Autor: Cocer Peptides 
29 päeva tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks või ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade
ARA-290 on 11-aminohappeline lineaarne mittehematopoeetiline polüpeptiid, mis on tuletatud erütropoetiinist (EPO). Sellel on mitmesuguseid bioloogilisi toimeid, seondudes spetsiifiliselt kaasasündinud parandusretseptoriga (IRR). Erinevalt EPO-st säilitab ARA-290 EPO-le iseloomulikud põletikuvastased ja kudesid kaitsvad funktsioonid.
Joonis 1 Kaasasündinud parandusretseptori bioloogiat iseloomustab selle retseptori subühikute ajaline ja ruumiline eraldamine, mis seostuvad, moodustades kaasasündinud parandusretseptori ja selle endogeense ligandi, hüposiaaliseeritud erütropoetiini (hEPO).
Toimemehhanism
(1) Põletikuvastane toime
Põletikuliste rakkude aktivatsiooni pärssimine: mitmesugustes põletikumudelites demonstreerib ARA-290 võimet inhibeerida põletikuliste rakkude aktivatsiooni. Näiteks kroonilisest stressist põhjustatud hiire depressiooni mudelis muutis ARA-290 igapäevane manustamine vastupidiseks CD11b⁺Ly6Gʰⁱ neutrofiilide ja CD11b⁺Ly6Cʰⁱ monotsüütide esinemissageduse ja/või arvu suurenemise luuüdis ja ajukelmetes, mis on põhjustatud kroonilisest stressist, samuti taasaktiveerides kroonilist stressi. depressiivne käitumine hiirtel, mille toime sarnaneb fluoksetiini omadele.
Põletikuliste faktorite sekretsiooni reguleerimine: ARA-290 reguleerib tõhusalt põletikufaktorite sekretsiooni. Süsteemse erütematoosluupuse (SLE) hiiremudelis vähendas ARA-290 põletikuliste tsütokiinide IL-6, MCP-1 ja TNF-α taset seerumis, pärssis oluliselt seerumi antinukleaarseid autoantikehi (ANA) ja kaheahelalise DNA autoantikehasid, vähendas IgG ja C3 sümptomeid. Tsisplatiini poolt indutseeritud nefrotoksilisuse mudelis vähendas eeltöötlus ARA-290-ga põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF-α, IL-6 ja IL-1β, taset, leevendades seeläbi põletikulisi reaktsioone neerukoes.
Põletikuliste signaaliradade pärssimine: ARA-290 võib avaldada põletikuvastast toimet, inhibeerides teatud põletikuga seotud signaaliradu. Seondumisel IRR-iga võib see mõjutada mitmeid põletikuliste reaktsioonidega seotud molekulaarseid sündmusi, blokeerides seeläbi põletikuliste signaalide ülekande ja võimendamise ning lõpuks leevendades põletikulisi reaktsioone.
(2) Immunomoduleeriv toime
Makrofaagide funktsiooni reguleerimine: ARA-290 mängib makrofaagide funktsioonis olulist reguleerivat rolli. In vitro katsed näitavad, et see võib pärssida makrofaagide põletikulist aktivatsiooni, soodustades samal ajal nende fagotsüütilist funktsiooni apoptootiliste rakkude suhtes. SLE hiiremudelis vähendab ARA-290 apoptootiliste rakkude arvu neerudes, reguleerides makrofaagide funktsiooni, mis võib olla üks peamisi mehhanisme SLE sümptomite paranemise aluseks.
Mõju immuunrakkude tasakaalule: Mõnes haigusmudelis võib ARA-290 avaldada immuunsüsteemi reguleerivat toimet, moduleerides tasakaalu erinevate immuunrakkude populatsioonide vahel. Kroonilisest stressist põhjustatud hiire depressiooni mudelis aitab ARA-290 spetsiifiliste immuunrakkude populatsioonide reguleerimine luuüdis ja ajukelmes taastada immuunrakkude tasakaalu, leevendades seeläbi põletikuliste reaktsioonide mõju närvisüsteemile ja parandades depressiivset käitumist.
Joonis 2 Kaasasündinud parandusretseptorite aktiveerimine vähendab mehaanilist allodüüniat pärast säästetud närvikahjustust (SNI) rottidel.
(3) Koe kaitsev toime
Rakkude paranemise ja regenereerimise soodustamine: ARA-290 demonstreerib võimet soodustada rakkude paranemist ja regenereerimist erinevates koekahjustuste mudelites. Diabeetilise jalahaavandi (DFU) rotimudelis kiirendab ARA-290 lokaalne manustamine oluliselt haava sulgumist, suurendab kollageeni- ja valgusisaldust ning soodustab nahahaavade paranemist. See saavutatakse IRR-i aktiveerimisega, mis omakorda käivitab rea rakusisest signaaliülekande radasid, soodustades rakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja diferentseerumist, mis viib lõpuks kudede paranemiseni.
Oksüdatiivse stressi kahjustuse vähendamine: oksüdatiivne stress mängib olulist rolli paljude põletikuga seotud haiguste tekkes. ARA-290 võib vähendada koerakkude oksüdatiivsest stressist põhjustatud kahjustusi. Ateroskleroosi (AS) uuringutes võib ARA-290 inhibeerida põletikulistes tingimustes makrofaagide poolt reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist, vähendada oksüdatiivse stressi taset ja vähendada oksüdatiivselt modifitseeritud lipoproteiinide poolt põhjustatud endoteelirakkude kahjustusi, pärssides seeläbi AS-i progresseerumist. Tsisplatiini poolt indutseeritud nefrotoksilisuse mudelis leevendab ARA-290 oksüdatiivse stressi põhjustatud neerukahjustusi, suurendades antioksüdantsete ensüümide, sealhulgas glutatioonperoksüdaasi (GPx) ja superoksiidi dismutaasi (SOD) taset ning vähendades malondialdehüüdi (MDA) ja ROS taset.
Rakendused
(1) Neuroloogilised häired
Depressiivsed häired: Kroonilise stressist põhjustatud depressiooni mudelite uuringud näitasid, et ARA-290 parandas hiirtel depressiivset käitumist, mis näitab selle potentsiaalset kasutamist depressiivsete häirete ravis. Depressiooni patogenees on tihedalt seotud põletikuliste vastustega ning ARA-290 põletikuvastane ja immunomoduleeriv toime võib pakkuda uusi depressiooniravi strateegiaid, millest võib kujuneda uudne antidepressant.
Isheemiline insult: keskmise ajuarteri oklusiooni (MCAO) hiiremudelis avaldas ARA-290 neuroprotektiivset toimet, mis sarnanes erütropoetiini (EPO) omadega, vähendades märkimisväärselt neuronaalset apoptoosi ja põletikuliste tsütokiinide taset ajukoes. ARA-290 neuroprotektiivne toime on vahendatud β-adrenergilise retseptori (βCR) kaudu ja see ei kutsu esile erütropoeesi. See pakub uusi sekkumise sihtmärke ja potentsiaalseid terapeutilisi ravimeid isheemilise insuldi raviks.
(2) Autoimmuunhaigused
Süsteemne erütematoosluupus (SLE): SLE hiiremudelitega tehtud uuringud näitavad, et ARA-290 parandab oluliselt SLE sümptomeid, pärsib autoantikehade tootmist, vähendab neerupõletikku ja -kahjustusi ega stimuleeri vereloomet. Arvestades SLE ravi praegusi piiranguid, on ARA-290 SLE uue kandidaatravimina paljutõotav, pakkudes patsientidele tõhusamaid ravivõimalusi.
(3) Diabeediga seotud tüsistused
Diabeetilised jalahaavandid: Diabeetilise jalahaavandite rotimudelis soodustab ARA-290 lokaalne manustamine tõhusalt haavade paranemist, parandab glükoosi ja lipiidide metabolismi ning vähendab põletikufaktorite taset. See viitab sellele, et ARA-290-l on potentsiaalseid rakendusi ainevahetusega seotud haavade paranemise ravis, pakkudes uusi teadmisi ja lähenemisviise diabeetiliste jalahaavandite raviks.
(4) Neeruhaigused
Tsisplatiinist põhjustatud nefrotoksilisus: tsisplatiini poolt indutseeritud nefrotoksilisuse mudelis leevendas ARA-290 tsisplatiinist põhjustatud neerukahjustusi oma apoptootilise, põletikuvastase ja antioksüdantse toime kaudu. See viitab sellele, et ARA-290 võib olla uus strateegia tsisplatiinist põhjustatud ägeda neerukahjustuse ennetamiseks ja raviks, pakkudes neerude kaitset patsientidele, kes saavad tsisplatiini keemiaravi.
(5) Südame-veresoonkonna haigused
Ateroskleroos: nii in vitro kui ka in vivo katsed näitavad, et ARA-290 inhibeerib tõhusalt põletikulisi reaktsioone, reaktiivsete hapnikuliikide tootmist, apoptoosi, migratsiooni ja vahtrakkude moodustumist hiire makrofaagides, samuti naastude piirkonna kasvu hiire aordis. See viitab sellele, et ARA-290-l on potentsiaalne rakendusväärtus ateroskleroosivastases ravis ja sellest võib välja töötada uudne ravim südame-veresoonkonna haiguste ennetamiseks ja raviks.
Järeldus
Kokkuvõtteks võib öelda, et ARA-290-l kui ainulaadse põletikuvastase, immunomoduleeriva ja kudesid kaitsva toimega peptiidil on teatav terapeutiline potentsiaal erinevate põletikuga seotud haiguste ravis.
Allikad
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y jt. Erütropoetiinist tuletatud peptiid ARA290 vahendab ajukoe kaitset $eta$-tavalise retseptori kaudu ajuisheemiaga hiirtel [J]. Cns Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O jt. Mehaaniline lähenemine erütropoetiini/CD131 heteroretseptori spetsiifilise ligandi ARA290 kaitsvale toimele tsisplatiinist põhjustatud nefrotoksilisuse, apoptoosi ja põletikuteede vastu[J]. Põletik, 2023, 46 (1): 342-358.DOI: 10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N jt. In vivo uurimine kaasasündinud paranemisretseptori spetsiifilise ligandi ARA290 haavade paranemise aktiivsuse kohta, kasutades diabeetilise loommudeli [M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L jt. Mitterütropoeetiline erütropoetiini mimeetiline peptiid ARA290 leevendab hiirte kroonilist stressist põhjustatud depressioonitaolist käitumist ja põletikku [J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B jt. Mitte-erütropoeetiline erütropoetiinist tuletatud peptiid kaitseb hiiri süsteemse erütematoosluupuse eest [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M jt. Kaasasündinud parandusretseptorite sihtimine neuropaatia raviks [J]. Pain Reports, 2016, 1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 leevendab patofüsioloogilist valu, suunates TRPV1 kanali: Immuunsüsteemi ja notsitseptsiooni integratsioon [J]. Peptiidid, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptiidid.2016.01.003.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
