Kirjailija: Cocer Peptides 
29 päivää sitten
KAIKKI TÄLLÄ VERKKOSIVUSTOLLA TARKOITETUT ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISTÄ JA KOULUTUSTARKOITUKSISTA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *in glass*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Yleiskatsaus
ARA-290 on 11 aminohapon lineaarinen ei-hematopoieettinen polypeptidi, joka on johdettu erytropoietiinista (EPO). Sillä on erilaisia biologisia vaikutuksia sitoutumalla spesifisesti synnynnäiseen korjausreseptoriin (IRR). Toisin kuin EPO, ARA-290 säilyttää EPO:lle ominaiset anti-inflammatoriset ja kudosta suojaavat toiminnot.
Kuva 1 Luontaisen korjausreseptorin biologialle on tunnusomaista sen reseptorialayksiköiden ajallinen ja spatiaalinen erottuminen, jotka yhdistyvät muodostaen synnynnäisen korjausreseptorin ja sen endogeenisen ligandin, hyposiaaloidun erytropoietiinin (hEPO).
Toimintamekanismi
(1) Anti-inflammatoriset vaikutukset
Tulehduksellisten solujen aktivoitumisen esto: Erilaisissa tulehdusmalleissa ARA-290 osoittaa kykynsä estää tulehduksellisten solujen aktivaatiota. Esimerkiksi kroonisen stressin aiheuttamassa hiiren masennusmallissa ARA-290:n päivittäinen antaminen kumosi CD11b⁺Ly6Gʰⁱ-neutrofiilien ja CD11b⁺Ly6Cʰⁱ-monosyyttien lisääntymisen luuytimessä ja aivokalvoissa, mikä paransi kroonisen stressin aiheuttamaa mikroglilisaatiota ja aktivoi sen lisäksi uudelleen. masennusta muistuttava käyttäytyminen hiirillä, ja vaikutukset ovat samankaltaisia kuin fluoksetiinilla.
Tulehdustekijöiden erittymisen säätely: ARA-290 säätelee tehokkaasti tulehdustekijöiden erittymistä. Systeeminen lupus erythematosus (SLE) -hiirimallissa ARA-290 alensi tulehduksellisten sytokiinien IL-6:n, MCP-1:n ja TNF-a:n seerumitasoja, suppressoi merkittävästi seerumin antinukleaarisia autovasta-aineita (ANA:ita) ja anti-DNA-autovasta-aineita, vähensi IgG- ja C3-oireita. Sisplatiinin aiheuttamassa munuaistoksisuusmallissa esikäsittely ARA-290:llä alensi proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-a:n, IL-6:n ja IL-1β:n, tasoja, mikä lievitti munuaiskudoksisen tulehdusvasteita.
Tulehduksellisten signalointireittien esto: ARA-290 voi saada aikaan anti-inflammatorisia vaikutuksia estämällä tiettyjä tulehdukseen liittyviä signalointireittejä. Sitoutuessaan IRR:ään se voi vaikuttaa sarjaan myöhempiä molekyylitapahtumia, jotka liittyvät tulehdusreaktioihin, estäen siten tulehdussignaalien siirron ja vahvistumisen ja viime kädessä lievittäen tulehdusreaktioita.
(2) Immunomoduloivat vaikutukset
Makrofagien toiminnan säätely: ARA-290:llä on merkittävä säätelyrooli makrofagien toiminnassa. In vitro -kokeet osoittavat, että se voi estää makrofagien tulehduksellista aktivaatiota samalla kun edistää niiden fagosyyttistä toimintaa apoptoottisia soluja kohtaan. SLE-hiirimallissa ARA-290 vähentää apoptoottisten solujen määrää munuaisissa säätelemällä makrofagien toimintaa, mikä voi olla yksi avainmekanismeista sen SLE-oireiden paranemisen taustalla.
Vaikutus immuunisolutasapainoon: Joissakin sairausmalleissa ARA-290 voi vaikuttaa immuunijärjestelmää säätelevästi moduloimalla eri immuunisolupopulaatioiden välistä tasapainoa. Kroonisessa stressin aiheuttamassa hiiren masennusmallissa ARA-290:n spesifisten immuunisolupopulaatioiden säätely luuytimessä ja aivokalvoissa auttaa palauttamaan immuunisolujen tasapainon, mikä vähentää tulehdusreaktioiden vaikutusta hermostoon ja parantaa masennusta muistuttavaa käyttäytymistä.
Kuva 2 Synnynnäisten korjausreseptorien aktivointi vähentää mekaanista allodyniaa rottien säästetyn hermovaurion (SNI) jälkeen.
(3) Kudoksia suojaavat vaikutukset
Solujen korjauksen ja regeneraation edistäminen: ARA-290 osoittaa kyvyn edistää solujen korjausta ja regeneraatiota erilaisissa kudosvauriomalleissa. Diabeettisen jalkahaavan (DFU) rottamallissa ARA-290:n paikallinen käyttö nopeuttaa merkittävästi haavan sulkeutumista, lisää kollageeni- ja proteiinipitoisuutta ja edistää ihon haavan paranemista. Tämä saavutetaan aktivoimalla IRR, joka vuorostaan käynnistää sarjan solunsisäisiä signalointireittejä edistäen solujen lisääntymistä, migraatiota ja erilaistumista, mikä lopulta johtaa kudosten korjaamiseen.
Oksidatiivisen stressivaurion vähentäminen: Oksidatiivisella stressillä on merkittävä rooli monien tulehdukseen liittyvien sairauksien kehittymisessä. ARA-290 voi vähentää oksidatiivisen stressin aiheuttamia vaurioita kudossoluille. Ateroskleroosia (AS) koskevissa tutkimuksissa ARA-290 voi estää makrofagien reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa tulehduksellisissa olosuhteissa, vähentää oksidatiivista stressiä ja vähentää oksidatiivisesti modifioitujen lipoproteiinien aiheuttamaa endoteelisolujen vauriota, mikä estää AS:n etenemistä. Sisplatiinin aiheuttamassa munuaistoksisuusmallissa ARA-290 lievittää oksidatiivisen stressin aiheuttamaa munuaisvauriota lisäämällä antioksidanttientsyymitasoja, mukaan lukien glutationiperoksidaasi (GPx) ja superoksididismutaasi (SOD), ja alentamalla malondialdehydi- (MDA) ja ROS-tasoja.
Sovellukset
(1) Neurologiset häiriöt
Masennushäiriöt: Kroonisen stressin aiheuttaman masennusmalleilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että ARA-290 paransi masennusta muistuttavaa käyttäytymistä hiirillä, mikä osoittaa sen mahdollisen käytön masennushäiriöiden hoidossa. Masennuksen patogeneesi liittyy läheisesti tulehdusvasteisiin, ja ARA-290:n anti-inflammatoriset ja immunomoduloivat vaikutukset voivat tarjota uusia strategioita masennuksen hoitoon, mahdollisesti kehittyen uudeksi masennuslääkkeeksi.
Iskeeminen aivohalvaus: Keskimmäisen aivovaltimotukoksen (MCAO) hiirimallissa ARA-290:llä oli samanlaisia hermostoa suojaavia vaikutuksia kuin erytropoietiinilla (EPO), mikä vähensi merkittävästi hermosolujen apoptoosia ja tulehduksellisia sytokiinitasoja aivokudoksessa. ARA-290:n neuroprotektiiviset vaikutukset välittyvät β-adrenergisen reseptorin (βCR) kautta, eivätkä ne aiheuta erytropoieesia. Tämä tarjoaa uusia interventiokohteita ja mahdollisia terapeuttisia lääkkeitä iskeemisen aivohalvauksen hoitoon.
(2) Autoimmuunisairaudet
Systeeminen lupus erythematosus (SLE): SLE-hiirimalleilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että ARA-290 parantaa merkittävästi SLE-oireita, estää autovasta-aineiden tuotantoa, vähentää munuaistulehdusta ja -vaurioita eikä stimuloi hematopoieesia. Ottaen huomioon SLE-hoidon nykyiset rajoitukset, ARA-290 on lupaava uusi SLE-ehdokaslääke, joka tarjoaa potilaille tehokkaampia hoitovaihtoehtoja.
(3) Diabetekseen liittyvät komplikaatiot
Diabeettiset jalkahaavat: Diabeettisten jalkahaavojen rottamallissa ARA-290:n paikallinen käyttö edistää tehokkaasti haavan paranemista, parantaa glukoosi- ja lipidiaineenvaihduntaa ja vähentää tulehdustekijöiden tasoa. Tämä viittaa siihen, että ARA-290:llä on potentiaalisia sovelluksia aineenvaihduntaan liittyvien haavan paranemisen hoidossa, mikä tarjoaa uusia oivalluksia ja lähestymistapoja diabeettisten jalkahaavojen hoitoon.
(4) Munuaissairaudet
Sisplatiinin aiheuttama nefrotoksisuus: Sisplatiinin aiheuttamassa munuaistoksisuusmallissa ARA-290 lievitti sisplatiinin aiheuttamaa munuaisvauriota apoptoottisten, anti-inflammatoristen ja antioksidanttisten vaikutustensa kautta. Tämä viittaa siihen, että ARA-290 voi toimia uutena strategiana sisplatiinin aiheuttaman akuutin munuaisvaurion ehkäisyssä ja hoidossa, tarjoten munuaissuojan potilaille, jotka saavat sisplatiinikemoterapiaa.
(5) Sydän- ja verisuonitaudit
Ateroskleroosi: Sekä in vitro että in vivo -kokeet osoittavat, että ARA-290 estää tehokkaasti tulehdusvasteita, reaktiivisten happilajien tuotantoa, apoptoosia, migraatiota ja vaahtosolujen muodostumista hiiren makrofageissa sekä plakkialueen kasvua hiiren aortoissa. Tämä viittaa siihen, että ARA-290:llä on potentiaalista käyttöarvoa ateroskleroosin vastaisessa hoidossa ja että siitä voidaan kehittää uusi lääke sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn ja hoitoon.
Johtopäätös
Yhteenvetona voidaan todeta, että ARA-290:llä peptidinä, jolla on ainutlaatuisia anti-inflammatorisia, immunomodulatorisia ja kudosta suojaavia vaikutuksia, on tietty terapeuttinen potentiaali erilaisten tulehdukseen liittyvien sairauksien hoidossa.
Lähteet
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y et ai. Erytropoietiinista johdettu peptidi ARA290 välittää aivokudoksen suojausta $eta$-yhteisen reseptorin kautta hiirillä, joilla on iskeeminen aivohalvaus[J]. Cns Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et ai. ARA290:n, erytropoietiini/CD131-heteroreseptorin spesifisen ligandin, suojaavan vaikutuksen mekaaninen lähestymistapa sisplatiinin aiheuttamaa munuaistoksisuutta, apoptoosia ja tulehdusreittejä vastaan [J]. Inflammation, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et ai. In vivo -tutkimus synnynnäisen korjausreseptorin spesifisen ligandin, ARA290:n, haavan paranemisaktiivisuudesta diabeettisella eläinmallilla [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et ai. Ei-rytropoieettinen erytropoietiinia jäljittelevä peptidi ARA290 parantaa kroonisen stressin aiheuttamaa masennuksen kaltaista käyttäytymistä ja tulehdusta hiirillä[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B, et ai. Ei-erytropoieettinen erytropoietiiniperäinen peptidi suojaa hiiriä systeemiseltä lupus erythematosukselta [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M, et ai. Luontaisen korjausreseptorin kohdistaminen neuropatian hoitoon[J]. Pain Reports, 2016, 1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 lievittää patofysiologista kipua kohdistamalla TRPV1-kanavaan: Immuunijärjestelmän ja nosiseption integraatio [J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
