От Cocer Peptides 
2 месяца назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. «in glass*», что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Поскольку заболеваемость метаболическими заболеваниями, такими как избыточный вес, ожирение и нарушения обмена веществ, продолжает расти во всем мире, поиск более эффективных терапевтических препаратов стал горячей темой в медицинской сфере. Маз, как новый агонист двойных рецепторов, может одновременно активировать рецептор GLP-1 и рецептор глюкагона и, как ожидается, сыграет уникальную роль в снижении веса и контроле уровня сахара в крови, открывая новые возможности для лечения метаболических заболеваний.
Рисунок 1. Химическая структура Маз.
Обзор Маза
Маз — двойной агонист рецепторов ГПП-1/глюкагона, новый препарат для лечения метаболических заболеваний. За последние несколько десятилетий разработка лекарств, направленных на лечение метаболических заболеваний, продолжала развиваться. Агонисты рецепторов GLP-1 и агонисты рецепторов глюкагона продемонстрировали определенные терапевтические эффекты при использовании по отдельности, но они также имеют свои ограничения. Чтобы найти более идеальный вариант лечения, исследователи сосредоточились на разработке лекарств, которые могут воздействовать на несколько целей одновременно, что привело к созданию Maz. Процесс его разработки прошел строгие доклинические исследования и многоэтапные клинические испытания, постепенно подтверждая его безопасность и эффективность.
Механизм действия
(1) Активация рецептора GLP-1
Регуляция гомеостаза глюкозы в крови: GLP-1 представляет собой пептидный гормон, секретируемый L-клетками кишечника. После активации рецептора GLP-1 Маз регулирует уровень глюкозы в крови несколькими путями. Он способствует секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину, тем самым ускоряя захват и утилизацию глюкозы, а также снижая уровень глюкозы в крови. Он ингибирует секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы и снижает выработку глюкозы в печени, дополнительно поддерживая стабильность уровня глюкозы в крови.
Задержка опорожнения желудка: Маз активирует рецептор GLP-1, воздействуя на желудочно-кишечную нервную систему, замедляя опорожнение желудка. Это продлевает задержку пищи в желудке, увеличивает чувство сытости и снижает потребление пищи, тем самым помогая контролировать вес.
Регуляция аппетита: после активации рецептора GLP-1 сигналы передаются в центральную нервную систему, воздействуя на гипоталамический центр питания, регулируя секрецию нейропептидов, связанных с аппетитом, таких как снижение экспрессии нейропептида Y (NPY) и увеличение экспрессии проопиомеланокортина (POMC), тем самым вызывая чувство сытости и уменьшая потребление пищи.
(2) Активация рецепторов глюкагона
Стимулирование расхода энергии: когда рецептор глюкагона активируется Maz, он способствует расщеплению жиров и окислению жирных кислот, увеличивая расход энергии. Кроме того, он усиливает экспрессию разобщающего белка 1 (UCP1), способствуя термогенезу в бурой жировой ткани, дополнительно улучшая энергетический метаболизм организма и помогая снизить вес.
Регуляция метаболизма глюкозы: Активация рецепторов глюкагона способствует гликогенолизу и глюконеогенезу в печени. Однако под влиянием Маз этот стимулирующий эффект не просто повышает уровень глюкозы в крови, но вместо этого обеспечивает точную регуляцию уровня глюкозы в крови посредством синергетического взаимодействия с эффектами активации рецептора GLP-1. При высоком уровне глюкозы в крови преобладает гипогликемический эффект, опосредованный активацией рецептора GLP-1; когда уровень глюкозы в крови низкий, гипергликемический эффект, опосредованный активацией рецепторов глюкагона, предотвращает гипогликемию.
(3) Синергетический механизм
Маз одновременно активирует как рецепторы GLP-1, так и рецепторы глюкагона. Сигнальные пути, активируемые этими двумя рецепторами, работают синергетически, оказывая более комплексное и мощное метаболическое регуляторное воздействие. Что касается потери веса, активация рецептора GLP-1 снижает потребление энергии за счет подавления аппетита и задержки опорожнения желудка, в то время как активация рецептора глюкагона способствует расходу энергии. Синергическое действие обоих рецепторов более эффективно способствует снижению веса. Что касается регуляции уровня глюкозы в крови, эффекты активации обоих рецепторов дополняют друг друга, поддерживая уровень глюкозы в крови в пределах нормального диапазона и избегая чрезмерных колебаний.
3. Физиологические эффекты
(1) Эффекты потери веса
Клинические данные: многочисленные клинические испытания показали, что Маз оказывает значительное влияние на потерю веса. В исследованиях, ориентированных на взрослых с избыточным весом или ожирением, 24 недели лечения Мазом (с максимальной дозой 6 мг) привели к средней потере веса на 6,7–11,3%, в то время как в группе плацебо наблюдалось увеличение веса на 1,0%. Среди групп с разными дозами Маз в дозах 4,5 мг и 6 мг продемонстрировал более выраженный эффект снижения веса, при этом различия в лечении по сравнению с плацебо варьировались от -7,7% до -12,3% (P <0,0001). В систематическом обзоре и метаанализе с участием 680 участников Маз продемонстрировал значительное преимущество перед плацебо в снижении веса со средней разницей (MD) -6,22% (95% доверительный интервал [ДИ]: от -8,02% до -4,41%).
Рисунок 2. Конечные точки эффективности по массе тела. a Процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе. b Процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем с течением времени.
(2) Эффекты гликемической регуляции
Влияние на пациентов с метаболизмом 2 типа. У пациентов с метаболизмом 2 типа Маз эффективно снижает уровень гемоглобина A1c (HbA1c) и уровень глюкозы в крови натощак. В родственном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 у пациентов с метаболизмом 2 типа, получавших лечение Мазом (в максимальной дозе 6 мг) в течение 20 недель, наблюдалось среднее изменение HbA1c в диапазоне от -1,41% до -1,67%, в то время как в группе плацебо было показано изменение на 0,03% со статистически значимой разницей по сравнению с плацебо (P <0,0001). У пациентов также наблюдалось значительное снижение массы тела, при этом среднее процентное изменение демонстрировало дозозависимую зависимость и достигало -7,1%.
Преимущества в регуляции уровня глюкозы в крови: Маз не только снижает уровень глюкозы в крови, но также улучшает вариабельность уровня глюкозы в крови и снижает риск гипогликемических событий. По сравнению с традиционными противодиабетическими препаратами, его двойной агонистический механизм действия обеспечивает более точную и комплексную регуляцию уровня глюкозы в крови, тем самым улучшая качество жизни пациентов и долгосрочный прогноз.
(3) Влияние на сердечно-сосудистые и метаболические показатели
Регуляция артериального давления: Маз снижает как систолическое, так и диастолическое артериальное давление. Систематические обзоры и метаанализы показывают, что по сравнению с плацебо Маз снижает систолическое артериальное давление на среднюю разницу (MD) -7,57 мм рт. ст. (95% ДИ: от -11,17 до -3,98 мм рт. ст.); для снижения диастолического артериального давления MD составлял -2,98 мм рт. ст. (95% ДИ: от -5,74 до -0,22 мм рт. ст.). Это можно объяснить множественными механизмами действия Маза, включая улучшение функции эндотелия сосудов, снижение периферического сосудистого сопротивления и регулирование водно-натриевого баланса.
Регуляция липидов: Маз эффективно регулирует липидный профиль. Он снижает уровень общего холестерина (РС = -16,82%, 95% ДИ: от -24,52 до -9,13%), триглицеридов (РС = -43,29%, 95% ДИ: от -61,57 до -25,01%) и липопротеинов низкой плотности (РС = -17,07%, 95% ДИ: от -25,54 до -8,60%). одновременно оказывая определенное регуляторное влияние на липопротеины высокой плотности (MD = -7,54%, 95% ДИ: от -11,26 до -3,83%). Эти эффекты помогают снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний и оказывают защитное действие на сердечно-сосудистую систему.
(4) Влияние на гиперурикемию
Экспериментальные данные на животных: В исследовании на модели гиперурикемии (HUA) на крысах подкожная инъекция 0,05 мг/кг и 0,075 мг/кг Maz (каждые 3 дня) значительно снижала уровни мочевой кислоты в сыворотке крови (SUA) у крыс. По сравнению с группой HUA, уровни SUA и сывороточного креатинина (SCr) были значительно снижены в группах Maz-MD и Maz-HD, а уровни белка в моче (U-Pro) также были значительно снижены в группе Maz-MD. Кроме того, Маз улучшил гистопатологические изменения в почках у крыс HUA.
Рисунок 3а: Процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем с течением времени. б: Доля участников, достигших целей по снижению веса.
Прикладные исследования
(1) Ход клинических испытаний
Ранние клинические исследования. В ранних клинических исследованиях фазы 1 в первую очередь оценивались безопасность, переносимость и предварительная эффективность Маз. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 1b с многократным повышением дозы взрослым с избыточной массой тела или ожирением вводили различные дозы Маз (до 10 мг). Результаты показали, что Маз хорошо переносился в этом диапазоне доз, при этом не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях и наблюдалась значительная потеря веса.
Клиническое исследование фазы 2: Клиническое исследование фазы 2 дополнительно подтвердило эффективность и безопасность Маз в различных группах населения. В исследовании фазы 2, нацеленном на китайских пациентов с метаболизмом 2 типа, Маз продемонстрировал значительный эффект в снижении HbA1c и массы тела с безопасностью, сопоставимой с группой плацебо. Распространенными побочными реакциями были преимущественно легкие и умеренные желудочно-кишечные реакции, такие как диарея и тошнота. В исследовании фазы 2, ориентированном на взрослых с избыточным весом или ожирением, 24-недельное лечение Мазом (до 6 мг) продемонстрировало хорошую эффективность и безопасность снижения веса.
(2) Сравнительные исследования с другими лекарствами
Сравнение с агонистами рецепторов GLP-1: По сравнению с традиционными агонистами рецепторов GLP-1, Маз может оказывать более существенное влияние на потерю веса и регуляцию уровня глюкозы в крови благодаря двойной активации рецепторов GLP-1 и рецепторов глюкагона. В некоторых исследованиях Маз достиг большей потери веса, чем некоторые агонисты рецептора GLP-1, за тот же период лечения и продемонстрировал превосходную стабильность контроля уровня глюкозы в крови.
Сравнение с другими противодиабетическими препаратами: по сравнению с традиционными пероральными противодиабетическими препаратами Маз не только эффективно снижает уровень глюкозы в крови, но также предлагает дополнительные преимущества, такие как потеря веса и улучшение сердечно-сосудистых метаболических маркеров.
Заключение
Будучи агонистом двойного рецептора GLP-1/глюкагона, Маз обеспечивает комплексную регуляцию энергетического обмена, уровня глюкозы в крови, артериального давления и липидов крови путем одновременной активации двух важных метаболических регуляторных рецепторов, демонстрируя более комплексные и мощные терапевтические эффекты, чем агонисты одиночных рецепторов. Маз имеет значительные перспективы в лечении различных метаболических нарушений, включая ожирение, метаболизм 2 типа и гиперурикемию.
Источники
[1] Чжан Б., Ченг З., Чен Дж. и др. Эффективность и безопасность Маз у китайских пациентов с метаболизмом 2 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 [J]. Metabolism Care, 2024, 47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Налиса Д.Л., Кубойя Н., Дьяб Э. и др. Эффективность и безопасность Маз для снижения веса среди пациентов с диабетом и без диабета: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований [J]. Границы эндокринологии, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Цзи Л, Цзян Х, Ченг Цз и др. Рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы маздутида у взрослых в Китае с избыточным весом или взрослых с ожирением[J]. Nature Communications, 2023, 14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Цзян Х., Чжан И, РЕН И С. 77-LB: Новый глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1R) и двойной агонист рецептора глюкагона (GCGR), Maz (IBI362), ослабляет гиперурикемию у гиперурикемических крыс [J]. Метаболизм, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040.
[5] Цзи Л., Гао Л., Цзян Х. и др. Безопасность и эффективность маздутида, двойного агониста ГПП-1 и рецепторов глюкагона (IBI362) в дозе 9 и 10 мг у взрослых в Китае с избыточной массой тела или ожирением: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 1b с многократным возрастанием дозы [J]. Эклиническая медицина, 2022, 54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
