Avtor Cocer Peptides 
pred 29 dnevi
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled
ARA-290 je 11-aminokislinski linearni nehematopoetski polipeptid, pridobljen iz eritropoetina (EPO). Izvaja različne biološke učinke s specifično vezavo na prirojeni popravljalni receptor (IRR). Za razliko od EPO, ARA-290 ohranja protivnetno in tkivno zaščitno funkcijo, značilno za EPO.
Slika 1 Za biologijo prirojenega popravljalnega receptorja je značilna časovna in prostorska ločitev njegovih receptorskih podenot, ki se združijo v naravni popravljalni receptor in njegov endogeni ligand, hipozialirani eritropoetin (hEPO).
Mehanizem delovanja
(1) Protivnetni učinki
Zaviranje aktivacije vnetnih celic: V različnih modelih vnetja ARA-290 dokazuje sposobnost zaviranja aktivacije vnetnih celic. Na primer, pri mišjem modelu depresije, povzročenem s kroničnim stresom, je dnevno dajanje ARA-290 obrnilo povečanje pogostosti in/ali števila CD11b⁺Ly6Gʰⁱ nevtrofilcev in CD11b⁺Ly6Cʰⁱ monocitov v kostnem mozgu in možganskih ovojnicah, ki jih je povzročil kronični stres, hkrati pa je obrnilo mikroglijo, povzročeno s kroničnim stresom. aktivacijo, s čimer izboljša depresivno podobno vedenje pri miših, z učinki, podobnimi učinkom fluoksetina.
Regulacija izločanja vnetnih faktorjev: ARA-290 učinkovito uravnava izločanje vnetnih faktorjev. Pri mišjem modelu sistemskega eritematoznega lupusa (SLE) je ARA-290 zmanjšal serumske ravni vnetnih citokinov IL-6, MCP-1 in TNF-α, znatno zmanjšal serumska protinuklearna avtoprotitelesa (ANA) in avtoprotitelesa proti dvojnoverižni DNA, zmanjšal odlaganje IgG in C3 ter izboljšal simptome nefritisa. V modelu nefrotoksičnosti, povzročene s cisplatinom, je predhodno zdravljenje z ARA-290 znižalo ravni provnetnih citokinov, kot so TNF-α, IL-6 in IL-1β, in tako ublažilo vnetne odzive v ledvičnem tkivu.
Zaviranje vnetnih signalnih poti: ARA-290 lahko izvaja svoje protivnetne učinke z zaviranjem določenih z vnetjem povezanih signalnih poti. Po vezavi na IRR lahko vpliva na niz molekularnih dogodkov v smeri toka, povezanih z vnetnimi odzivi, s čimer blokira prenos in ojačanje vnetnih signalov ter na koncu ublaži vnetne reakcije.
(2) Imunomodulatorni učinki
Regulacija delovanja makrofagov: ARA-290 ima pomembno regulativno vlogo pri delovanju makrofagov. Poskusi in vitro kažejo, da lahko zavira vnetno aktivacijo makrofagov, hkrati pa spodbuja njihovo fagocitno funkcijo proti apoptotičnim celicam. V mišjem modelu SLE ARA-290 zmanjša število apoptotičnih celic v ledvicah z uravnavanjem delovanja makrofagov, kar je lahko eden od ključnih mehanizmov, na katerih temelji izboljšanje simptomov SLE.
Vpliv na ravnovesje imunskih celic: Pri nekaterih modelih bolezni lahko ARA-290 izvaja imunske regulativne učinke z modulacijo ravnovesja med različnimi populacijami imunskih celic. V modelu depresije pri miših, ki ga povzroča kronični stres, regulacija specifičnih populacij imunskih celic v kostnem mozgu in možganskih ovojnicah z ARA-290 pomaga obnoviti ravnovesje imunskih celic, s čimer ublaži vpliv vnetnih odzivov na živčni sistem in izboljša depresivno podobno vedenje.
Slika 2 Aktivacija prirojenih popravljalnih receptorjev zmanjša mehansko alodinijo po prihranjeni poškodbi živca (SNI) pri podganah.
(3) Zaščitni učinki na tkivo
Spodbujanje popravljanja in regeneracije celic: ARA-290 dokazuje sposobnost spodbujanja popravljanja in regeneracije celic pri različnih modelih poškodb tkiva. Pri podganjem modelu razjede diabetičnega stopala (DFU) lokalna uporaba ARA-290 znatno pospeši zapiranje ran, poveča vsebnost kolagena in beljakovin ter pospeši celjenje kožnih ran. To dosežemo z aktiviranjem IRR, ki posledično sproži vrsto znotrajceličnih signalnih poti, ki spodbujajo celično proliferacijo, migracijo in diferenciacijo, kar na koncu vodi do popravila tkiva.
Zmanjšanje škode zaradi oksidativnega stresa: Oksidativni stres ima pomembno vlogo pri razvoju številnih bolezni, povezanih z vnetji. ARA-290 lahko zmanjša poškodbe tkivnih celic, ki jih povzroči oksidativni stres. V študijah o aterosklerozi (AS) lahko ARA-290 zavira proizvodnjo reaktivnih kisikovih spojin (ROS) v makrofagih v vnetnih stanjih, zmanjša ravni oksidativnega stresa in zmanjša poškodbe endotelijskih celic, ki jih povzročajo oksidativno spremenjeni lipoproteini, in tako zavira napredovanje AS. V modelu nefrotoksičnosti, povzročene s cisplatinom, ARA-290 lajša poškodbe ledvic, ki jih povzroča oksidativni stres, s povečanjem ravni antioksidantnih encimov, vključno z glutation peroksidazo (GPx) in superoksid dismutazo (SOD), ter zmanjšanjem ravni malondialdehida (MDA) in ROS.
Aplikacije
(1) Nevrološke motnje
Depresivne motnje: Študije na modelih depresije, povzročene s kroničnim stresom, so pokazale, da ARA-290 izboljša depresivno vedenje pri miših, kar kaže na njegovo potencialno uporabo pri zdravljenju depresivnih motenj. Patogeneza depresije je tesno povezana z vnetnimi odzivi, protivnetni in imunomodulatorni učinki ARA-290 pa lahko zagotovijo nove strategije za zdravljenje depresije, ki se lahko razvijejo v novo antidepresivno zdravilo.
Ishemična možganska kap: V mišjem modelu okluzije srednje možganske arterije (MCAO) je ARA-290 pokazal nevroprotektivne učinke, podobne učinkom eritropoetina (EPO), pri čemer je znatno zmanjšal nevronsko apoptozo in vnetne ravni citokinov v možganskem tkivu. Nevroprotektivni učinki ARA-290 so posredovani preko β-adrenergičnega receptorja (βCR) in ne inducirajo eritropoeze. To zagotavlja nove intervencijske cilje in potencialna terapevtska zdravila za zdravljenje ishemične možganske kapi.
(2) Avtoimunske bolezni
Sistemski eritematozni lupus (SLE): Študije na mišjih modelih SLE kažejo, da ARA-290 bistveno izboljša simptome SLE, zavira nastajanje avtoprotiteles, zmanjša vnetje in poškodbe ledvic ter ne stimulira hematopoeze. Glede na trenutne omejitve pri zdravljenju SLE je ARA-290 obetaven kot novo kandidatno zdravilo za SLE, ki bolnikom ponuja učinkovitejše možnosti zdravljenja.
(3) Zapleti, povezani s sladkorno boleznijo
Diabetične razjede na stopalih: Pri podganjem modelu razjed na diabetičnih stopalih lokalna uporaba ARA-290 učinkovito spodbuja celjenje ran, izboljša metabolizem glukoze in lipidov ter zmanjša raven vnetnega faktorja. To nakazuje, da ima ARA-290 potencialno uporabo pri zdravljenju celjenja ran, povezanih s sladkorno boleznijo, saj ponuja nove vpoglede in pristope za obvladovanje razjed na diabetičnem stopalu.
(4) Bolezni ledvic
S cisplatinom povzročena nefrotoksičnost: V modelu s cisplatinom povzročene nefrotoksičnosti je ARA-290 ublažil s cisplatinom povzročeno okvaro ledvic s svojimi antiapoptotičnimi, protivnetnimi in antioksidativnimi učinki. To nakazuje, da lahko ARA-290 služi kot nova strategija za preprečevanje in zdravljenje s cisplatinom povzročene akutne poškodbe ledvic, ki nudi zaščito ledvic za bolnike, ki se zdravijo s kemoterapijo s cisplatinom.
(5) Bolezni srca in ožilja
Ateroskleroza: Poskusi in vitro in in vivo kažejo, da ARA-290 učinkovito zavira vnetne odzive, proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst, apoptozo, migracijo in tvorbo penastih celic v mišjih makrofagih, kot tudi rast površine plakov v mišjih aortah. To nakazuje, da ima ARA-290 potencialno uporabno vrednost pri zdravljenju ateroskleroze in se lahko razvije v novo zdravilo za preprečevanje in zdravljenje bolezni srca in ožilja.
Zaključek
Če povzamemo, ima ARA-290 kot peptid z edinstvenim protivnetnim, imunomodulatornim in tkivno-zaščitnim učinkom določen terapevtski potencial pri zdravljenju različnih z vnetjem povezanih bolezni.
Viri
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Peptid ARA290, pridobljen iz eritropoetina, posreduje pri zaščiti možganskega tkiva prek skupnega receptorja $eta$-common pri miših s cerebralno ishemično možgansko kapjo [J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Mehanski pristop za zaščitni učinek ARA290, specifičnega liganda za heteroreceptor eritropoetin/CD131, proti nefrotoksičnosti, ki jo povzroča cisplatin, vpletenosti apoptoze in poti vnetja [J]. Vnetje, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. In vivo preiskava aktivnosti celjenja ran specifičnega liganda za prirojeni popravljalni receptor, ARA290, z uporabo diabetičnega živalskega modela [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Neeritropoetski eritropoetin mimetični peptid ARA290 izboljša depresiji podobno vedenje in vnetje, ki ga povzroči kronični stres [J]. Meje v farmakologiji, 2022, 13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B et al. Neeritropoetski peptid, pridobljen iz eritropoetina, ščiti miši pred sistemskim eritematoznim lupusom [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Usmerjanje na prirojeni popravljalni receptor za zdravljenje nevropatije [J]. Poročila o bolečinah, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 lajša patofiziološke bolečine z usmerjanjem na kanal TRPV1: integracija med imunskim sistemom in nocicepcijo [J]. Peptidi, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptidi.2016.01.003.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
