Από την Cocer Peptides 
πριν από 29 ημέρες
ΟΛΑ ΤΑ ΑΡΘΡΑ ΚΑΙ ΟΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΕΧΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΗ ΤΗΝ ΙΣΤΟΣΕΛΙΔΑ ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΓΙΑ ΔΙΑΔΟΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥΣ ΣΚΟΠΟΥΣ.
Τα προϊόντα που παρέχονται σε αυτόν τον ιστότοπο προορίζονται αποκλειστικά για έρευνα in vitro. Έρευνα in vitro (λατινικά: *in glass*, που σημαίνει σε γυάλινα σκεύη) διεξάγεται έξω από το ανθρώπινο σώμα. Αυτά τα προϊόντα δεν είναι φαρμακευτικά προϊόντα, δεν έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την πρόληψη, τη θεραπεία ή τη θεραπεία οποιασδήποτε ιατρικής πάθησης, ασθένειας ή πάθησης. Απαγορεύεται αυστηρά από το νόμο η εισαγωγή αυτών των προϊόντων στο σώμα του ανθρώπου ή του ζώου σε οποιαδήποτε μορφή.
Επισκόπηση
Το ARA-290 είναι ένα γραμμικό μη αιμοποιητικό πολυπεπτίδιο 11 αμινοξέων που προέρχεται από ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ). Ασκεί διάφορες βιολογικές επιδράσεις δεσμεύοντας ειδικά στον έμφυτο υποδοχέα επιδιόρθωσης (IRR). Σε αντίθεση με την EPO, το ARA-290 διατηρεί τις αντιφλεγμονώδεις και προστατευτικές λειτουργίες των ιστών που χαρακτηρίζουν την EPO.
Σχήμα 1 Η βιολογία του εγγενούς υποδοχέα επιδιόρθωσης χαρακτηρίζεται από τον χρονικό και χωρικό διαχωρισμό των υπομονάδων υποδοχέα του, οι οποίες συνδέονται για να σχηματίσουν τον έμφυτο επισκευαστικό υποδοχέα και τον ενδογενή συνδέτη του, την υποσιαλωμένη ερυθροποιητίνη (hEPO).
Μηχανισμός Δράσης
(1) Αντιφλεγμονώδεις Επιδράσεις
Αναστολή ενεργοποίησης φλεγμονωδών κυττάρων: Σε διάφορα μοντέλα φλεγμονής, το ARA-290 επιδεικνύει την ικανότητα να αναστέλλει την ενεργοποίηση των φλεγμονωδών κυττάρων. Για παράδειγμα, σε ένα μοντέλο κατάθλιψης ποντικών που προκλήθηκε από χρόνιο στρες, η καθημερινή χορήγηση ARA-290 ανέστρεψε την αύξηση της συχνότητας ή/και του αριθμού των ουδετερόφιλων CD11b⁺Ly6Gʰⁱ και μονοκυττάρων CD11b⁺Ly6Cʰⁱ στον μυελό των οστών και στις μήνιγγες, ενώ επίσης η μικρογλοία μείωσε το χρόνιο στρες. βελτίωση της καταθλιπτικής συμπεριφοράς σε ποντίκια, με αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα της φλουοξετίνης.
Ρύθμιση έκκρισης φλεγμονωδών παραγόντων: Το ARA-290 ρυθμίζει αποτελεσματικά την έκκριση φλεγμονωδών παραγόντων. Σε ένα μοντέλο ποντικού συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (SLE), το ARA-290 μείωσε τα επίπεδα στον ορό των φλεγμονωδών κυτοκινών IL-6, MCP-1 και TNF-α, κατέστειλε σημαντικά τα αντιπυρηνικά αυτοαντισώματα ορού (ANAs) και αντι-δίκλωνα αντισώματα και βελτίωσε τα συμπτώματα του νεφρικού ιστού του DNA και βελτίωσε τα συμπτώματα της C3, Ig. Σε ένα μοντέλο νεφροτοξικότητας που προκαλείται από σισπλατίνη, η προ-θεραπεία με ARA-290 μείωσε τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF-α, IL-6 και IL-1β, ανακουφίζοντας έτσι τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις στον νεφρικό ιστό.
Αναστολή φλεγμονωδών οδών σηματοδότησης: Το ARA-290 μπορεί να ασκήσει τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του αναστέλλοντας ορισμένες οδούς σηματοδότησης που σχετίζονται με τη φλεγμονή. Κατά τη δέσμευση στο IRR, μπορεί να επηρεάσει μια σειρά από κατάντη μοριακά συμβάντα που σχετίζονται με φλεγμονώδεις αποκρίσεις, εμποδίζοντας έτσι τη μετάδοση και την ενίσχυση των φλεγμονωδών σημάτων και τελικά ανακουφίζοντας τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις.
(2) Ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις
Ρύθμιση της λειτουργίας των μακροφάγων: Το ARA-290 παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στη λειτουργία των μακροφάγων. Πειράματα in vitro δείχνουν ότι μπορεί να αναστείλει τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση των μακροφάγων ενώ προάγει τη φαγοκυτταρική τους λειτουργία προς τα αποπτωτικά κύτταρα. Σε ένα μοντέλο ποντικού SLE, το ARA-290 μειώνει τον αριθμό των αποπτωτικών κυττάρων στους νεφρούς ρυθμίζοντας τη λειτουργία των μακροφάγων, που μπορεί να είναι ένας από τους βασικούς μηχανισμούς που διέπουν τη βελτίωση των συμπτωμάτων του SLE.
Επίδραση στην ισορροπία των κυττάρων του ανοσοποιητικού: Σε ορισμένα μοντέλα ασθενειών, το ARA-290 μπορεί να ασκήσει ανοσορυθμιστικά αποτελέσματα ρυθμίζοντας την ισορροπία μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών ανοσοκυττάρων. Σε ένα μοντέλο χρόνιας κατάθλιψης ποντικών που προκαλείται από το στρες, η ρύθμιση του ARA-290 συγκεκριμένων πληθυσμών ανοσοκυττάρων στο μυελό των οστών και τις μήνιγγες βοηθά στην αποκατάσταση της ισορροπίας των ανοσοκυττάρων, μετριάζοντας έτσι τον αντίκτυπο των φλεγμονωδών αποκρίσεων στο νευρικό σύστημα και βελτιώνοντας την καταθλιπτική συμπεριφορά.
Σχήμα 2 Η ενεργοποίηση των εγγενών υποδοχέων επιδιόρθωσης μειώνει τη μηχανική αλλοδυνία μετά από διαφυγόν νευρικό τραυματισμό (SNI) σε αρουραίους.
(3) Προστατευτικά αποτελέσματα ιστών
Προώθηση επιδιόρθωσης και αναγέννησης κυττάρων: Το ARA-290 επιδεικνύει την ικανότητα να προάγει την επισκευή και την αναγέννηση κυττάρων σε διάφορα μοντέλα τραυματισμού ιστών. Σε μοντέλο αρουραίου διαβητικού έλκους ποδιού (DFU), η τοπική εφαρμογή του ARA-290 επιταχύνει σημαντικά το κλείσιμο του τραύματος, αυξάνει την περιεκτικότητα σε κολλαγόνο και πρωτεΐνη και προάγει την αποκατάσταση του τραύματος του δέρματος. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενεργοποίηση του IRR, το οποίο με τη σειρά του ξεκινά μια σειρά από ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης, προάγοντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη μετανάστευση και τη διαφοροποίηση, οδηγώντας τελικά στην επισκευή των ιστών.
Μείωση της βλάβης από το οξειδωτικό στρες: Το οξειδωτικό στρες παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη πολλών ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή. Το ARA-290 μπορεί να μειώσει τη βλάβη που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες στα κύτταρα των ιστών. Σε μελέτες για την αθηροσκλήρωση (AS), το ARA-290 μπορεί να αναστείλει την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) από μακροφάγα υπό φλεγμονώδεις συνθήκες, να μειώσει τα επίπεδα οξειδωτικού στρες και να μειώσει τη βλάβη στα ενδοθηλιακά κύτταρα που προκαλούνται από οξειδωτικά τροποποιημένες λιποπρωτεΐνες, αναστέλλοντας έτσι την εξέλιξη της ΑΣ. Σε ένα μοντέλο νεφροτοξικότητας που προκαλείται από σισπλατίνη, το ARA-290 ανακουφίζει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες αυξάνοντας τα επίπεδα αντιοξειδωτικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GPx) και της δισμουτάσης υπεροξειδίου (SOD), και μειώνοντας τα επίπεδα μηλονοδιαλδεΰδης (MDA) και ROS.
Εφαρμογές
(1) Νευρολογικές Διαταραχές
Καταθλιπτικές Διαταραχές: Μελέτες σε μοντέλα κατάθλιψης που προκαλούνται από χρόνια στρες έδειξαν ότι το ARA-290 βελτίωσε την καταθλιπτική συμπεριφορά σε ποντίκια, υποδεικνύοντας την πιθανή εφαρμογή του στη θεραπεία καταθλιπτικών διαταραχών. Η παθογένεση της κατάθλιψης σχετίζεται στενά με τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και οι αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις του ARA-290 μπορεί να παρέχουν νέες στρατηγικές για τη θεραπεία της κατάθλιψης, δυνητικά εξελισσόμενες σε ένα νέο αντικαταθλιπτικό φάρμακο.
Ισχαιμικό ΑΕΕ: Σε μοντέλο ποντικού απόφραξης μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (MCAO), το ARA-290 εμφάνισε νευροπροστατευτικά αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα της ερυθροποιητίνης (EPO), μειώνοντας σημαντικά την απόπτωση των νευρώνων και τα επίπεδα φλεγμονώδους κυτοκίνης στον εγκεφαλικό ιστό. Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις του ARA-290 μεσολαβούνται μέσω του β-αδρενεργικού υποδοχέα (βCR) και δεν επάγουν ερυθροποίηση. Αυτό παρέχει νέους στόχους παρέμβασης και πιθανά θεραπευτικά φάρμακα για τη θεραπεία του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου.
(2) Αυτοάνοσα νοσήματα
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ): Μελέτες σε μοντέλα ποντικών με SLE δείχνουν ότι το ARA-290 βελτιώνει σημαντικά τα συμπτώματα του ΣΕΛ, αναστέλλει την παραγωγή αυτοαντισωμάτων, μειώνει τη φλεγμονή και τη βλάβη των νεφρών και δεν διεγείρει την αιμοποίηση. Δεδομένων των σημερινών περιορισμών στη θεραπεία του ΣΕΛ, το ARA-290 υπόσχεται ως νέο υποψήφιο φάρμακο για ΣΕΛ, προσφέροντας στους ασθενείς πιο αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές.
(3) Επιπλοκές που σχετίζονται με τον διαβήτη
Διαβητικά έλκη ποδιών: Σε ένα μοντέλο έλκους διαβητικού ποδιού σε αρουραίους, η τοπική εφαρμογή του ARA-290 προάγει αποτελεσματικά την επούλωση των πληγών, βελτιώνει το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων και μειώνει τα επίπεδα φλεγμονωδών παραγόντων. Αυτό υποδηλώνει ότι το ARA-290 έχει πιθανές εφαρμογές στη θεραπεία της επούλωσης τραυμάτων που σχετίζεται με το μεταβολισμό, προσφέροντας νέες ιδέες και προσεγγίσεις για τη διαχείριση των ελκών του διαβητικού ποδιού.
(4) Νεφρικές παθήσεις
Νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη: Σε ένα μοντέλο νεφροτοξικότητας που προκαλείται από σισπλατίνη, το ARA-290 μείωσε τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από τη σισπλατίνη μέσω των αντι-αποπτωτικών, αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών επιδράσεών του. Αυτό υποδηλώνει ότι το ARA-290 μπορεί να χρησιμεύσει ως μια νέα στρατηγική για την πρόληψη και τη θεραπεία οξείας νεφρικής βλάβης που προκαλείται από σισπλατίνη, προσφέροντας προστασία των νεφρών σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με σισπλατίνη.
(5) Καρδιαγγειακές παθήσεις
Αθηροσκλήρωση: Τόσο in vitro όσο και in vivo πειράματα υποδεικνύουν ότι το ARA-290 αναστέλλει αποτελεσματικά τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις, την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, την απόπτωση, τη μετανάστευση και τον σχηματισμό αφρωδών κυττάρων σε μακροφάγα ποντικού, καθώς και την ανάπτυξη της περιοχής πλάκας στην αορτή ποντικού. Αυτό υποδηλώνει ότι το ARA-290 έχει πιθανή αξία εφαρμογής στην αντι-αθηροσκλήρωση και μπορεί να αναπτυχθεί σε ένα νέο φάρμακο για την πρόληψη και τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων.
Σύναψη
Συνοπτικά, το ARA-290, ως πεπτίδιο με μοναδικά αντιφλεγμονώδη, ανοσοτροποποιητικά και προστατευτικά για τους ιστούς αποτελέσματα, έχει ορισμένες θεραπευτικές δυνατότητες στη θεραπεία διαφόρων ασθενειών που σχετίζονται με φλεγμονή.
Πηγές
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Το πεπτίδιο ARA290 που προέρχεται από ερυθροποιητίνη μεσολαβεί στην προστασία του εγκεφαλικού ιστού μέσω του κοινού υποδοχέα $eta$ σε ποντίκια με εγκεφαλικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο[J]. Cns Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Μηχανιστική Προσέγγιση για Προστατευτική Επίδραση του ARA290, ενός ειδικού προσδέματος για τον ετεροϋποδοχέα ερυθροποιητίνης/CD131, έναντι της επαγόμενης από τη σισπλατίνη νεφροτοξικότητας, της εμπλοκής της απόπτωσης και των οδών φλεγμονής[J]. Inflammation, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. Μια in vivo έρευνα σχετικά με τη δράση επούλωσης τραυμάτων του Ειδικού συνδετήρα για τον έμφυτο επισκευαστικό υποδοχέα, ARA290, χρησιμοποιώντας μοντέλο διαβητικού ζώου[M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Το μη-ρυθροποιητικό μιμητικό πεπτίδιο ερυθροποιητίνης ARA290 Βελτιώνει τη Συμπεριφορά και τη Φλεγμονή που προκαλείται από Χρόνιο Στρες σε Ποντικούς[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Το μη ερυθροποιητικό πεπτίδιο που προέρχεται από ερυθροποιητίνη προστατεύει τα ποντίκια από τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Στόχευση του έμφυτου υποδοχέα αποκατάστασης για τη θεραπεία της νευροπάθειας[J]. Αναφορές πόνου, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 ανακουφίζει από τον παθοφυσιολογικό πόνο στοχεύοντας το κανάλι TRPV1: Ενσωμάτωση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του πόνου [J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
Προϊόν διαθέσιμο μόνο για ερευνητική χρήση:
