Przez Cocer Peptides 
29 dni temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Przegląd
ARA-290 to 11-aminokwasowy liniowy polipeptyd niehematopoetyczny pochodzący z erytropoetyny (EPO). Wywiera różne skutki biologiczne poprzez specyficzne wiązanie się z receptorem wrodzonej naprawy (IRR). W przeciwieństwie do EPO, ARA-290 zachowuje charakterystyczne dla EPO funkcje przeciwzapalne i chroniące tkanki.
Rycina 1 Biologia receptora naprawy wrodzonej charakteryzuje się czasowym i przestrzennym oddzieleniem jego podjednostek receptora, które łączą się, tworząc receptor naprawy wrodzonej i jego endogenny ligand, hiposialowaną erytropoetynę (hEPO).
Mechanizm działania
(1) Działanie przeciwzapalne
Hamowanie aktywacji komórek zapalnych: W różnych modelach stanu zapalnego ARA-290 wykazuje zdolność do hamowania aktywacji komórek zapalnych. Na przykład w mysim modelu depresji wywołanej przewlekłym stresem codzienne podawanie ARA-290 odwracało wzrost częstotliwości i/lub liczby neutrofili CD11b⁺Ly6Gʰⁱ i monocytów CD11b⁺Ly6Cʰⁱ w szpiku kostnym i oponach mózgowych spowodowanych przewlekłym stresem, jednocześnie odwracając aktywację mikrogleju wywołaną przewlekłym stresem, poprawiając w ten sposób zachowanie depresyjne u myszy, o działaniu podobnym do fluoksetyny.
Regulacja wydzielania czynników zapalnych: ARA-290 skutecznie reguluje wydzielanie czynników zapalnych. W mysim modelu tocznia rumieniowatego układowego (SLE), ARA-290 zmniejszał poziom cytokin zapalnych IL-6, MCP-1 i TNF-α w surowicy, znacząco tłumił autoprzeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i autoprzeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA w surowicy, zmniejszał odkładanie się IgG i C3 oraz łagodził objawy zapalenia nerek. W modelu nefrotoksyczności indukowanej cisplatyną wstępne leczenie ARA-290 obniżyło poziomy cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-6 i IL-1β, łagodząc w ten sposób reakcje zapalne w tkance nerek.
Hamowanie szlaków sygnalizacji stanu zapalnego: ARA-290 może wywierać działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie niektórych szlaków sygnalizacji związanych ze stanem zapalnym. Wiążąc się z IRR, może wpływać na szereg dalszych zdarzeń molekularnych związanych z odpowiedziami zapalnymi, blokując w ten sposób przekazywanie i wzmacnianie sygnałów zapalnych i ostatecznie łagodząc reakcje zapalne.
(2) Działanie immunomodulujące
Regulacja funkcji makrofagów: ARA-290 odgrywa znaczącą rolę regulacyjną w funkcjonowaniu makrofagów. Eksperymenty in vitro pokazują, że może hamować aktywację zapalną makrofagów, jednocześnie promując ich funkcję fagocytarną w kierunku komórek apoptotycznych. W mysim modelu SLE ARA-290 zmniejsza liczbę komórek apoptotycznych w nerkach poprzez regulację funkcji makrofagów, co może być jednym z kluczowych mechanizmów leżących u podstaw poprawy objawów SLE.
Wpływ na równowagę komórek odpornościowych: W niektórych modelach chorób ARA-290 może wywierać wpływ regulujący układ odpornościowy poprzez modulowanie równowagi pomiędzy różnymi populacjami komórek odpornościowych. W mysim modelu depresji wywołanej przewlekłym stresem regulacja przez ARA-290 specyficznych populacji komórek odpornościowych w szpiku kostnym i oponach mózgowych pomaga przywrócić równowagę komórek odpornościowych, łagodząc w ten sposób wpływ reakcji zapalnych na układ nerwowy i poprawiając zachowanie depresyjne.
Rycina 2 Aktywacja wrodzonych receptorów naprawczych zmniejsza allodynię mechaniczną po oszczędzonym uszkodzeniu nerwu (SNI) u szczurów.
(3) Działanie ochronne na tkanki
Promowanie naprawy i regeneracji komórek: ARA-290 wykazuje zdolność do promowania naprawy i regeneracji komórek w różnych modelach uszkodzeń tkanek. W modelu szczura z owrzodzeniem stopy cukrzycowej (DFU) miejscowe podanie ARA-290 znacznie przyspiesza zamykanie ran, zwiększa zawartość kolagenu i białka oraz wspomaga gojenie się ran skóry. Osiąga się to poprzez aktywację IRR, która z kolei inicjuje szereg wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, promując proliferację, migrację i różnicowanie komórek, ostatecznie prowadząc do naprawy tkanki.
Zmniejszanie uszkodzeń spowodowanych stresem oksydacyjnym: Stres oksydacyjny odgrywa znaczącą rolę w rozwoju wielu chorób związanych ze stanami zapalnymi. ARA-290 może zmniejszać uszkodzenia komórek tkanek wywołane stresem oksydacyjnym. W badaniach nad miażdżycą (AS) ARA-290 może hamować wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) przez makrofagi w stanach zapalnych, zmniejszać poziom stresu oksydacyjnego i zmniejszać uszkodzenia komórek śródbłonka spowodowane przez lipoproteiny modyfikowane oksydacyjnie, hamując w ten sposób postęp AS. W modelu nefrotoksyczności indukowanej cisplatyną ARA-290 łagodzi uszkodzenie nerek wywołane stresem oksydacyjnym poprzez zwiększenie poziomu enzymów przeciwutleniających, w tym peroksydazy glutationowej (GPx) i dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) oraz zmniejszenie poziomu dialdehydu malonowego (MDA) i ROS.
Aplikacje
(1) Zaburzenia neurologiczne
Zaburzenia depresyjne: Badania na modelach depresji wywołanej przewlekłym stresem wykazały, że ARA-290 poprawia zachowanie depresyjne u myszy, co wskazuje na jego potencjalne zastosowanie w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Patogeneza depresji jest ściśle związana z reakcją zapalną, a działanie przeciwzapalne i immunomodulujące ARA-290 może dostarczyć nowych strategii leczenia depresji, potencjalnie mogących stać się nowym lekiem przeciwdepresyjnym.
Udar niedokrwienny mózgu: W mysim modelu okluzji tętnicy środkowej mózgu (MCAO), ARA-290 wykazywał działanie neuroprotekcyjne podobne do działania erytropoetyny (EPO), znacząco zmniejszając apoptozę neuronów i poziomy cytokin zapalnych w tkance mózgowej. Neuroprotekcyjne działanie ARA-290 odbywa się za pośrednictwem receptora β-adrenergicznego (βCR) i nie indukuje erytropoezy. Zapewnia to nowe cele interwencyjne i potencjalne leki terapeutyczne w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu.
(2) Choroby autoimmunologiczne
Toczeń rumieniowaty układowy (SLE): Badania na mysich modelach SLE wskazują, że ARA-290 znacząco łagodzi objawy SLE, hamuje wytwarzanie autoprzeciwciał, zmniejsza stan zapalny i uszkodzenie nerek oraz nie stymuluje hematopoezy. Biorąc pod uwagę obecne ograniczenia w leczeniu SLE, ARA-290 jest obiecującym nowym lekiem kandydującym na SLE, oferującym pacjentom skuteczniejsze opcje leczenia.
(3) Powikłania związane z cukrzycą
Owrzodzenia stopy cukrzycowej: W szczurzym modelu owrzodzeń stopy cukrzycowej miejscowe zastosowanie ARA-290 skutecznie wspomaga gojenie ran, poprawia metabolizm glukozy i lipidów oraz zmniejsza poziom czynników zapalnych. Sugeruje to, że ARA-290 ma potencjalne zastosowania w leczeniu gojenia się ran związanych z metabolizmem, oferując nowe spojrzenie i podejście do leczenia owrzodzeń stopy cukrzycowej.
(4) Choroby nerek
Nefrotoksyczność wywołana cisplatyną: W modelu nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną, ARA-290 łagodził uszkodzenie nerek wywołane cisplatyną poprzez swoje działanie przeciwapoptotyczne, przeciwzapalne i przeciwutleniające. Sugeruje to, że ARA-290 może służyć jako nowa strategia zapobiegania i leczenia ostrego uszkodzenia nerek wywołanego cisplatyną, zapewniając ochronę nerek pacjentom poddawanym chemioterapii cisplatyną.
(5) Choroby układu krążenia
Miażdżyca: Zarówno eksperymenty in vitro, jak i in vivo wskazują, że ARA-290 skutecznie hamuje reakcje zapalne, wytwarzanie reaktywnych form tlenu, apoptozę, migrację i tworzenie komórek piankowatych w makrofagach myszy, jak również wzrost obszaru płytek w aortach myszy. Sugeruje to, że ARA-290 ma potencjalną wartość aplikacyjną w leczeniu miażdżycy i może zostać opracowany jako nowy lek do zapobiegania i leczenia chorób sercowo-naczyniowych.
Wniosek
Podsumowując, ARA-290, jako peptyd o unikalnym działaniu przeciwzapalnym, immunomodulującym i chroniącym tkanki, ma pewien potencjał terapeutyczny w leczeniu różnych chorób o podłożu zapalnym.
Źródła
[1] Wang R., Yang Z., Huang Y. i in. Peptyd ARA290 pochodzący z erytropoetyny pośredniczy w ochronie tkanki mózgowej poprzez wspólny receptor $eta$ u myszy z udarem niedokrwiennym mózgu [J]. Cns Neuroscience & Terapeutyka, 2024, 30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O i in. Mechanistyczne podejście do ochronnego działania ARA290, specyficznego liganda dla heteroreceptora erytropoetyny/CD131, przeciwko nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną, zaangażowaniu apoptozy i szlaków zapalnych [J]. Zapalenie, 2023, 46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N i in. Badanie in vivo aktywności gojenia się ran specyficznego ligandu dla wrodzonego receptora naprawczego, ARA290, przy użyciu zwierzęcego modelu cukrzycy [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L i in. Nieerytropoetyczny peptyd mimetyczny erytropoetyny ARA290 łagodzi przewlekłe zachowania depresyjne i stany zapalne wywołane stresem u myszy [J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B., Jiang J., Luo B. i in. Peptyd nieerytropoetyczny pochodzący z erytropoetyny chroni myszy przed toczniem rumieniowatym układowym [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M i in. Celowanie w receptor wrodzonej naprawy w leczeniu neuropatii [J]. Raporty o bólu, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 łagodzi ból patofizjologiczny poprzez celowanie w kanał TRPV1: integracja między układem odpornościowym a nocycepcją [J]. Peptydy, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
