Cocer Peptides 
pirms 29 dienām
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Pārskats
ARA-290 ir 11 aminoskābju lineārs nehematopoētisks polipeptīds, kas iegūts no eritropoetīna (EPO). Tam ir dažādas bioloģiskas iedarbības, īpaši saistoties ar iedzimto labošanas receptoru (IRR). Atšķirībā no EPO, ARA-290 saglabā EPO raksturīgās pretiekaisuma un audus aizsargājošās funkcijas.
1. attēls Iedzimtā remonta receptora bioloģiju raksturo tā receptoru apakšvienību laika un telpiskā atdalīšana, kas asociējas, veidojot iedzimto labošanas receptoru un tā endogēno ligandu, hiposializēto eritropoetīnu (hEPO).
Darbības mehānisms
(1) Pretiekaisuma iedarbība
Iekaisuma šūnu aktivācijas kavēšana: dažādos iekaisuma modeļos ARA-290 demonstrē spēju inhibēt iekaisuma šūnu aktivāciju. Piemēram, peles depresijas modelī, ko izraisīja hronisks stress, ARA-290 ikdienas lietošana mainīja CD11b⁺Ly6Gʰⁱ neitrofilu un CD11b⁺Ly6Cʰⁱ monocītu biežuma un/vai skaita palielināšanos kaulu smadzenēs un smadzeņu apvalkos, ko izraisīja hronisks stress, kā arī aktivizēja hronisku stresu, kā arī aktivizēja hronisko stresu. depresijai līdzīga uzvedība pelēm ar līdzīgu iedarbību kā fluoksetīnam.
Iekaisuma faktoru sekrēcijas regulēšana: ARA-290 efektīvi regulē iekaisuma faktoru sekrēciju. Sistēmiskās sarkanās vilkēdes (SLE) peles modelī ARA-290 samazināja iekaisuma citokīnu IL-6, MCP-1 un TNF-α līmeni serumā, ievērojami nomāca seruma antinukleāro autoantivielu (ANA) un anti-divpavedienu DNS autoantivielas, samazināja IgG un C3 simptomus. Cisplatīna izraisītas nefrotoksicitātes modelī iepriekšēja apstrāde ar ARA-290 samazināja pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, TNF-α, IL-6 un IL-1β, līmeni, tādējādi mazinot iekaisuma reakcijas nieru audos.
Iekaisuma signālu ceļu kavēšana: ARA-290 var iedarboties pret iekaisumu, inhibējot noteiktus ar iekaisumu saistītus signalizācijas ceļus. Saistoties ar IRR, tas var ietekmēt virkni pakārtotu molekulāru notikumu, kas saistīti ar iekaisuma reakcijām, tādējādi bloķējot iekaisuma signālu pārraidi un pastiprināšanos un galu galā atvieglojot iekaisuma reakcijas.
(2) Imūnmodulējoša iedarbība
Makrofāgu funkcijas regulēšana: ARA-290 ir nozīmīga makrofāgu funkcijas regulējoša loma. In vitro eksperimenti liecina, ka tas var kavēt makrofāgu iekaisuma aktivāciju, vienlaikus veicinot to fagocītisko funkciju pret apoptotiskām šūnām. SLE peles modelī ARA-290 samazina apoptotisko šūnu skaitu nierēs, regulējot makrofāgu funkciju, kas var būt viens no galvenajiem mehānismiem, kas ir SLE simptomu uzlabošanās pamatā.
Ietekme uz imūno šūnu līdzsvaru: dažos slimību modeļos ARA-290 var iedarboties uz imūno regulējošu iedarbību, modulējot līdzsvaru starp dažādām imūno šūnu populācijām. Hroniskas stresa izraisītas peles depresijas modelī ARA-290 specifisku imūno šūnu populāciju regulēšana kaulu smadzenēs un smadzeņu apvalkos palīdz atjaunot imūno šūnu līdzsvaru, tādējādi mazinot iekaisuma reakciju ietekmi uz nervu sistēmu un uzlabojot depresijai līdzīgu uzvedību.
2. attēls Iedzimto labošanas receptoru aktivizēšana samazina mehānisko alodiniju pēc saudzētā nerva bojājuma (SNI) žurkām.
(3) Audus aizsargājoša iedarbība
Šūnu remonta un reģenerācijas veicināšana: ARA-290 demonstrē spēju veicināt šūnu atjaunošanos un reģenerāciju dažādos audu traumu modeļos. Diabētiskās pēdas čūlas (DFU) žurku modelī ARA-290 lokāla lietošana ievērojami paātrina brūču slēgšanu, palielina kolagēna un olbaltumvielu saturu un veicina ādas brūču atjaunošanos. Tas tiek panākts, aktivizējot IRR, kas savukārt ierosina virkni intracelulāru signalizācijas ceļu, veicinot šūnu proliferāciju, migrāciju un diferenciāciju, kas galu galā noved pie audu remonta.
Oksidatīvā stresa bojājumu samazināšana: Oksidatīvajam stresam ir nozīmīga loma daudzu ar iekaisumu saistītu slimību attīstībā. ARA-290 var samazināt oksidatīvā stresa izraisītos audu šūnu bojājumus. Aterosklerozes (AS) pētījumos ARA-290 var kavēt makrofāgu reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos iekaisuma apstākļos, samazināt oksidatīvā stresa līmeni un samazināt endotēlija šūnu bojājumus, ko izraisa oksidatīvi modificēti lipoproteīni, tādējādi kavējot AS progresēšanu. Cisplatīna izraisītā nefrotoksicitātes modelī ARA-290 mazina oksidatīvā stresa izraisītos nieru bojājumus, paaugstinot antioksidantu enzīmu līmeni, tostarp glutationa peroksidāzes (GPx) un superoksīda dismutāzes (SOD), un samazinot malondialdehīda (MDA) un ROS līmeni.
Lietojumprogrammas
(1) Neiroloģiski traucējumi
Depresīvie traucējumi: pētījumi ar hroniska stresa izraisītas depresijas modeļiem parādīja, ka ARA-290 uzlaboja depresijai līdzīgu uzvedību pelēm, norādot uz tā iespējamo pielietojumu depresijas traucējumu ārstēšanā. Depresijas patoģenēze ir cieši saistīta ar iekaisuma reakcijām, un ARA-290 pretiekaisuma un imūnmodulējošā iedarbība var nodrošināt jaunas depresijas ārstēšanas stratēģijas, kas, iespējams, var kļūt par jaunu antidepresantu.
Išēmisks insults: vidējā smadzeņu artērijas oklūzijas (MCAO) peles modelī ARA-290 uzrādīja neiroprotektīvu iedarbību, kas līdzīga eritropoetīna (EPO) iedarbībai, ievērojami samazinot neironu apoptozi un iekaisuma citokīnu līmeni smadzeņu audos. ARA-290 neiroprotektīvā iedarbība ir saistīta ar β-adrenerģisko receptoru (βCR) starpniecību un neizraisa eritropoēzi. Tas nodrošina jaunus intervences mērķus un potenciālās terapeitiskās zāles išēmiska insulta ārstēšanai.
(2) Autoimūnas slimības
Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE): pētījumi ar SLE peles modeļiem liecina, ka ARA-290 ievērojami uzlabo SLE simptomus, kavē autoantivielu veidošanos, mazina nieru iekaisumu un bojājumus un nestimulē hematopoēzi. Ņemot vērā pašreizējos SLE ārstēšanas ierobežojumus, ARA-290 ir daudzsološs kā jauns kandidāts SLE ārstēšanai, piedāvājot pacientiem efektīvākas ārstēšanas iespējas.
(3) Ar diabētu saistītas komplikācijas
Diabētiskās pēdas čūlas: Diabētiskās pēdas čūlas žurku modelī ARA-290 lokāla lietošana efektīvi veicina brūču dzīšanu, uzlabo glikozes un lipīdu metabolismu un samazina iekaisuma faktoru līmeni. Tas liecina, ka ARA-290 ir potenciāls pielietojums ar diabētu saistītu brūču dzīšanas ārstēšanā, piedāvājot jaunus ieskatus un pieejas diabētiskās pēdas čūlu ārstēšanai.
(4) Nieru slimības
Cisplatīna izraisīta nefrotoksicitāte: cisplatīna izraisītas nefrotoksicitātes modelī ARA-290 mazināja cisplatīna izraisītos nieru bojājumus, pateicoties tā antiapoptotiskajai, pretiekaisuma un antioksidanta iedarbībai. Tas liek domāt, ka ARA-290 var kalpot kā jauna stratēģija cisplatīna izraisītu akūtu nieru bojājumu profilaksei un ārstēšanai, piedāvājot nieru aizsardzību pacientiem, kuriem tiek veikta cisplatīna ķīmijterapija.
(5) Sirds un asinsvadu slimības
Ateroskleroze: gan in vitro, gan in vivo eksperimenti liecina, ka ARA-290 efektīvi kavē iekaisuma reakcijas, reaktīvo skābekļa sugu veidošanos, apoptozi, migrāciju un putu šūnu veidošanos peles makrofāgos, kā arī aplikuma laukuma augšanu peles aortā. Tas liecina, ka ARA-290 ir potenciāla pielietojuma vērtība pretaterosklerozes ārstēšanā, un to var attīstīt par jaunu medikamentu sirds un asinsvadu slimību profilaksei un ārstēšanai.
Secinājums
Rezumējot, ARA-290 kā peptīdam ar unikālu pretiekaisuma, imūnmodulējošu un audus aizsargājošu iedarbību ir noteikts terapeitiskais potenciāls dažādu ar iekaisumu saistītu slimību ārstēšanā.
Avoti
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y u.c. No eritropoetīna atvasinātais peptīds ARA290 mediē smadzeņu audu aizsardzību caur $eta $-parasto receptoru pelēm ar smadzeņu išēmisku insultu [J]. Cns Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O u.c. Mehāniskā pieeja ARA290, īpaša liganda eritropoetīna/CD131 heteroreceptoram, aizsargājošai iedarbībai pret cisplatīna izraisītu nefrotoksicitāti, apoptozes un iekaisuma ceļu iesaistīšanos [J]. Iekaisums, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N u.c. In vivo pētījums par specifiskā liganda iedzimtā remonta receptora ARA290 brūču dzīšanas aktivitāti, izmantojot diabēta dzīvnieku modeli [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L u.c. Neeritropoētisks eritropoetīna mimētiskais peptīds ARA290 uzlabo hroniskas stresa izraisītas depresijai līdzīgu uzvedību un iekaisumu pelēm [J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B u.c. Neeritropoētiskais eritropoetīna atvasinātais peptīds aizsargā peles no sistēmiskas sarkanās vilkēdes [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M u.c. Mērķtiecība uz iedzimto labošanas receptoru neiropātijas ārstēšanai [J]. Pain Reports, 2016, 1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 mazina patofizioloģiskās sāpes, mērķējot uz TRPV1 kanālu: Imūnsistēmas un nocicepcijas integrācija [J]. Peptīdi, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptīdi.2016.01.003.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
