投稿者: コセルペプチド 
29日前
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このウェブサイトで提供される製品は、in vitro 研究専用です。インビトロ研究（ラテン語: *in glass*、ガラス製品を意味する）は、人体の外で行われます。これらの製品は医薬品ではなく、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されていないため、病状、疾患、病気の予防、治療、または治癒に使用してはなりません。これらの製品をいかなる形でも人体または動物の体内に導入することは法律で厳しく禁止されています。
概要
ARA-290 は、エリスロポエチン (EPO) に由来する 11 アミノ酸の直鎖状非造血ポリペプチドです。生得修復受容体 (IRR) に特異的に結合することで、さまざまな生物学的効果を発揮します。 EPO とは異なり、ARA-290 は EPO の特徴である抗炎症機能と組織保護機能を保持しています。
図1 先天修復受容体の生物学は、その受容体サブユニットが時間的および空間的に分離していることを特徴とし、それらが結合して先天修復受容体とその内因性リガンドであるヒポシアル化エリスロポエチン（hEPO）を形成します。
作用機序
(1) 抗炎症作用
炎症細胞活性化の阻害: さまざまな炎症モデルにおいて、ARA-290 は炎症細胞活性化を阻害する能力を示します。たとえば、慢性ストレスによって誘発されるマウスうつ病モデルでは、ARA-290を毎日投与すると、慢性ストレスによって引き起こされる骨髄および髄膜におけるCD11b⁺Ly6Gʰⁱ好中球およびCD11b⁺Ly6Cʰⁱ単球の頻度および/または数の増加が逆転し、同時に慢性ストレス誘発性のミクログリア活性化も逆転し、それによってマウスのうつ病様行動が改善され、効果が得られました。フルオキセチンと同様です。
炎症因子分泌の調節: ARA-290 は炎症因子の分泌を効果的に調節します。全身性エリテマトーデス（SLE）マウスモデルにおいて、ARA-290 は炎症性サイトカイン IL-6、MCP-1、および TNF-α の血清レベルを低下させ、血清抗核自己抗体（ANA）および抗二本鎖 DNA 自己抗体を有意に抑制し、IgG および C3 の沈着を減少させ、腎炎の症状を改善しました。シスプラチン誘発腎毒性モデルでは、ARA-290 による前処理により、TNF-α、IL-6、IL-1β などの炎症誘発性サイトカインのレベルが低下し、それによって腎組織の炎症反応が軽減されました。
炎症性シグナル伝達経路の阻害: ARA-290 は、特定の炎症関連シグナル伝達経路を阻害することによって抗炎症効果を発揮する可能性があります。 IRR に結合すると、炎症反応に関連する一連の下流分子イベントに影響を及ぼし、それによって炎症シグナルの伝達と増幅を遮断し、最終的に炎症反応を軽減する可能性があります。
(2) 免疫調節効果
マクロファージ機能の調節: ARA-290 はマクロファージ機能において重要な調節役割を果たします。インビトロ実験では、アポトーシス細胞に対するマクロファージの貪食機能を促進しながら、マクロファージの炎症性活性化を阻害できることが示されています。 SLE マウスモデルでは、ARA-290 はマクロファージの機能を調節することによって腎臓内のアポトーシス細胞の数を減少させます。これは、SLE 症状の改善の根底にある重要なメカニズムの 1 つである可能性があります。
免疫細胞バランスへの影響: 一部の疾患モデルでは、ARA-290 は、異なる免疫細胞集団間のバランスを調節することによって免疫調節効果を発揮する可能性があります。慢性ストレス誘発性マウスうつ病モデルでは、ARA-290による骨髄および髄膜内の特定の免疫細胞集団の調節が免疫細胞のバランスの回復に役立ち、それによって神経系に対する炎症反応の影響が軽減され、うつ病様行動が改善されます。
図 2 ラットの生得的修復受容体の活性化により、神経損傷を免れた後の機械的異痛症 (SNI) が軽減されます。
(3) 組織保護効果
細胞の修復と再生の促進: ARA-290 は、さまざまな組織損傷モデルにおいて細胞の修復と再生を促進する能力を示しています。糖尿病性足部潰瘍（DFU）ラットモデルでは、ARA-290 を局所的に塗布すると、創傷閉鎖が大幅に促進され、コラーゲンとタンパク質の含有量が増加し、皮膚の創傷修復が促進されます。これは、IRR を活性化することによって達成され、これにより一連の細胞内シグナル伝達経路が開始され、細胞の増殖、遊走、分化が促進され、最終的には組織の修復につながります。
酸化ストレスによる損傷の軽減: 酸化ストレスは、多くの炎症関連疾患の発症に重要な役割を果たします。 ARA-290 は、組織細胞に対する酸化ストレス誘発性の損傷を軽減します。アテローム性動脈硬化症 (AS) に関する研究では、ARA-290 は、炎症条件下でマクロファージによる活性酸素種 (ROS) の生成を阻害し、酸化ストレスレベルを低下させ、酸化修飾リポタンパク質によって引き起こされる内皮細胞への損傷を軽減することで、AS の進行を阻害します。シスプラチン誘発性腎毒性モデルにおいて、ARA-290 は、グルタチオンペルオキシダーゼ (GPx) やスーパーオキシドジスムターゼ (SOD) などの抗酸化酵素レベルを上昇させ、マロンジアルデヒド (MDA) および ROS レベルを低下させることにより、酸化ストレス誘発性腎損傷を軽減します。
アプリケーション
(1) 神経疾患
うつ病性障害： 慢性ストレス誘発性うつ病モデルの研究では、ARA-290 がマウスのうつ病様行動を改善することが示され、うつ病性障害の治療に応用できる可能性があることが示されました。うつ病の病因は炎症反応と密接に関連しており、ARA-290の抗炎症作用と免疫調節作用はうつ病治療の新たな戦略を提供し、新規抗うつ薬に発展する可能性がある。
虚血性脳卒中： 中大脳動脈閉塞（MCAO）マウスモデルにおいて、ARA-290はエリスロポエチン（EPO）と同様の神経保護効果を示し、脳組織における神経細胞のアポトーシスと炎症性サイトカインレベルを大幅に減少させました。 ARA-290 の神経保護効果は、β アドレナリン受容体 (βCR) を介して媒介され、赤血球生成を誘導しません。これにより、虚血性脳卒中治療のための新たな介入ターゲットと潜在的な治療薬が提供されます。
(2) 自己免疫疾患
全身性エリテマトーデス（SLE）： SLEマウスモデルにおける研究では、ARA-290がSLEの症状を大幅に改善し、自己抗体の産生を阻害し、腎臓の炎症と損傷を軽減し、造血を刺激しないことが示されています。現在の SLE 治療の限界を考慮すると、ARA-290 は SLE の新しい候補薬として期待されており、より効果的な治療選択肢を患者に提供します。
(3) 糖尿病関連の合併症
糖尿病性足潰瘍： 糖尿病性足潰瘍のラットモデルでは、ARA-290 の局所適用により、創傷治癒が効果的に促進され、グルコースおよび脂質代謝が改善され、炎症因子レベルが低下します。これは、ARA-290 が糖尿病関連の創傷治癒の治療に応用できる可能性があり、糖尿病性足部潰瘍の管理に新たな洞察とアプローチを提供することを示唆しています。
(4) 腎臓病
シスプラチン誘発性腎毒性: シスプラチン誘発性腎毒性モデルにおいて、ARA-290 は、抗アポトーシス、抗炎症、抗酸化作用によりシスプラチン誘発性腎損傷を軽減しました。これは、ARA-290 がシスプラチン誘発性急性腎障害の予防および治療の新しい戦略として機能し、シスプラチン化学療法を受けている患者に腎臓を保護する可能性があることを示唆しています。
(5) 心血管疾患
アテローム性動脈硬化： in vitro および in vivo 実験の両方で、ARA-290 がマウスマクロファージの炎症反応、活性酸素種の生成、アポトーシス、遊走、泡沫細胞の形成、およびマウス大動脈のプラーク領域の成長を効果的に阻害することが示されています。これは、ARA-290 が抗アテローム性動脈硬化症における潜在的な応用価値を有しており、心血管疾患の予防および治療のための新規薬剤として開発される可能性があることを示唆しています。
結論
要約すると、ARA-290 は、独特の抗炎症作用、免疫調節作用、組織保護作用を持つペプチドとして、さまざまな炎症関連疾患の治療において一定の治療可能性を持っています。
情報源
[1] Wang R、Yang Z、Huang Y、他。エリスロポエチン由来ペプチド ARA290 は、脳虚血性脳卒中マウスにおいて $eta$-common 受容体を介して脳組織の保護を仲介する [J]。 CNS 神経科学と治療学、2024、30。 https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N、Ehsanfar Z、Mohammadrezakhani O、他。エリスロポエチン/CD131 ヘテロ受容体に対する特異的リガンドである ARA290 の、シスプラチン誘発性腎毒性、アポトーシスおよび炎症経路の関与に対する保護効果の機構的アプローチ [J]。炎症、2023、46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7。
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研究用途のみに利用可能な製品:
