Von Cocer Peptides 
vor 29 Tagen
ALLE AUF DIESER WEBSITE BEREITGESTELLTEN ARTIKEL UND PRODUKTINFORMATIONEN DIENEN AUSSCHLIESSLICH DER INFORMATIONSVERBREITUNG UND BILDUNGSZWECKEN.
Die auf dieser Website bereitgestellten Produkte sind ausschließlich für die In-vitro-Forschung bestimmt. In-vitro-Forschung (lateinisch: *in Glas*, was in Glaswaren bedeutet) wird außerhalb des menschlichen Körpers durchgeführt. Diese Produkte sind keine Arzneimittel, wurden nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und dürfen nicht zur Vorbeugung, Behandlung oder Heilung von Krankheiten oder Beschwerden verwendet werden. Es ist gesetzlich strengstens verboten, diese Produkte in irgendeiner Form in den menschlichen oder tierischen Körper einzuführen.
Überblick
ARA-290 ist ein lineares nicht-hämatopoetisches Polypeptid mit 11 Aminosäuren, das von Erythropoietin (EPO) abgeleitet ist. Es übt verschiedene biologische Wirkungen aus, indem es spezifisch an den angeborenen Reparaturrezeptor (IRR) bindet. Im Gegensatz zu EPO behält ARA-290 die für EPO charakteristischen entzündungshemmenden und gewebeschützenden Funktionen.
Abbildung 1 Die Biologie des angeborenen Reparaturrezeptors ist durch die zeitliche und räumliche Trennung seiner Rezeptoruntereinheiten gekennzeichnet, die sich verbinden, um den angeborenen Reparaturrezeptor und seinen endogenen Liganden, hyposialiertes Erythropoietin (hEPO), zu bilden.
Wirkmechanismus
(1) Entzündungshemmende Wirkung
Hemmung der Aktivierung von Entzündungszellen: In verschiedenen Entzündungsmodellen zeigt ARA-290 die Fähigkeit, die Aktivierung von Entzündungszellen zu hemmen. Beispielsweise kehrte in einem durch chronischen Stress induzierten Depressionsmodell bei Mäusen die tägliche Verabreichung von ARA-290 den durch chronischen Stress verursachten Anstieg der Häufigkeit und/oder Anzahl von CD11b⁺Ly6Gʰⁱ-Neutrophilen und CD11b⁺Ly6Cʰⁱ-Monozyten im Knochenmark und in den Hirnhäuten um die von Fluoxetin.
Regulierung der Sekretion von Entzündungsfaktoren: ARA-290 reguliert wirksam die Sekretion von Entzündungsfaktoren. In einem Mausmodell mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) reduzierte ARA-290 die Serumspiegel der entzündlichen Zytokine IL-6, MCP-1 und TNF-α, unterdrückte signifikant antinukleäre Autoantikörper (ANAs) und anti-doppelsträngige DNA-Autoantikörper im Serum, reduzierte die IgG- und C3-Ablagerung und verbesserte Nephritis-Symptome. In einem Cisplatin-induzierten Nephrotoxizitätsmodell reduzierte die Vorbehandlung mit ARA-290 die Konzentration proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α, IL-6 und IL-1β und linderte dadurch Entzündungsreaktionen im Nierengewebe.
Hemmung entzündlicher Signalwege: ARA-290 kann seine entzündungshemmende Wirkung durch die Hemmung bestimmter entzündungsbedingter Signalwege entfalten. Bei der Bindung an IRR kann es eine Reihe nachgeschalteter molekularer Ereignisse beeinflussen, die mit Entzündungsreaktionen verbunden sind, wodurch die Übertragung und Verstärkung von Entzündungssignalen blockiert und letztendlich Entzündungsreaktionen gelindert werden.
(2) Immunmodulatorische Wirkungen
Regulierung der Makrophagenfunktion: ARA-290 spielt eine wichtige regulatorische Rolle bei der Makrophagenfunktion. In-vitro-Experimente zeigen, dass es die entzündliche Aktivierung von Makrophagen hemmen und gleichzeitig deren phagozytische Funktion gegenüber apoptotischen Zellen fördern kann. In einem SLE-Mausmodell reduziert ARA-290 die Anzahl apoptotischer Zellen in den Nieren, indem es die Makrophagenfunktion reguliert, was einer der Schlüsselmechanismen sein könnte, die der Verbesserung der SLE-Symptome zugrunde liegen.
Einfluss auf das Gleichgewicht der Immunzellen: In einigen Krankheitsmodellen kann ARA-290 immunregulierende Wirkungen ausüben, indem es das Gleichgewicht zwischen verschiedenen Immunzellpopulationen moduliert. In einem durch chronischen Stress induzierten Depressionsmodell bei Mäusen trägt die Regulierung spezifischer Immunzellpopulationen im Knochenmark und in den Hirnhäuten durch ARA-290 dazu bei, das Gleichgewicht der Immunzellen wiederherzustellen, wodurch die Auswirkungen von Entzündungsreaktionen auf das Nervensystem abgeschwächt und depressives Verhalten verbessert werden.
Abbildung 2: Die Aktivierung angeborener Reparaturrezeptoren reduziert die mechanische Allodynie nach einer verschonten Nervenverletzung (SNI) bei Ratten.
(3) Gewebeschützende Wirkung
Förderung der Zellreparatur und -regeneration: ARA-290 demonstriert die Fähigkeit, die Zellreparatur und -regeneration in verschiedenen Gewebeverletzungsmodellen zu fördern. In einem Rattenmodell mit diabetischem Fußgeschwür (DFU) beschleunigt die lokale Anwendung von ARA-290 den Wundverschluss erheblich, erhöht den Kollagen- und Proteingehalt und fördert die Wundheilung der Haut. Dies wird durch die Aktivierung des IRR erreicht, das wiederum eine Reihe intrazellulärer Signalwege initiiert, die Zellproliferation, -migration und -differenzierung fördern und letztendlich zur Gewebereparatur führen.
Reduzierung von Schäden durch oxidativen Stress: Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung vieler entzündungsbedingter Krankheiten. ARA-290 kann durch oxidativen Stress verursachte Schäden an Gewebezellen reduzieren. In Studien zu Atherosklerose (AS) kann ARA-290 die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch Makrophagen unter entzündlichen Bedingungen hemmen, oxidativen Stress reduzieren und die durch oxidativ veränderte Lipoproteine verursachte Schädigung von Endothelzellen verringern, wodurch das Fortschreiten der AS gehemmt wird. In einem Cisplatin-induzierten Nephrotoxizitätsmodell lindert ARA-290 durch oxidativen Stress verursachte Nierenschäden, indem es die Spiegel antioxidativer Enzyme, einschließlich Glutathionperoxidase (GPx) und Superoxiddismutase (SOD), erhöht und die Malondialdehyd- (MDA) und ROS-Spiegel senkt.
Anwendungen
(1) Neurologische Störungen
Depressive Störungen: Studien an chronisch stressinduzierten Depressionsmodellen zeigten, dass ARA-290 depressives Verhalten bei Mäusen verbesserte, was auf eine mögliche Anwendung bei der Behandlung depressiver Störungen hinweist. Die Pathogenese von Depressionen hängt eng mit Entzündungsreaktionen zusammen, und die entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Wirkungen von ARA-290 könnten neue Strategien für die Behandlung von Depressionen bieten und sich möglicherweise zu einem neuartigen Antidepressivum entwickeln.
Ischämischer Schlaganfall: In einem Mausmodell mit Verschluss der mittleren Hirnarterie (MCAO) zeigte ARA-290 ähnliche neuroprotektive Wirkungen wie Erythropoetin (EPO) und reduzierte die neuronale Apoptose und die entzündlichen Zytokinspiegel im Hirngewebe erheblich. Die neuroprotektiven Wirkungen von ARA-290 werden durch den β-adrenergen Rezeptor (βCR) vermittelt und induzieren keine Erythropoese. Dies bietet neue Interventionsziele und potenzielle therapeutische Medikamente für die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls.
(2) Autoimmunerkrankungen
Systemischer Lupus erythematodes (SLE): Studien an SLE-Mausmodellen zeigen, dass ARA-290 die SLE-Symptome deutlich verbessert, die Produktion von Autoantikörpern hemmt, Nierenentzündungen und -schäden reduziert und die Hämatopoese nicht stimuliert. Angesichts der aktuellen Einschränkungen bei der SLE-Behandlung ist ARA-290 ein vielversprechender neuer Medikamentenkandidat für SLE, der Patienten wirksamere Behandlungsmöglichkeiten bietet.
(3) Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes
Diabetische Fußgeschwüre: In einem Rattenmodell für diabetische Fußgeschwüre fördert die lokale Anwendung von ARA-290 wirksam die Wundheilung, verbessert den Glukose- und Lipidstoffwechsel und reduziert die Konzentration von Entzündungsfaktoren. Dies deutet darauf hin, dass ARA-290 potenzielle Anwendungen bei der Behandlung der diabetesbedingten Wundheilung hat und neue Erkenntnisse und Ansätze für die Behandlung von diabetischen Fußgeschwüren bietet.
(4) Nierenerkrankungen
Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität: In einem Cisplatin-induzierten Nephrotoxizitätsmodell linderte ARA-290 Cisplatin-induzierte Nierenschäden durch seine antiapoptotische, entzündungshemmende und antioxidative Wirkung. Dies deutet darauf hin, dass ARA-290 als neue Strategie zur Vorbeugung und Behandlung von Cisplatin-induzierter akuter Nierenschädigung dienen und Patienten, die sich einer Cisplatin-Chemotherapie unterziehen, Nierenschutz bieten könnte.
(5) Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Atherosklerose: Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Experimente zeigen, dass ARA-290 Entzündungsreaktionen, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, Apoptose, Migration und Schaumzellbildung in Mausmakrophagen sowie das Wachstum von Plaqueflächen in Mausaorten wirksam hemmt. Dies deutet darauf hin, dass ARA-290 einen potenziellen Anwendungswert bei der Bekämpfung von Arteriosklerose hat und zu einem neuartigen Medikament zur Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickelt werden könnte.
Abschluss
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ARA-290 als Peptid mit einzigartiger entzündungshemmender, immunmodulatorischer und gewebeschützender Wirkung ein gewisses therapeutisches Potenzial bei der Behandlung verschiedener entzündungsbedingter Erkrankungen hat.
Quellen
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Das von Erythropoietin abgeleitete Peptid ARA290 vermittelt den Schutz des Hirngewebes über den gemeinsamen $eta$-Rezeptor bei Mäusen mit zerebralem ischämischen Schlaganfall[J]. Cns Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Mechanistischer Ansatz für die Schutzwirkung von ARA290, einem spezifischen Liganden für den Erythropoetin/CD131-Heterorezeptor, gegen Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität, die Beteiligung von Apoptose und Entzündungswegen[J]. Inflammation, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. Eine In-vivo-Untersuchung der Wundheilungsaktivität des spezifischen Liganden für den angeborenen Reparaturrezeptor, ARA290, unter Verwendung eines diabetischen Tiermodells[M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Das nichterythropoetische Erythropoietin-mimetische Peptid ARA290 lindert durch chronischen Stress verursachtes, Depressions-ähnliches Verhalten und Entzündungen bei Mäusen[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Nicht-erythropoetisches, von Erythropoietin abgeleitetes Peptid schützt Mäuse vor systemischem Lupus erythematodes[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Ausrichtung auf den angeborenen Reparaturrezeptor zur Behandlung von Neuropathie[J]. Schmerzberichte, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 lindert pathophysiologische Schmerzen, indem es auf den TRPV1-Kanal abzielt: Integration zwischen Immunsystem und Nozizeption[J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
Produkt nur für Forschungszwecke verfügbar:
