Par Cocer Peptides 
il y a 29 jours
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Aperçu
ARA-290 est un polypeptide non hématopoïétique linéaire de 11 acides aminés dérivé de l'érythropoïétine (EPO). Il exerce divers effets biologiques en se liant spécifiquement au récepteur de réparation innée (IRR). Contrairement à l'EPO, l'ARA-290 conserve les fonctions anti-inflammatoires et protectrices des tissus caractéristiques de l'EPO.
Figure 1 La biologie du récepteur de réparation innée est caractérisée par la séparation temporelle et spatiale de ses sous-unités de récepteur, qui s'associent pour former le récepteur de réparation innée et son ligand endogène, l'érythropoïétine hyposialée (hEPO).
Mécanisme d'action
(1) Effets anti-inflammatoires
Inhibition de l'activation des cellules inflammatoires : Dans divers modèles inflammatoires, l'ARA-290 démontre la capacité à inhiber l'activation des cellules inflammatoires. Par exemple, dans un modèle de dépression chez la souris induite par un stress chronique, l'administration quotidienne d'ARA-290 a inversé l'augmentation de la fréquence et/ou du nombre de neutrophiles CD11b⁺Ly6Gʰⁱ et de monocytes CD11b⁺Ly6Cʰⁱ dans la moelle osseuse et les méninges provoquée par le stress chronique, tout en inversant également l'activation des microglies induite par le stress chronique, améliorant ainsi le comportement de type dépressif chez la souris, avec des effets similaires à ceux de fluoxétine.
Régulation de la sécrétion de facteurs inflammatoires : ARA-290 régule efficacement la sécrétion de facteurs inflammatoires. Dans un modèle murin de lupus érythémateux disséminé (LED), l'ARA-290 a réduit les taux sériques de cytokines inflammatoires IL-6, MCP-1 et TNF-α, a supprimé de manière significative les auto-anticorps antinucléaires (ANA) sériques et les auto-anticorps anti-ADN double brin, a réduit les dépôts d'IgG et de C3 et a amélioré les symptômes de la néphrite. Dans un modèle de néphrotoxicité induite par le cisplatine, le prétraitement avec l'ARA-290 a réduit les niveaux de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'IL-6 et l'IL-1β, atténuant ainsi les réponses inflammatoires dans le tissu rénal.
Inhibition des voies de signalisation inflammatoires : l'ARA-290 peut exercer ses effets anti-inflammatoires en inhibant certaines voies de signalisation liées à l'inflammation. Lors de sa liaison à l'IRR, il peut influencer une série d'événements moléculaires en aval associés aux réponses inflammatoires, bloquant ainsi la transmission et l'amplification des signaux inflammatoires et, finalement, atténuant les réactions inflammatoires.
(2) Effets immunomodulateurs
Régulation de la fonction des macrophages : ARA-290 joue un rôle régulateur important dans la fonction des macrophages. Des expériences in vitro montrent qu'il peut inhiber l'activation inflammatoire des macrophages tout en favorisant leur fonction phagocytaire envers les cellules apoptotiques. Dans un modèle murin de LED, ARA-290 réduit le nombre de cellules apoptotiques dans les reins en régulant la fonction des macrophages, ce qui pourrait être l'un des mécanismes clés sous-tendant l'amélioration des symptômes du LED.
Influence sur l'équilibre des cellules immunitaires : dans certains modèles de maladies, l'ARA-290 peut exercer des effets de régulation immunitaire en modulant l'équilibre entre différentes populations de cellules immunitaires. Dans un modèle de dépression murine induite par le stress chronique, la régulation par l'ARA-290 de populations spécifiques de cellules immunitaires dans la moelle osseuse et les méninges aide à rétablir l'équilibre des cellules immunitaires, atténuant ainsi l'impact des réponses inflammatoires sur le système nerveux et améliorant le comportement de type dépressif.
Figure 2 L'activation des récepteurs de réparation innés réduit l'allodynie mécanique après une lésion nerveuse épargnée (SNI) chez le rat.
(3) Effets protecteurs des tissus
Favoriser la réparation et la régénération cellulaires : ARA-290 démontre la capacité à favoriser la réparation et la régénération cellulaires dans divers modèles de lésions tissulaires. Dans un modèle de rat d'ulcère du pied diabétique (DFU), l'application locale d'ARA-290 accélère considérablement la fermeture de la plaie, augmente la teneur en collagène et en protéines et favorise la réparation des plaies cutanées. Ceci est réalisé en activant l'IRR, qui à son tour initie une série de voies de signalisation intracellulaires, favorisant la prolifération, la migration et la différenciation cellulaire, conduisant finalement à la réparation des tissus.
Réduire les dommages causés par le stress oxydatif : Le stress oxydatif joue un rôle important dans le développement de nombreuses maladies liées à l’inflammation. ARA-290 peut réduire les dommages causés aux cellules tissulaires induits par le stress oxydatif. Dans les études sur l'athérosclérose (AS), l'ARA-290 peut inhiber la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) par les macrophages dans des conditions inflammatoires, réduire les niveaux de stress oxydatif et diminuer les dommages causés aux cellules endothéliales par les lipoprotéines modifiées par oxydation, inhibant ainsi la progression de l'AS. Dans un modèle de néphrotoxicité induite par le cisplatine, l'ARA-290 atténue les lésions rénales induites par le stress oxydatif en augmentant les niveaux d'enzymes antioxydantes, notamment la glutathion peroxydase (GPx) et la superoxyde dismutase (SOD), et en réduisant les niveaux de malondialdéhyde (MDA) et de ROS.
Applications
(1) Troubles neurologiques
Troubles dépressifs : Des études sur des modèles de dépression chronique induite par le stress ont montré que l'ARA-290 améliorait le comportement dépressif chez la souris, indiquant son application potentielle dans le traitement des troubles dépressifs. La pathogenèse de la dépression est étroitement liée aux réponses inflammatoires, et les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs de l'ARA-290 pourraient fournir de nouvelles stratégies de traitement de la dépression, pouvant potentiellement devenir un nouveau médicament antidépresseur.
AVC ischémique : Dans un modèle murin d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne (MCAO), l'ARA-290 a présenté des effets neuroprotecteurs similaires à ceux de l'érythropoïétine (EPO), réduisant considérablement l'apoptose neuronale et les niveaux de cytokines inflammatoires dans le tissu cérébral. Les effets neuroprotecteurs de l'ARA-290 sont médiés par le récepteur β-adrénergique (βCR) et n'induisent pas d'érythropoïèse. Cela fournit de nouvelles cibles d’intervention et des médicaments thérapeutiques potentiels pour le traitement de l’AVC ischémique.
(2) Maladies auto-immunes
Lupus érythémateux systémique (LED) : des études sur des modèles de souris LED indiquent que l'ARA-290 améliore considérablement les symptômes du LED, inhibe la production d'auto-anticorps, réduit l'inflammation et les lésions rénales et ne stimule pas l'hématopoïèse. Compte tenu des limites actuelles du traitement du LED, l'ARA-290 est prometteur en tant que nouveau médicament candidat pour le LED, offrant aux patients des options de traitement plus efficaces.
(3) Complications liées au diabète
Ulcères du pied diabétique : dans un modèle d'ulcères du pied diabétique chez le rat, l'application locale d'ARA-290 favorise efficacement la cicatrisation des plaies, améliore le métabolisme du glucose et des lipides et réduit les niveaux de facteurs inflammatoires. Ceci suggère que l'ARA-290 a des applications potentielles dans le traitement de la cicatrisation des plaies liées au diabète, offrant de nouvelles connaissances et approches pour la gestion des ulcères du pied diabétique.
(4) Maladies rénales
Néphrotoxicité induite par le cisplatine : Dans un modèle de néphrotoxicité induite par le cisplatine, l'ARA-290 a atténué les lésions rénales induites par le cisplatine grâce à ses effets anti-apoptotiques, anti-inflammatoires et antioxydants. Ceci suggère que l'ARA-290 pourrait servir de nouvelle stratégie pour prévenir et traiter les lésions rénales aiguës induites par le cisplatine, offrant une protection rénale aux patients subissant une chimiothérapie au cisplatine.
(5) Maladies cardiovasculaires
Athérosclérose : des expériences in vitro et in vivo indiquent que l'ARA-290 inhibe efficacement les réponses inflammatoires, la production d'espèces réactives de l'oxygène, l'apoptose, la migration et la formation de cellules spumeuses dans les macrophages de souris, ainsi que la croissance de la zone de plaque dans les aortes de souris. Ceci suggère que l'ARA-290 a une valeur d'application potentielle dans la lutte contre l'athérosclérose et pourrait être développé en un nouveau médicament pour la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires.
Conclusion
En résumé, l’ARA-290, en tant que peptide doté d’effets anti-inflammatoires, immunomodulateurs et protecteurs des tissus uniques, présente un certain potentiel thérapeutique dans le traitement de diverses maladies liées à l’inflammation.
Sources
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y et al. Le peptide ARA290 dérivé de l'érythropoïétine assure la protection des tissus cérébraux via le récepteur $eta$-commun chez les souris ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique cérébral[J]. Cns Neurosciences & Thérapeutique, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O et al. Approche mécaniste pour l'effet protecteur de l'ARA290, un ligand spécifique de l'hétérorécepteur érythropoïétine/CD131, contre la néphrotoxicité induite par le cisplatine, l'implication de l'apoptose et des voies d'inflammation [J]. Inflammation, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N et al. Une enquête in vivo sur l'activité de cicatrisation des plaies du ligand spécifique du récepteur de réparation innée, ARA290, à l'aide d'un modèle animal diabétique [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L et al. Le peptide mimétique d'érythropoïétine non érythropoïétique ARA290 améliore le comportement et l'inflammation de type dépression induite par le stress chronique chez la souris [J]. Frontières en pharmacologie, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B et al. Un peptide non érythropoïétique dérivé de l'érythropoïétine protège les souris du lupus érythémateux disséminé [J]. Journal de médecine cellulaire et moléculaire, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M et al. Cibler le récepteur de réparation innée pour traiter la neuropathie[J]. Rapports sur la douleur, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.00000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 soulage la douleur physiopathologique en ciblant le canal TRPV1 : intégration entre le système immunitaire et la nociception[J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
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