מאת Cocer Peptides 
לפני 29 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
ARA-290 הוא פוליפפטיד ליניארי לא-המטופואטי בן 11 חומצות אמינו המופק מאריתרופואטין (EPO). הוא מפעיל השפעות ביולוגיות שונות על ידי קשירה ספציפית לקולטן התיקון המולד (IRR). בניגוד ל-EPO, ARA-290 שומר על הפונקציות האנטי-דלקתיות והמגינות על רקמות האופייניות ל-EPO.
איור 1 הביולוגיה של קולטן התיקון המולד מאופיינת בהפרדה הזמנית והמרחבית של תת-יחידות הקולטן שלו, המתחברות ליצירת קולטן התיקון המולד והליגנד האנדוגני שלו, אריתרופויאטין hyposialated (hEPO).
מנגנון פעולה
(1) השפעות אנטי דלקתיות
עיכוב הפעלת תאים דלקתיים: במודלים דלקתיים שונים, ARA-290 מדגים את היכולת לעכב הפעלת תאים דלקתיים. לדוגמה, במודל של דיכאון עכבר המושרה על ידי מתח כרוני, מתן יומי של ARA-290 הפך את העלייה בתדירות ו/או במספר של נויטרופילים CD11b⁺Ly6Gʰⁱ ומונוציטים CD11b⁺Ly6Cʰⁱ במח העצם ובמוח העצם, תוך כדי לחץ כרוני שנגרם על ידי מתח כרוני. הפעלה, ובכך משפרת התנהגות דמוית דיכאון בעכברים, עם השפעות דומות לאלו של פלוקסטין.
ויסות הפרשת גורמים דלקתיים: ARA-290 מווסת ביעילות את הפרשת גורמים דלקתיים. במודל עכבר מערכתי לופוס אריתמטוזוס (SLE), ARA-290 הפחית את רמות הסרום של ציטוקינים דלקתיים IL-6, MCP-1 ו-TNF-α, דיכא באופן משמעותי נוגדנים עצמיים אנטי-גרעיניים בנסיוב (ANAs) ונוגדנים עצמיים של DNA דו-גדילי, הפחתת IgG ו-C3 שיקוע סימפטומים, ותמפטומים. במודל נפרוטוקסיות המושרה על ידי ציספלטין, טיפול מקדים ב-ARA-290 הפחית רמות של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון TNF-α, IL-6 ו-IL-1β, ובכך הקל על תגובות דלקתיות ברקמת הכליה.
עיכוב של מסלולי איתות דלקתיים: ARA-290 עשוי להפעיל את ההשפעות האנטי דלקתיות שלו על ידי עיכוב מסלולי איתות מסוימים הקשורים לדלקת. לאחר הקישור ל-IRR, זה עשוי להשפיע על סדרה של אירועים מולקולריים במורד הזרם הקשורים לתגובות דלקתיות, ובכך לחסום את השידור וההגברה של אותות דלקתיים ובסופו של דבר להקל על תגובות דלקתיות.
(2) השפעות אימונומודולטוריות
ויסות תפקוד המקרופאגים: ARA-290 ממלא תפקיד רגולטורי משמעותי בתפקוד המקרופאגים. ניסויים במבחנה מראים שהוא יכול לעכב את ההפעלה הדלקתית של מקרופאגים תוך קידום תפקודם הפאגוציטי כלפי תאים אפופטוטיים. במודל עכבר SLE, ARA-290 מפחית את מספר התאים האפופטוטיים בכליות על ידי ויסות תפקוד המקרופאגים, שעשוי להיות אחד ממנגנוני המפתח העומדים בבסיס השיפור שלו בתסמיני SLE.
השפעה על איזון תאי מערכת החיסון: במודלים מסוימים של מחלות, ARA-290 עשוי להפעיל השפעות רגולטוריות חיסוניות על ידי וויסות האיזון בין אוכלוסיות תאי חיסון שונות. במודל של דיכאון כרוני של עכברים, הוויסות של ARA-290 של אוכלוסיות תאי חיסון ספציפיות במח העצם ובקרום המוח מסייע בשיקום איזון תאי מערכת החיסון, ובכך מפחית את ההשפעה של תגובות דלקתיות על מערכת העצבים ומשפר התנהגות דמוית דיכאון.
איור 2 הפעלה של קולטני תיקון מולדים מפחיתה אלודיניה מכנית לאחר פגיעה עצבית חסכה (SNI) בחולדות.
(3) השפעות הגנה על רקמות
קידום תיקון והתחדשות תאים: ARA-290 מדגים את היכולת לקדם תיקון והתחדשות תאים במודלים שונים של פגיעה ברקמות. במודל של חולדה עם כיב רגל סוכרתי (DFU), יישום מקומי של ARA-290 מאיץ באופן משמעותי את סגירת הפצעים, מגביר את תכולת הקולגן והחלבון ומקדם תיקון פצעים בעור. זה מושג על ידי הפעלת ה-IRR, אשר בתורו יוזם סדרה של מסלולי איתות תוך תאיים, המעודדים שגשוג תאים, הגירה והתמיינות, מה שמוביל בסופו של דבר לתיקון רקמות.
הפחתת נזקי עקה חמצונית: מתח חמצוני ממלא תפקיד משמעותי בהתפתחות של מחלות רבות הקשורות לדלקת. ARA-290 יכול להפחית נזק שנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני לתאי הרקמה. במחקרים על טרשת עורקים (AS), ARA-290 יכול לעכב את הייצור של מיני חמצן תגובתיים (ROS) על ידי מקרופאגים בתנאים דלקתיים, להפחית את רמות הלחץ החמצוני ולהפחית את הנזק לתאי האנדותל הנגרם על ידי ליפופרוטאינים שעברו שינוי חמצוני, ובכך לעכב את התקדמות AS. במודל נפרוטוקסיות המושרה על ידי ציספלטין, ARA-290 מקל על נזק לכליות שנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני על ידי הגדלת רמות האנזים נוגדי החמצון, כולל גלוטתיון פרוקסידאז (GPx) וסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), והפחתת רמות מלונדאלדהיד (MDA) ו-ROS.
יישומים
(1) הפרעות נוירולוגיות
הפרעות דיכאון: מחקרים במודלים של דיכאון הנגרם על ידי מתח כרוני הראו ש-ARA-290 שיפר התנהגות דמוית דיכאון בעכברים, מה שמצביע על היישום הפוטנציאלי שלו בטיפול בהפרעות דיכאון. הפתוגנזה של דיכאון קשורה קשר הדוק לתגובות דלקתיות, וההשפעות האנטי-דלקתיות והאימונומודולטוריות של ARA-290 עשויות לספק אסטרטגיות חדשות לטיפול בדיכאון, שעלולות להתפתח לתרופה נוגדת דיכאון חדשה.
שבץ איסכמי: במודל עכבר של חסימת עורק מוחי אמצעי (MCAO), ARA-290 הציג השפעות נוירו-פרוקטטיביות דומות לאלו של אריתרופואטין (EPO), והפחיתו משמעותית את האפופטוזיס העצבי ואת רמות הציטוקינים הדלקתיים ברקמת המוח. ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של ARA-290 מתווכות באמצעות הקולטן β-אדרנרגי (βCR) ואינן מעוררות אריתרופואיזיס. זה מספק יעדי התערבות חדשים ותרופות טיפוליות פוטנציאליות לטיפול בשבץ איסכמי.
(2) מחלות אוטואימוניות
זאבת אדמנתית מערכתית (SLE): מחקרים במודלים של עכברי SLE מצביעים על כך ש-ARA-290 משפר משמעותית את תסמיני ה-SLE, מעכב ייצור של נוגדנים עצמיים, מפחית את הדלקת והנזק בכליות ואינו מעורר המטופואזה. בהתחשב במגבלות הנוכחיות בטיפול ב-SLE, ARA-290 מחזיק בהבטחה כתרופה מועמדת חדשה ל-SLE, המציעה למטופלים אפשרויות טיפול יעילות יותר.
(3) סיבוכים הקשורים לסוכרת
כיבים סוכרתיים בכף הרגל: במודל חולדות של כיבים בכף רגל סוכרתית, יישום מקומי של ARA-290 מקדם ביעילות ריפוי פצעים, משפר את חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים, ומפחית את רמות הגורמים הדלקתיים. זה מצביע על כך של-ARA-290 יש יישומים פוטנציאליים בטיפול בריפוי פצעים הקשורים לסוכרת, ומציע תובנות וגישות חדשות לניהול כיבים סוכרתיים בכף הרגל.
(4) מחלות כליות
נפרוטוקסיות הנגרמת על ידי ציספלטין: במודל נפרוטוקסיות המושרה על ידי ציספלטין, ARA-290 הקל על הנזק הכלייתי המושרה על ידי ציספלטין באמצעות השפעותיו האנטי-אפופטוטיות, האנטי-דלקתיות והנוגדות חמצון. זה מצביע על כך ש-ARA-290 עשוי לשמש כאסטרטגיה חדשה למניעה וטיפול בפגיעה כלייתית חריפה הנגרמת על ידי ציספלטין, ומציעה הגנה על הכליות לחולים העוברים כימותרפיה עם ציספלטין.
(5) מחלות לב וכלי דם
טרשת עורקים: גם ניסויים חוץ גופיים וגם ניסויים in vivo מצביעים על כך ש-ARA-290 מעכב ביעילות תגובות דלקתיות, ייצור מיני חמצן תגובתי, אפופטוזיס, נדידה ויצירת תאי קצף במקרופאגים של עכברים, כמו גם את הצמיחה של אזור הפלאק באבי העורקים של עכברים. זה מצביע על כך של-ARA-290 יש ערך יישום פוטנציאלי באנטי-טרשת עורקים ועשוי להתפתח לתרופה חדשה למניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם.
מַסְקָנָה
לסיכום, ל-ARA-290, כפפטיד בעל השפעות אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והגנה על רקמות ייחודיות, יש פוטנציאל טיפולי מסוים בטיפול במחלות שונות הקשורות לדלקת.
מקורות
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. פפטיד שמקורו באריתרופויאטין ARA290 מתווך הגנה על רקמת המוח באמצעות הקולטן $eta$-הנפוץ בעכברים עם שבץ איסכמי מוחי [J]. Cns Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. גישה מכנית לאפקט מגן של ARA290, ליגנד ספציפי ל-Erythropoietin/CD131 Heteroreceptor, נגד נפרוטוקסיות הנגרמת על ידי ציספלטין, המעורבות של אפופטוזיס ונתיבי דלקת[J]. דלקת, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. חקירה in vivo על פעילות ריפוי הפצעים של ליגנד ספציפי לקולטן התיקון המולד, ARA290, באמצעות מודל של בעלי חיים סוכרתיים[M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Erythropoietin Mimetic Peptide ARA290 משפר התנהגות ודלקת דמוית דיכאון הנגרמת על ידי מתח כרוני בעכברים[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. פפטיד לא-אריתרופואיטי שמקורו באריתרופויאטין מגן על עכברים מפני זאבת אדמנתית מערכתית[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. מיקוד קולטן התיקון המולד לטיפול בנוירופתיה[J]. דוחות כאב, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.00000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 מקל על כאב פתופיזיולוגי על ידי מיקוד לערוץ TRPV1: אינטגרציה בין מערכת החיסון ל-nociception[J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
