, воздействуя на желудочно-кишечную нервную систему, замедляя опорожнение желудка. Это продлевает задержку пищи в желудке, увеличивает чувство сытости и снижает потребление пищи, тем самым помогая контролировать вес.
Регуляция аппетита: после активации рецептора GLP-1 сигналы передаются в центральную нервную систему, воздействуя на гипоталамический центр питания, регулируя секрецию нейропептидов, связанных с аппетитом, таких как снижение экспрессии нейропептида Y (NPY) и увеличение экспрессии проопиомеланокортина (POMC), тем самым вызывая чувство сытости и уменьшая потребление пищи.
(2) Активация рецепторов глюкагона
Стимулирование расхода энергии: когда рецептор глюкагона активируется маздутидом, он способствует расщеплению жиров и окислению жирных кислот, увеличивая расход энергии. Кроме того, он усиливает экспрессию разобщающего белка 1 (UCP1), способствуя термогенезу в бурой жировой ткани, еще больше усиливая энергетический метаболизм организма и способствуя снижению веса.
Регуляция метаболизма глюкозы: Активация рецепторов глюкагона способствует гликогенолизу и глюконеогенезу в печени. Однако под влиянием маздутида этот стимулирующий эффект не просто повышает уровень глюкозы в крови, но вместо этого обеспечивает точную регуляцию уровня глюкозы в крови посредством синергического взаимодействия с эффектами активации рецептора GLP-1. При высоком уровне глюкозы в крови преобладает гипогликемический эффект, опосредованный активацией рецептора GLP-1; когда уровень глюкозы в крови низкий, гипергликемический эффект, опосредованный активацией рецепторов глюкагона, предотвращает гипогликемию.
(3) Синергетический механизм
Маздутид одновременно активирует как рецепторы GLP-1, так и рецепторы глюкагона. Сигнальные пути, активируемые этими двумя рецепторами, работают синергетически, оказывая более комплексное и мощное метаболическое регуляторное воздействие. Что касается потери веса, активация рецептора GLP-1 снижает потребление энергии за счет подавления аппетита и задержки опорожнения желудка, в то время как активация рецептора глюкагона способствует расходу энергии. Синергическое действие обоих рецепторов более эффективно способствует снижению веса. Что касается регуляции уровня глюкозы в крови, эффекты активации обоих рецепторов дополняют друг друга, поддерживая уровень глюкозы в крови в пределах нормы и избегая чрезмерных колебаний.
3. Физиологические эффекты
(1) Эффекты потери веса
Клинические данные: Многочисленные клинические исследования показали, что Маздутид оказывает значительное влияние на снижение веса. В исследованиях, ориентированных на взрослых с избыточным весом или ожирением, 24 недели лечения маздутидом (с максимальной дозой 6 мг) привели к средней потере веса на 6,7–11,3%, в то время как в группе плацебо наблюдалось увеличение веса на 1,0%. Среди групп с различными дозами маздутид в дозах 4,5 мг и 6 мг продемонстрировал более выраженный эффект снижения веса, при этом различия в лечении по сравнению с плацебо варьировались от -7,7% до -12,3% (P <0,0001). В систематическом обзоре и метаанализе с участием 680 участников Маздутид продемонстрировал значительное преимущество перед плацебо в снижении веса со средней разницей (MD) -6,22% (95% доверительный интервал [ДИ]: от -8,02% до -4,41%).
Рисунок 2. Конечные точки эффективности по массе тела. a Процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе. b Процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем с течением времени.
(2) Эффекты гликемической регуляции
Влияние на пациентов с диабетом 2 типа. У пациентов с диабетом 2 типа Маздутид эффективно снижает уровень гемоглобина A1c (HbA1c) и уровень глюкозы в крови натощак. В родственном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 у пациентов с диабетом 2 типа, получавших лечение маздутидом (в максимальной дозе 6 мг) в течение 20 недель, наблюдалось среднее изменение HbA1c в диапазоне от -1,41% до -1,67%, в то время как в группе плацебо было показано изменение на 0,03% со статистически значимой разницей по сравнению с плацебо (P <0,0001). У пациентов также наблюдалось значительное снижение массы тела, при этом среднее процентное изменение демонстрировало дозозависимую зависимость и достигало -7,1%.
Преимущества в регуляции уровня глюкозы в крови: Маздутид не только снижает уровень глюкозы в крови, но также улучшает вариабельность уровня глюкозы в крови и снижает риск гипогликемических событий. По сравнению с традиционными противодиабетическими препаратами, его двойной агонистический механизм действия обеспечивает более точную и комплексную регуляцию уровня глюкозы в крови, тем самым улучшая качество жизни пациентов и долгосрочный прогноз.
(3) Влияние на сердечно-сосудистые и метаболические показатели
Регуляция артериального давления: Маздутид снижает как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Систематические обзоры и метаанализы показывают, что по сравнению с плацебо Маздутид снижает систолическое артериальное давление на среднюю разницу (MD) -7,57 мм рт. ст. (95% ДИ: от -11,17 до -3,98 мм рт. ст.); для снижения диастолического артериального давления MD составлял -2,98 мм рт. ст. (95% ДИ: от -5,74 до -0,22 мм рт. ст.). Это можно объяснить множественными механизмами действия Маздутида, включая улучшение функции эндотелия сосудов, снижение периферического сосудистого сопротивления и регулирование водно-натриевого баланса.
Регуляция липидов: Маздутид эффективно регулирует липидный профиль. Он снижает уровень общего холестерина (РС = -16,82%, 95% ДИ: от -24,52 до -9,13%), триглицеридов (РС = -43,29%, 95% ДИ: от -61,57 до -25,01%) и липопротеинов низкой плотности (РС = -17,07%, 95% ДИ: от -25,54 до -8,60%). одновременно оказывая определенное регуляторное влияние на липопротеины высокой плотности (MD = -7,54%, 95% ДИ: от -11,26 до -3,83%). Эти эффекты помогают снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний и оказывают защитное действие на сердечно-сосудистую систему.
(4) Влияние на гиперурикемию
Экспериментальные данные на животных: В исследовании на модели гиперурикемии (HUA) на крысах подкожная инъекция маздутида в дозе 0,05 мг/кг и 0,075 мг/кг (каждые 3 дня) значительно снижала уровни мочевой кислоты (SUA) в сыворотке крыс. По сравнению с группой HUA, уровни SUA и сывороточного креатинина (SCr) были значительно снижены в группах Maz-MD и Maz-HD, а уровни белка в моче (U-Pro) также были значительно снижены в группе Maz-MD. Кроме того, Маздутид улучшил гистопатологические изменения в почках у крыс HUA.
Рисунок 3а: Процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем с течением времени. б: Доля участников, достигших целей по снижению веса.
Прикладные исследования
(1) Ход клинических испытаний
Ранние клинические исследования. В ранних клинических исследованиях фазы 1 в первую очередь оценивались безопасность, переносимость и предварительная эффективность маздутида. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 1b с многократным повышением дозы взрослым с избыточной массой тела или ожирением назначались различные дозы маздутида (до 10 мг). Результаты показали, что маздутид хорошо переносился в этом диапазоне доз, при этом не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях и наблюдалась значительная потеря веса.
Клиническое исследование фазы 2. Клиническое исследование фазы 2 дополнительно подтвердило эффективность и безопасность маздутида в различных группах населения. В исследовании фазы 2, ориентированном на китайских пациентов с диабетом 2 типа, маздутид продемонстрировал значительный эффект в снижении уровня HbA1c и массы тела, при этом безопасность сравнима с группой плацебо. Распространенными побочными реакциями были преимущественно легкие и умеренные желудочно-кишечные реакции, такие как диарея и тошнота. В исследовании фазы 2, ориентированном на взрослых с избыточной массой тела или ожирением, 24-недельное лечение маздутидом (до 6 мг) продемонстрировало хорошую эффективность и безопасность снижения веса.
(2) Сравнительные исследования с другими лекарствами
Сравнение с агонистами рецепторов GLP-1: По сравнению с традиционными агонистами рецепторов GLP-1, Маздутид может оказывать более существенное влияние на потерю веса и регуляцию уровня глюкозы в крови благодаря двойной активации рецепторов GLP-1 и рецепторов глюкагона. В некоторых исследованиях Маздутид достиг большей потери веса, чем некоторые агонисты рецептора GLP-1 за тот же период лечения, и продемонстрировал превосходную стабильность в контроле уровня глюкозы в крови.
Сравнение с другими противодиабетическими препаратами: по сравнению с традиционными пероральными противодиабетическими препаратами Маздутид не только эффективно снижает уровень глюкозы в крови, но также обеспечивает дополнительные преимущества, такие как снижение веса и улучшение сердечно-сосудистых метаболических маркеров.
Заключение
Будучи агонистом двойных рецепторов ГПП-1/глюкагона, Маздутид обеспечивает комплексную регуляцию энергетического обмена, уровня глюкозы в крови, артериального давления и липидов в крови путем одновременной активации двух важных метаболических регуляторных рецепторов, демонстрируя более комплексные и мощные терапевтические эффекты, чем агонисты одиночных рецепторов. Маздутид имеет значительные перспективы в лечении различных метаболических нарушений, включая ожирение, диабет 2 типа и гиперурикемию.
Источники
[1] Чжан Б., Ченг З., Чен Дж. и др. Эффективность и безопасность маздутида у китайских пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2[J]. Diabetes Care, 2024, 47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Налиса Д.Л., Кубойя Н., Дьяб Э. и др. Эффективность и безопасность маздутида для снижения веса среди пациентов с диабетом и без диабета: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований [J]. Границы эндокринологии, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Цзи Л, Цзян Х, Ченг Цз и др. Рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы маздутида у взрослых в Китае с избыточной массой тела или взрослых с ожирением[J]. Nature Communications, 2023, 14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Цзян Х., Чжан Ю., РЕН И С. 77-LB: Новый глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1R) и двойной агонист рецептора глюкагона (GCGR), маздутид (IBI362), ослабляет гиперурикемию у гиперурикемических крыс [J]. Диабет, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040.
[5] Цзи Л., Гао Л., Цзян Х. и др. Безопасность и эффективность двойного агониста GLP-1 и рецепторов глюкагона маздутида (IBI362) в дозе 9 и 10 мг у взрослых в Китае с избыточной массой тела или ожирением: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 1b с многократным возрастанием дозы [J]. Эклиническая медицина, 2022, 54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
