Door Cocer Peptides 
29 dagen geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
ARA-290 is een lineair niet-hematopoëtisch polypeptide van 11 aminozuren, afgeleid van erytropoëtine (EPO). Het oefent verschillende biologische effecten uit door zich specifiek te binden aan de aangeboren reparatiereceptor (IRR). In tegenstelling tot EPO behoudt ARA-290 de ontstekingsremmende en weefselbeschermende functies die kenmerkend zijn voor EPO.
Figuur 1 De biologie van de aangeboren reparatiereceptor wordt gekenmerkt door de temporele en ruimtelijke scheiding van zijn receptorsubeenheden, die zich associëren om de aangeboren reparatiereceptor en zijn endogene ligand, gehyposialeerd erytropoëtine (hEPO), te vormen.
Mechanisme van actie
(1) Ontstekingsremmende effecten
Remming van de activering van ontstekingscellen: In verschillende ontstekingsmodellen demonstreert ARA-290 het vermogen om de activering van ontstekingscellen te remmen. In een muisdepressiemodel dat werd geïnduceerd door chronische stress, keerde de dagelijkse toediening van ARA-290 bijvoorbeeld de toename van de frequentie en/of het aantal CD11b⁺Ly6Gʰⁱ-neutrofielen en CD11b⁺Ly6Cʰⁱ-monocyten in het beenmerg en de hersenvliezen veroorzaakt door chronische stress om, terwijl ook de door chronische stress geïnduceerde microglia-activering werd omgekeerd, waardoor het depressief gedrag bij muizen werd verbeterd, met effecten vergelijkbaar met die van fluoxetine.
Regulatie van de secretie van ontstekingsfactoren: ARA-290 reguleert effectief de secretie van ontstekingsfactoren. In een systemisch lupus erythematosus (SLE) muismodel verlaagde ARA-290 de serumspiegels van inflammatoire cytokines IL-6, MCP-1 en TNF-α, onderdrukte significant serum antinucleaire auto-antilichamen (ANA's) en anti-dubbelstrengs DNA-auto-antilichamen, verminderde IgG- en C3-afzetting en verbeterde symptomen van nefritis. In een door cisplatine geïnduceerd nefrotoxiciteitsmodel verlaagde voorbehandeling met ARA-290 de niveaus van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α, IL-6 en IL-1β, waardoor ontstekingsreacties in nierweefsel werden verlicht.
Remming van inflammatoire signaalroutes: ARA-290 kan zijn ontstekingsremmende effecten uitoefenen door bepaalde ontstekingsgerelateerde signaalroutes te remmen. Na binding aan IRR kan het een reeks stroomafwaartse moleculaire gebeurtenissen beïnvloeden die verband houden met ontstekingsreacties, waardoor de overdracht en versterking van ontstekingssignalen wordt geblokkeerd en uiteindelijk ontstekingsreacties worden verlicht.
(2) Immunomodulerende effecten
Regulering van de macrofaagfunctie: ARA-290 speelt een belangrijke regulerende rol in de macrofaagfunctie. In vitro-experimenten tonen aan dat het de ontstekingsactivatie van macrofagen kan remmen en tegelijkertijd hun fagocytische functie richting apoptotische cellen kan bevorderen. In een SLE-muismodel vermindert ARA-290 het aantal apoptotische cellen in de nieren door de macrofaagfunctie te reguleren, wat een van de belangrijkste mechanismen kan zijn die ten grondslag liggen aan de verbetering van de SLE-symptomen.
Invloed op de balans van immuuncellen: In sommige ziektemodellen kan ARA-290 immuunregulerende effecten uitoefenen door de balans tussen verschillende immuuncelpopulaties te moduleren. In een door chronische stress geïnduceerd depressiemodel bij muizen helpt de regulering door ARA-290 van specifieke immuuncelpopulaties in het beenmerg en de hersenvliezen het evenwicht van de immuuncellen te herstellen, waardoor de impact van ontstekingsreacties op het zenuwstelsel wordt verzacht en depressief gedrag wordt verbeterd.
Figuur 2 Activering van aangeboren reparatiereceptoren vermindert mechanische allodynie na gespaard zenuwletsel (SNI) bij ratten.
(3) Weefselbeschermende effecten
Bevordering van celreparatie en regeneratie: ARA-290 demonstreert het vermogen om celreparatie en regeneratie te bevorderen in verschillende modellen voor weefselbeschadiging. In een rattenmodel met diabetische voetulcera (DFU) versnelt lokale toepassing van ARA-290 de wondsluiting aanzienlijk, verhoogt het collageen- en eiwitgehalte en bevordert het herstel van huidwonden. Dit wordt bereikt door het activeren van de IRR, die op zijn beurt een reeks intracellulaire signaalroutes initieert, waardoor celproliferatie, migratie en differentiatie wordt bevorderd, wat uiteindelijk leidt tot weefselherstel.
Schade door oxidatieve stress verminderen: Oxidatieve stress speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van veel ontstekingsgerelateerde ziekten. ARA-290 kan door oxidatieve stress veroorzaakte schade aan weefselcellen verminderen. In onderzoeken naar atherosclerose (AS) kan ARA-290 de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) door macrofagen onder inflammatoire omstandigheden remmen, de oxidatieve stressniveaus verminderen en de schade aan endotheelcellen veroorzaakt door oxidatief gemodificeerde lipoproteïnen verminderen, waardoor de progressie van AS wordt geremd. In een door cisplatine geïnduceerd nefrotoxiciteitsmodel verlicht ARA-290 door oxidatieve stress geïnduceerde nierschade door het verhogen van de niveaus van antioxidante enzymen, waaronder glutathionperoxidase (GPx) en superoxide-dismutase (SOD), en het verlagen van malondialdehyde (MDA) en ROS-niveaus.
Toepassingen
(1) Neurologische aandoeningen
Depressieve stoornissen: Studies met door chronische stress geïnduceerde depressiemodellen hebben aangetoond dat ARA-290 het depressief gedrag bij muizen verbeterde, wat wijst op de mogelijke toepassing ervan bij de behandeling van depressieve stoornissen. De pathogenese van depressie hangt nauw samen met ontstekingsreacties, en de ontstekingsremmende en immuunmodulerende effecten van ARA-290 kunnen nieuwe strategieën bieden voor de behandeling van depressie, die zich mogelijk kunnen ontwikkelen tot een nieuw antidepressivum.
Ischemische beroerte: In een muismodel voor middelste hersenslagaderocclusie (MCAO) vertoonde ARA-290 neuroprotectieve effecten vergelijkbaar met die van erytropoëtine (EPO), waardoor neuronale apoptose en inflammatoire cytokineniveaus in hersenweefsel aanzienlijk werden verminderd. De neuroprotectieve effecten van ARA-290 worden gemedieerd via de β-adrenerge receptor (βCR) en veroorzaken geen erytropoëse. Dit levert nieuwe interventiedoelen en potentiële therapeutische geneesmiddelen op voor de behandeling van ischemische beroerte.
(2) Auto-immuunziekten
Systemische lupus erythematosus (SLE): Studies met SLE-muismodellen geven aan dat ARA-290 de SLE-symptomen aanzienlijk verbetert, de productie van auto-antilichamen remt, nierontsteking en -schade vermindert en de hematopoëse niet stimuleert. Gezien de huidige beperkingen in de behandeling van SLE, is ARA-290 veelbelovend als nieuw kandidaat-medicijn voor SLE, waardoor patiënten effectievere behandelingsopties worden geboden.
(3) Diabetesgerelateerde complicaties
Diabetische voetulcera: In een rattenmodel van diabetische voetulcera bevordert lokale toepassing van ARA-290 effectief de wondgenezing, verbetert het glucose- en lipidenmetabolisme en vermindert de niveaus van ontstekingsfactoren. Dit suggereert dat ARA-290 potentiële toepassingen heeft bij de behandeling van diabetesgerelateerde wondgenezing, en nieuwe inzichten en benaderingen biedt voor de behandeling van diabetische voetulcera.
(4) Nierziekten
Door cisplatine geïnduceerde nefrotoxiciteit: In een door cisplatine geïnduceerd nefrotoxiciteitsmodel verlichtte ARA-290 door cisplatine geïnduceerde nierschade door zijn anti-apoptotische, ontstekingsremmende en antioxiderende effecten. Dit suggereert dat ARA-290 kan dienen als een nieuwe strategie voor het voorkomen en behandelen van door cisplatine geïnduceerd acuut nierletsel, en nierbescherming biedt voor patiënten die chemotherapie met cisplatine ondergaan.
(5) Hart- en vaatziekten
Atherosclerose: Zowel in vitro als in vivo experimenten geven aan dat ARA-290 effectief ontstekingsreacties, de productie van reactieve zuurstofsoorten, apoptose, migratie en schuimcelvorming in macrofagen van muizen remt, evenals de groei van plaquegebied in aorta's van muizen. Dit suggereert dat ARA-290 potentiële toepassingswaarde heeft bij anti-atherosclerose en kan worden ontwikkeld tot een nieuw medicijn voor de preventie en behandeling van hart- en vaatziekten.
Conclusie
Samenvattend heeft ARA-290, als een peptide met unieke ontstekingsremmende, immuunmodulerende en weefselbeschermende effecten, een zeker therapeutisch potentieel bij de behandeling van verschillende ontstekingsgerelateerde ziekten.
Bronnen
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Het uit erytropoëtine afkomstige peptide ARA290 bemiddelt bij muizen met een herseninfarct [J]. Cns Neurowetenschappen & Therapeutica, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Mechanistische benadering voor het beschermende effect van ARA290, een specifiek ligand voor de erytropoëtine/CD131 heteroreceptor, tegen door cisplatine geïnduceerde nefrotoxiciteit, de betrokkenheid van apoptose en ontstekingsroutes [J]. Ontsteking, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. Een in vivo onderzoek naar de wondhelende activiteit van specifieke ligand voor de aangeboren reparatiereceptor, ARA290, met behulp van een diabetisch diermodel [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Niet-erytropoëtisch erytropoëtine-mimetisch peptide ARA290 verbetert door chronische stress geïnduceerd depressie-achtig gedrag en ontstekingen bij muizen [J]. Grenzen in de farmacologie, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Niet-erytropoëtische, van erytropoëtine afgeleide peptide beschermt muizen tegen systemische lupus erythematosus [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Pekels M, Niesters M, et al. Het richten van de aangeboren reparatiereceptor om neuropathie te behandelen[J]. Pijnrapporten, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 verlicht pathofysiologische pijn door zich te richten op het TRPV1-kanaal: integratie tussen immuunsysteem en nociceptie [J]. Peptiden, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
