Kirjailija: Cocer Peptides 
29 päivää sitten
KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Yleiskatsaus
ARA-290 on 11 aminohapon lineaarinen ei-hematopoieettinen polypeptidi, joka on johdettu erytropoietiinista (EPO). Sillä on erilaisia biologisia vaikutuksia sitoutumalla spesifisesti synnynnäiseen korjausreseptoriin (IRR). Toisin kuin EPO, ARA-290 säilyttää EPO:lle ominaiset anti-inflammatoriset ja kudosta suojaavat toiminnot.
Kuva 1 Luontaisen korjausreseptorin biologialle on tunnusomaista sen reseptorialayksiköiden ajallinen ja spatiaalinen erottuminen, jotka yhdistyvät muodostaen synnynnäisen korjausreseptorin ja sen endogeenisen ligandin, hyposiaaloidun erytropoietiinin (hEPO).
Toimintamekanismi
(1) Anti-inflammatoriset vaikutukset
Tulehduksellisten solujen aktivaation estäminen: Erilaisissa tulehdusmalleissa ARA-290 osoittaa kykynsä estää tulehduksellisten solujen aktivaatiota. Esimerkiksi kroonisen stressin aiheuttamassa hiiren masennusmallissa ARA-290:n päivittäinen antaminen kumosi CD11b⁺Ly6Gʰⁱ-neutrofiilien ja CD11b⁺Ly6Cʰⁱ-monosyyttien esiintymistiheyden ja/tai määrän lisääntymisen luuytimessä ja aivokalvoissa, mikä paransi kroonisen stressin aiheuttamaa mikroglilisaatiota ja aktivoi sen lisäksi uudelleen. masennusta muistuttava käyttäytyminen hiirillä, ja vaikutukset ovat samankaltaisia kuin fluoksetiinilla.
Tulehdustekijöiden erittymisen säätely: ARA-290 säätelee tehokkaasti tulehdustekijöiden erittymistä. Systeeminen lupus erythematosus (SLE) -hiirimallissa ARA-290 alensi tulehduksellisten sytokiinien IL-6:n, MCP-1:n ja TNF-a:n seerumitasoja, suppressoi merkittävästi seerumin antinukleaarisia autovasta-aineita (ANA:ita) ja kaksijuosteisia DNA-autovasta-aineita, vähensi IgG- ja C3-oireita. Sisplatiinin aiheuttamassa munuaistoksisuusmallissa esikäsittely ARA-290:llä alensi proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-a:n, IL-6:n ja IL-1β:n, tasoja, mikä lievitti munuaiskudoksisen tulehdusvasteita.
Tulehduksellisten signalointireittien esto: ARA-290 voi saada aikaan anti-inflammatorisia vaikutuksia estämällä tiettyjä tulehdukseen liittyviä signalointireittejä. Sitoutuessaan IRR:ään se voi vaikuttaa sarjaan myöhempiä molekyylitapahtumia, jotka liittyvät tulehdusreaktioihin, estäen siten tulehdussignaalien siirron ja vahvistumisen ja viime kädessä lievittäen tulehdusreaktioita.
(2) Immunomoduloivat vaikutukset
Makrofagien toiminnan säätely: ARA-290:llä on merkittävä säätelyrooli makrofagien toiminnassa. In vitro -kokeet osoittavat, että se voi estää makrofagien tulehduksellista aktivaatiota samalla kun se edistää niiden fagosyyttistä toimintaa apoptoottisia soluja kohtaan. SLE-hiirimallissa ARA-290 vähentää apoptoottisten solujen määrää munuaisissa säätelemällä makrofagien toimintaa, mikä voi olla yksi avainmekanismeista sen SLE-oireiden paranemisen taustalla.
Vaikutus immuunisolutasapainoon: Joissakin sairausmalleissa ARA-290 voi vaikuttaa immuunijärjestelmää säätelevästi moduloimalla eri immuunisolupopulaatioiden välistä tasapainoa. Kroonisessa stressin aiheuttamassa hiiren masennusmallissa ARA-290:n spesifisten immuunisolupopulaatioiden säätely luuytimessä ja aivokalvoissa auttaa palauttamaan immuunisolujen tasapainon, mikä vähentää tulehdusreaktioiden vaikutusta hermostoon ja parantaa masennusta muistuttavaa käyttäytymistä.
Kuva 2 Synnynnäisten korjausreseptorien aktivointi vähentää mekaanista allodyniaa rottien säästetyn hermovaurion (SNI) jälkeen.
(3) Kudoksia suojaavat vaikutukset
Solujen korjauksen ja regeneraation edistäminen: ARA-290 osoittaa kyvyn edistää solujen korjausta ja regeneraatiota erilaisissa kudosvauriomalleissa. Diabeettisen jalkahaavan (DFU) rottamallissa ARA-290:n paikallinen käyttö nopeuttaa merkittävästi haavan sulkeutumista, lisää kollageeni- ja proteiinipitoisuutta ja edistää ihon haavan paranemista. Tämä saavutetaan aktivoimalla IRR, joka vuorostaan käynnistää sarjan solunsisäisiä signalointireittejä, mikä edistää solujen lisääntymistä, migraatiota ja erilaistumista, mikä lopulta johtaa kudosten korjaamiseen.
Oksidatiivisen stressivaurion vähentäminen: Oksidatiivisella stressillä on merkittävä rooli monien tulehdukseen liittyvien sairauksien kehittymisessä. ARA-290 voi vähentää oksidatiivisen stressin aiheuttamia vaurioita kudossoluille. Ateroskleroosia (AS) koskevissa tutkimuksissa ARA-290 voi estää makrofagien reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa tulehduksellisissa olosuhteissa, vähentää oksidatiivista stressiä ja vähentää oksidatiivisesti modifioitujen lipoproteiinien aiheuttamaa endoteelisolujen vauriota, mikä estää AS:n etenemistä. Sisplatiinin aiheuttamassa munuaistoksisuusmallissa ARA-290 lievittää oksidatiivisen stressin aiheuttamaa munuaisvauriota lisäämällä antioksidanttientsyymitasoja, mukaan lukien glutationiperoksidaasi (GPx) ja superoksididismutaasi (SOD), sekä alentamalla malondialdehydi- (MDA) ja ROS-tasoja.
Sovellukset
(1) Neurologiset häiriöt
Masennushäiriöt: Kroonisen stressin aiheuttaman masennusmalleilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että ARA-290 paransi masennusta muistuttavaa käyttäytymistä hiirillä, mikä osoittaa sen mahdollisen käytön masennushäiriöiden hoidossa. Masennuksen patogeneesi liittyy läheisesti tulehdusvasteisiin, ja ARA-290:n anti-inflammatoriset ja immunomoduloivat vaikutukset voivat tarjota uusia strategioita masennuksen hoitoon, mahdollisesti kehittyen uudeksi masennuslääkkeeksi.
Iskeeminen aivohalvaus: Keskimmäisen aivovaltimotukoksen (MCAO) hiirimallissa ARA-290:llä oli samanlaisia hermosoluja suojaavia vaikutuksia kuin erytropoietiinilla (EPO), mikä vähensi merkittävästi hermosolujen apoptoosia ja tulehduksellisia sytokiinitasoja aivokudoksessa. ARA-290:n neuroprotektiiviset vaikutukset välittyvät β-adrenergisen reseptorin (βCR) kautta, eivätkä ne aiheuta erytropoieesia. Tämä tarjoaa uusia interventiokohteita ja mahdollisia terapeuttisia lääkkeitä iskeemisen aivohalvauksen hoitoon.
(2) Autoimmuunisairaudet
Systeeminen lupus erythematosus (SLE): SLE-hiirimalleilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että ARA-290 parantaa merkittävästi SLE-oireita, estää autovasta-aineiden tuotantoa, vähentää munuaistulehdusta ja -vaurioita eikä stimuloi hematopoieesia. Ottaen huomioon SLE-hoidon nykyiset rajoitukset, ARA-290 on lupaava uusi SLE-ehdokaslääke, joka tarjoaa potilaille tehokkaampia hoitovaihtoehtoja.
(3) Diabetekseen liittyvät komplikaatiot
Diabeettiset jalkahaavat: Diabeettisten jalkahaavojen rottamallissa ARA-290:n paikallinen käyttö edistää tehokkaasti haavan paranemista, parantaa glukoosi- ja lipidiaineenvaihduntaa ja vähentää tulehdustekijöiden tasoa. Tämä viittaa siihen, että ARA-290:llä on potentiaalisia sovelluksia diabetekseen liittyvien haavan paranemisen hoidossa, ja se tarjoaa uusia näkemyksiä ja lähestymistapoja diabeettisten jalkahaavojen hoitoon.
(4) Munuaissairaudet
Sisplatiinin aiheuttama munuaistoksisuus: Sisplatiinin aiheuttamassa munuaistoksisuusmallissa ARA-290 lievitti sisplatiinin aiheuttamaa munuaisvauriota apoptoottisten, anti-inflammatoristen ja antioksidanttisten vaikutustensa kautta. Tämä viittaa siihen, että ARA-290 voi toimia uutena strategiana sisplatiinin aiheuttaman akuutin munuaisvaurion ehkäisyssä ja hoidossa, tarjoten munuaissuojaa potilaille, jotka saavat sisplatiinikemoterapiaa.
(5) Sydän- ja verisuonitaudit
Ateroskleroosi: Sekä in vitro että in vivo -kokeet osoittavat, että ARA-290 estää tehokkaasti tulehdusvasteita, reaktiivisten happilajien tuotantoa, apoptoosia, migraatiota ja vaahtosolujen muodostumista hiiren makrofageissa sekä plakkialueen kasvua hiiren aortoissa. Tämä viittaa siihen, että ARA-290:llä on potentiaalista käyttöarvoa ateroskleroosin vastaisessa hoidossa, ja se voidaan kehittää uudeksi lääkkeeksi sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn ja hoitoon.
Johtopäätös
Yhteenvetona voidaan todeta, että ARA-290:llä peptidinä, jolla on ainutlaatuisia anti-inflammatorisia, immunomodulatorisia ja kudosta suojaavia vaikutuksia, on tietty terapeuttinen potentiaali erilaisten tulehdukseen liittyvien sairauksien hoidossa.
Lähteet
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y et ai. Erytropoietiinista johdettu peptidi ARA290 välittää aivokudoksen suojausta $eta$-yhteisen reseptorin kautta hiirillä, joilla on aivoiskeeminen aivohalvaus[J]. Cns Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et ai. ARA290:n, erytropoietiini/CD131-heteroreseptorin spesifisen ligandin, suojaavan vaikutuksen mekaaninen lähestymistapa sisplatiinin aiheuttamaa munuaistoksisuutta, apoptoosia ja tulehdusreittejä vastaan [J]. Inflammation, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et ai. In vivo -tutkimus synnynnäisen korjausreseptorin spesifisen ligandin, ARA290:n, haavan paranemisaktiivisuudesta diabeettisella eläinmallilla [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et ai. Ei-rytropoieettinen erytropoietiinia jäljittelevä peptidi ARA290 parantaa kroonisen stressin aiheuttamaa masennuksen kaltaista käyttäytymistä ja tulehdusta hiirillä[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B, et ai. Ei-erytropoieettinen erytropoietiiniperäinen peptidi suojaa hiiriä systeemiseltä lupus erythematosukselta [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M, et ai. Luontaisen korjausreseptorin kohdistaminen neuropatian hoitoon[J]. Pain Reports, 2016, 1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 lievittää patofysiologista kipua kohdistamalla TRPV1-kanavaan: Immuunijärjestelmän ja nosiseption integraatio [J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
