Por Cocer Peptides 
hace 29 días
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Descripción general
ARA-290 es un polipéptido lineal no hematopoyético de 11 aminoácidos derivado de la eritropoyetina (EPO). Ejerce varios efectos biológicos al unirse específicamente al receptor de reparación innato (IRR). A diferencia de la EPO, ARA-290 conserva las funciones antiinflamatorias y protectoras de tejidos características de la EPO.
Figura 1 La biología del receptor de reparación innato se caracteriza por la separación temporal y espacial de sus subunidades receptoras, que se asocian para formar el receptor de reparación innato y su ligando endógeno, la eritropoyetina hiposialada (hEPO).
Mecanismo de acción
(1) Efectos antiinflamatorios
Inhibición de la activación de las células inflamatorias: en varios modelos inflamatorios, ARA-290 demuestra la capacidad de inhibir la activación de las células inflamatorias. Por ejemplo, en un modelo de depresión en ratones inducida por estrés crónico, la administración diaria de ARA-290 revirtió el aumento en la frecuencia y/o el número de neutrófilos CD11b⁺Ly6Gʰⁱ y monocitos CD11b⁺Ly6Cʰⁱ en la médula ósea y las meninges causados por el estrés crónico, al mismo tiempo que revertía la activación de la microglía inducida por el estrés crónico, mejorando así el comportamiento similar a la depresión en ratones, con efectos similares a los de fluoxetina.
Regulación de la secreción de factores inflamatorios: ARA-290 regula eficazmente la secreción de factores inflamatorios. En un modelo de ratón con lupus eritematoso sistémico (LES), ARA-290 redujo los niveles séricos de citoquinas inflamatorias IL-6, MCP-1 y TNF-α, suprimió significativamente los autoanticuerpos antinucleares (ANA) séricos y los autoanticuerpos anti-ADN de doble cadena, redujo la deposición de IgG y C3 y mejoró los síntomas de la nefritis. En un modelo de nefrotoxicidad inducida por cisplatino, el tratamiento previo con ARA-290 redujo los niveles de citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-1β, aliviando así las respuestas inflamatorias en el tejido renal.
Inhibición de las vías de señalización inflamatoria: ARA-290 puede ejercer sus efectos antiinflamatorios al inhibir ciertas vías de señalización relacionadas con la inflamación. Al unirse a la IRR, puede influir en una serie de eventos moleculares posteriores asociados con respuestas inflamatorias, bloqueando así la transmisión y amplificación de señales inflamatorias y, en última instancia, aliviando las reacciones inflamatorias.
(2) Efectos inmunomoduladores
Regulación de la función de los macrófagos: ARA-290 desempeña un papel regulador importante en la función de los macrófagos. Los experimentos in vitro muestran que puede inhibir la activación inflamatoria de los macrófagos al tiempo que promueve su función fagocítica hacia las células apoptóticas. En un modelo de ratón con LES, ARA-290 reduce la cantidad de células apoptóticas en los riñones mediante la regulación de la función de los macrófagos, que puede ser uno de los mecanismos clave subyacentes a la mejora de los síntomas del LES.
Influencia en el equilibrio de las células inmunitarias: en algunos modelos de enfermedad, ARA-290 puede ejercer efectos reguladores inmunitarios al modular el equilibrio entre diferentes poblaciones de células inmunitarias. En un modelo de depresión crónica en ratones inducida por estrés, la regulación de ARA-290 de poblaciones de células inmunitarias específicas en la médula ósea y las meninges ayuda a restablecer el equilibrio de las células inmunitarias, mitigando así el impacto de las respuestas inflamatorias en el sistema nervioso y mejorando el comportamiento depresivo.
Figura 2 La activación de los receptores de reparación innatos reduce la alodinia mecánica después de una lesión nerviosa preservada (SNI) en ratas.
(3) Efectos protectores de los tejidos
Promoción de la reparación y regeneración celular: ARA-290 demuestra la capacidad de promover la reparación y regeneración celular en varios modelos de lesión tisular. En un modelo de rata con úlcera del pie diabético (UPD), la aplicación local de ARA-290 acelera significativamente el cierre de la herida, aumenta el contenido de colágeno y proteínas y promueve la reparación de las heridas de la piel. Esto se logra activando la IRR, que a su vez inicia una serie de vías de señalización intracelular, promoviendo la proliferación, migración y diferenciación celular, lo que en última instancia conduce a la reparación del tejido.
Reducción del daño por estrés oxidativo: el estrés oxidativo juega un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades relacionadas con la inflamación. ARA-290 puede reducir el daño inducido por el estrés oxidativo a las células de los tejidos. En estudios sobre aterosclerosis (EA), ARA-290 puede inhibir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por macrófagos en condiciones inflamatorias, reducir los niveles de estrés oxidativo y disminuir el daño a las células endoteliales causado por lipoproteínas modificadas oxidativamente, inhibiendo así la progresión de la EA. En un modelo de nefrotoxicidad inducida por cisplatino, ARA-290 alivia el daño renal inducido por el estrés oxidativo al aumentar los niveles de enzimas antioxidantes, incluidas la glutatión peroxidasa (GPx) y la superóxido dismutasa (SOD), y reducir los niveles de malondialdehído (MDA) y ROS.
Aplicaciones
(1) Trastornos neurológicos
Trastornos depresivos: Los estudios en modelos de depresión crónica inducida por estrés mostraron que ARA-290 mejoró el comportamiento similar a la depresión en ratones, lo que indica su posible aplicación en el tratamiento de trastornos depresivos. La patogénesis de la depresión está estrechamente relacionada con las respuestas inflamatorias, y los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores del ARA-290 pueden proporcionar nuevas estrategias para el tratamiento de la depresión, lo que podría convertirse en un nuevo fármaco antidepresivo.
Accidente cerebrovascular isquémico: en un modelo de ratón con oclusión de la arteria cerebral media (MCAO), ARA-290 exhibió efectos neuroprotectores similares a los de la eritropoyetina (EPO), reduciendo significativamente la apoptosis neuronal y los niveles de citoquinas inflamatorias en el tejido cerebral. Los efectos neuroprotectores de ARA-290 están mediados por el receptor β-adrenérgico (βCR) y no inducen eritropoyesis. Esto proporciona nuevos objetivos de intervención y posibles fármacos terapéuticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico.
(2) Enfermedades autoinmunes
Lupus eritematoso sistémico (LES): Los estudios en modelos de ratón con LES indican que ARA-290 mejora significativamente los síntomas del LES, inhibe la producción de autoanticuerpos, reduce la inflamación y el daño renal y no estimula la hematopoyesis. Dadas las limitaciones actuales en el tratamiento del LES, ARA-290 es prometedor como nuevo fármaco candidato para el LES y ofrece a los pacientes opciones de tratamiento más eficaces.
(3) Complicaciones relacionadas con la diabetes
Úlceras del pie diabético: en un modelo de úlceras del pie diabético en ratas, la aplicación local de ARA-290 promueve eficazmente la cicatrización de heridas, mejora el metabolismo de la glucosa y los lípidos y reduce los niveles del factor inflamatorio. Esto sugiere que ARA-290 tiene aplicaciones potenciales en el tratamiento de la cicatrización de heridas relacionadas con la diabetes, ofreciendo nuevos conocimientos y enfoques para el tratamiento de las úlceras del pie diabético.
(4) Enfermedades renales
Nefrotoxicidad inducida por cisplatino: en un modelo de nefrotoxicidad inducida por cisplatino, ARA-290 alivió el daño renal inducido por cisplatino a través de sus efectos antiapoptóticos, antiinflamatorios y antioxidantes. Esto sugiere que ARA-290 puede servir como una nueva estrategia para prevenir y tratar la lesión renal aguda inducida por cisplatino, ofreciendo protección renal a pacientes sometidos a quimioterapia con cisplatino.
(5) Enfermedades cardiovasculares
Aterosclerosis: Tanto los experimentos in vitro como in vivo indican que ARA-290 inhibe eficazmente las respuestas inflamatorias, la producción de especies reactivas de oxígeno, la apoptosis, la migración y la formación de células espumosas en macrófagos de ratón, así como el crecimiento del área de placa en la aorta de ratón. Esto sugiere que ARA-290 tiene un valor de aplicación potencial en la lucha contra la aterosclerosis y puede convertirse en un fármaco novedoso para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Conclusión
En resumen, ARA-290, como péptido con efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores y protectores de tejidos únicos, tiene cierto potencial terapéutico en el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la inflamación.
Fuentes
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. El péptido ARA290 derivado de la eritropoyetina media la protección del tejido cerebral a través del receptor $eta$ común en ratones con accidente cerebrovascular isquémico cerebral [J]. Cns Neurociencia & Terapéutica, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Enfoque mecanicista para el efecto protector de ARA290, un ligando específico para el heterorreceptor de eritropoyetina/CD131, contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino, la participación de la apoptosis y las vías de inflamación [J]. Inflamación, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. Una investigación in vivo sobre la actividad de curación de heridas del ligando específico para el receptor de reparación innato, ARA290, utilizando un modelo animal diabético [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et al. El péptido mimético de eritropoyetina no eritropoyético ARA290 mejora el comportamiento similar a la depresión crónica inducida por el estrés y la inflamación en ratones [J]. Fronteras en Farmacología, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
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