بواسطة Cocer Peptides 
منذ 29 يومًا
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو علة. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
ملخص
ARA-290 عبارة عن بولي ببتيد خطي غير مكون للدم مكون من 11 حمضًا أمينيًا مشتق من الإريثروبويتين (EPO). إنه يمارس تأثيرات بيولوجية مختلفة عن طريق الارتباط بشكل خاص بمستقبل الإصلاح الفطري (IRR). على عكس EPO، يحتفظ ARA-290 بالوظائف المضادة للالتهابات وحماية الأنسجة المميزة لـ EPO.
الشكل 1 تتميز بيولوجيا مستقبل الإصلاح الفطري بالفصل الزماني والمكاني لوحدات المستقبل الفرعية، والتي ترتبط بتكوين مستقبل الإصلاح الفطري وربيطه الداخلي، والإريثروبويتين المفرز (hEPO).
آلية العمل
(1) تأثيرات مضادة للالتهابات
تثبيط تنشيط الخلايا الالتهابية: في نماذج التهابية مختلفة، يُظهر ARA-290 القدرة على تثبيط تنشيط الخلايا الالتهابية. على سبيل المثال، في نموذج اكتئاب الفأر الناجم عن الإجهاد المزمن، أدى تناول ARA-290 يوميًا إلى عكس الزيادة في تواتر و/أو عدد الخلايا المتعادلة CD11b⁺Ly6Gʰⁱ وحيدات CD11b⁺Ly6Cʰⁱ في نخاع العظم والسحايا الناتجة عن الإجهاد المزمن، مع عكس أيضًا تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة المزمنة الناجم عن الإجهاد، وبالتالي تحسين السلوك الشبيه بالاكتئاب في الفئران، مع تأثيرات مشابهة لتأثيرات فلوكستين.
تنظيم إفراز العوامل الالتهابية: ينظم ARA-290 بشكل فعال إفراز العوامل الالتهابية. في نموذج الفأر للذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، خفض ARA-290 مستويات المصل من السيتوكينات الالتهابية IL-6 وMCP-1 وTNF-α، وقمع بشكل كبير الأجسام المضادة الذاتية للنواة في المصل (ANAs) والأجسام المضادة للحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل، وتقليل ترسب IgG وC3، وتحسين أعراض التهاب الكلية. في نموذج السمية الكلوية الناجم عن السيسبلاتين، أدت المعالجة المسبقة باستخدام ARA-290 إلى خفض مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل TNF-α وIL-6 وIL-1β، وبالتالي تخفيف الاستجابات الالتهابية في الأنسجة الكلوية.
تثبيط مسارات الإشارات الالتهابية: قد يمارس ARA-290 تأثيراته المضادة للالتهابات عن طريق تثبيط بعض مسارات الإشارات المرتبطة بالالتهاب. عند الارتباط بـ IRR، قد يؤثر على سلسلة من الأحداث الجزيئية المرتبطة بالاستجابات الالتهابية، وبالتالي يمنع انتقال وتضخيم الإشارات الالتهابية ويخفف في النهاية من التفاعلات الالتهابية.
(2) التأثيرات المناعية
تنظيم وظيفة البلاعم: يلعب ARA-290 دورًا تنظيميًا مهمًا في وظيفة البلاعم. تظهر التجارب المختبرية أنه يمكن أن يمنع التنشيط الالتهابي للبلاعم مع تعزيز وظيفتها البلعمية تجاه الخلايا المبرمج. في نموذج الفأر لمرض الذئبة الحمراء، يقلل ARA-290 من عدد الخلايا المبرمج في الكلى عن طريق تنظيم وظيفة البلاعم، والتي قد تكون إحدى الآليات الرئيسية الكامنة وراء تحسين أعراض مرض الذئبة الحمراء.
التأثير على توازن الخلايا المناعية: في بعض نماذج المرض، قد يمارس ARA-290 تأثيرات تنظيمية مناعية عن طريق تعديل التوازن بين مجموعات الخلايا المناعية المختلفة. في نموذج الاكتئاب المزمن الناجم عن الإجهاد لدى الفئران، يساعد تنظيم ARA-290 لمجموعات محددة من الخلايا المناعية في نخاع العظم والسحايا على استعادة توازن الخلايا المناعية، وبالتالي تخفيف تأثير الاستجابات الالتهابية على الجهاز العصبي وتحسين السلوك الشبيه بالاكتئاب.
الشكل 2: يؤدي تنشيط مستقبلات الإصلاح الفطرية إلى تقليل الألم الميكانيكي بعد إصابة العصب (SNI) في الفئران.
(3) تأثيرات وقائية للأنسجة
تعزيز إصلاح الخلايا وتجديدها: يوضح ARA-290 القدرة على تعزيز إصلاح الخلايا وتجديدها في نماذج إصابة الأنسجة المختلفة. في نموذج الجرذان لقرحة القدم السكرية (DFU)، يؤدي التطبيق الموضعي لـ ARA-290 إلى تسريع إغلاق الجرح بشكل كبير، وزيادة محتوى الكولاجين والبروتين، وتعزيز إصلاح جروح الجلد. يتم تحقيق ذلك عن طريق تنشيط IRR، والذي بدوره يبدأ سلسلة من مسارات الإشارات داخل الخلايا، مما يعزز تكاثر الخلايا، والهجرة، والتمايز، مما يؤدي في النهاية إلى إصلاح الأنسجة.
تقليل أضرار الإجهاد التأكسدي: يلعب الإجهاد التأكسدي دورًا مهمًا في تطور العديد من الأمراض المرتبطة بالالتهابات. يمكن أن يقلل ARA-290 من الأضرار الناجمة عن الإجهاد التأكسدي لخلايا الأنسجة. في الدراسات التي أجريت على تصلب الشرايين (AS)، يمكن أن يمنع ARA-290 إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بواسطة الخلايا البلعمية في ظل الظروف الالتهابية، ويقلل مستويات الإجهاد التأكسدي، ويقلل الضرر الذي يلحق بالخلايا البطانية الناجمة عن البروتينات الدهنية المعدلة تأكسديًا، وبالتالي تثبيط تطور مرض التصلب العصبي المتعدد. في نموذج السمية الكلوية الناجم عن السيسبلاتين، يخفف ARA-290 من تلف الكلى الناجم عن الإجهاد التأكسدي عن طريق زيادة مستويات الإنزيم المضاد للأكسدة، بما في ذلك الجلوتاثيون بيروكسيداز (GPx) وديسموتاز الفائق أكسيد (SOD)، وتقليل مستويات المالونديالدهيد (MDA) و ROS.
التطبيقات
(1) الاضطرابات العصبية
الاضطرابات الاكتئابية: أظهرت الدراسات التي أجريت على نماذج الاكتئاب المزمن الناجم عن الإجهاد أن ARA-290 أدى إلى تحسين السلوك الشبيه بالاكتئاب لدى الفئران، مما يشير إلى إمكانية تطبيقه في علاج الاضطرابات الاكتئابية. يرتبط التسبب في الاكتئاب ارتباطًا وثيقًا بالاستجابات الالتهابية، وقد توفر تأثيرات ARA-290 المضادة للالتهابات والمناعة استراتيجيات جديدة لعلاج الاكتئاب، ومن المحتمل أن تتطور إلى دواء جديد مضاد للاكتئاب.
السكتة الدماغية الإقفارية: في نموذج الفأر لانسداد الشريان الدماغي الأوسط (MCAO)، أظهر ARA-290 تأثيرات وقائية عصبية مماثلة لتلك الخاصة بالإريثروبويتين (EPO)، مما يقلل بشكل كبير من موت الخلايا المبرمج العصبي ومستويات السيتوكينات الالتهابية في أنسجة المخ. تتوسط التأثيرات الوقائية للأعصاب لـ ARA-290 من خلال المستقبل الأدرينالي β (βCR) ولا تحفز تكون الكريات الحمر. وهذا يوفر أهداف تدخل جديدة وأدوية علاجية محتملة لعلاج السكتة الدماغية.
(2) أمراض المناعة الذاتية
الذئبة الحمامية الجهازية (SLE): تشير الدراسات التي أجريت على نماذج الفئران من مرض الذئبة الحمراء إلى أن ARA-290 يحسن أعراض مرض الذئبة الحمراء بشكل ملحوظ، ويمنع إنتاج الأجسام المضادة الذاتية، ويقلل من التهاب الكلى وتلفها، ولا يحفز تكون الدم. ونظرًا للقيود الحالية في علاج مرض الذئبة الحمراء، فإن ARA-290 يحمل وعدًا كدواء مرشح جديد لمرض الذئبة الحمراء، مما يوفر للمرضى خيارات علاجية أكثر فعالية.
(3) المضاعفات المرتبطة بمرض السكري
قرح القدم السكرية: في نموذج الجرذان لقرحات القدم السكرية، فإن التطبيق الموضعي لـ ARA-290 يعزز بشكل فعال التئام الجروح، ويحسن استقلاب الجلوكوز والدهون، ويقلل مستويات عوامل الالتهاب. ويشير هذا إلى أن ARA-290 له تطبيقات محتملة في علاج التئام الجروح المرتبطة بالسكري، ويقدم رؤى وأساليب جديدة لإدارة قرح القدم السكرية.
(4) أمراض الكلى
السمية الكلوية الناجمة عن السيسبلاتين: في نموذج السمية الكلوية الناجم عن السيسبلاتين، خفف ARA-290 من تلف الكلى الناجم عن السيسبلاتين من خلال تأثيراته المضادة لموت الخلايا المبرمج والمضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة. يشير هذا إلى أن ARA-290 قد يكون بمثابة استراتيجية جديدة للوقاية من إصابة الكلى الحادة الناجمة عن السيسبلاتين وعلاجها، مما يوفر حماية للكلى للمرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي بالسيسبلاتين.
(5) أمراض القلب والأوعية الدموية
تصلب الشرايين: تشير التجارب في المختبر وفي الجسم الحي إلى أن ARA-290 يمنع بشكل فعال الاستجابات الالتهابية، وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، وموت الخلايا المبرمج، والهجرة، وتكوين الخلايا الرغوية في البلاعم الفأرية، وكذلك نمو منطقة البلاك في الشريان الأورطي الفأري. يشير هذا إلى أن ARA-290 له قيمة تطبيقية محتملة في مكافحة تصلب الشرايين ويمكن تطويره ليصبح دواءً جديدًا للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية وعلاجها.
خاتمة
باختصار، ARA-290، باعتباره ببتيدًا له تأثيرات فريدة مضادة للالتهابات ومعدلة للمناعة وحماية الأنسجة، لديه إمكانات علاجية معينة في علاج الأمراض المختلفة المرتبطة بالالتهابات.
مصادر
[1] وانغ آر، يانغ زي، هوانغ واي، وآخرون. يتوسط الببتيد المشتق من الإريثروبويتين ARA290 حماية أنسجة المخ من خلال المستقبل الشائع $eta$ في الفئران المصابة بالسكتة الدماغية الدماغية [J]. علم الأعصاب والعلاجات في الجهاز العصبي المركزي، 2024،30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] قاسمي برجي ن، إحسانفر ز، محمد رضا خاني أو، وآخرون. النهج الآلي للتأثير الوقائي لـ ARA290، وهو رابط محدد للمستقبلات المتغايرة للإريثروبويتين/CD131، ضد التسمم الكلوي الناجم عن السيسبلاتين، وتورط موت الخلايا المبرمج ومسارات الالتهاب [J]. الالتهاب، 2023،46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] مشرقي م، بيرامي زد، سيتشاني ن، وآخرون. دراسة في الجسم الحي حول نشاط التئام الجروح للمركب النوعي لمستقبل الإصلاح الفطري، ARA290، باستخدام نموذج حيواني مصاب بالسكري [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] شو جي، زو تي، دينغ إل، وآخرون. الإريثروبويتين غير المكوّن للكريات الحمر، الببتيد المحاكي ARA290 يخفف من السلوك الشبيه بالاكتئاب المزمن الناتج عن الإجهاد والالتهابات في الفئران [J]. الحدود في علم الصيدلة، 2022،13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] هوانغ ب، جيانغ ج، لوه ب، وآخرون. الببتيد غير المشتق من الإريثروبويتين يحمي الفئران من الذئبة الحمامية الجهازية [J]. مجلة الطب الخلوي والجزيئي، 2018،22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] دهان أ، براينز إم، نيسترز إم، وآخرون. استهداف مستقبلات الإصلاح الفطرية لعلاج الاعتلال العصبي [J]. تقارير الألم، 2016،1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 يخفف الألم الفيزيولوجي المرضي عن طريق استهداف قناة TRPV1: التكامل بين الجهاز المناعي واستقبال الألم [J]. الببتيدات، 2016،76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
