Írta: Cocer Peptides 
29 nappal ezelőtt
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉSI ÉS OKTATÁSI CÉLRA SZOLGÁL.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatást (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
Áttekintés
Az ARA-290 egy 11 aminosavból álló lineáris nem-hematopoietikus polipeptid, amely eritropoietinből (EPO) származik. Különféle biológiai hatásokat fejt ki azáltal, hogy specifikusan kötődik a veleszületett javító receptorhoz (IRR). Az EPO-val ellentétben az ARA-290 megtartja az EPO-ra jellemző gyulladáscsökkentő és szövetvédő funkciót.
1. ábra A veleszületett javító receptor biológiáját a receptor alegységeinek időbeli és térbeli szétválása jellemzi, amelyek társulva hozzák létre a veleszületett javító receptort és endogén ligandumát, a hyposialated erythropoietint (hEPO).
Hatásmechanizmus
(1) Gyulladáscsökkentő hatások
A gyulladásos sejtaktiváció gátlása: Különféle gyulladásos modellekben az ARA-290 képes gátolni a gyulladásos sejtaktivációt. Például egy krónikus stressz által kiváltott egérdepressziós modellben az ARA-290 napi adagolása megfordította a CD11b⁺Ly6Gʰⁱ neutrofilek és CD11b⁺Ly6Cʰⁱ monociták gyakoriságának és/vagy számának növekedését a csontvelőben és az agyhártyában, és a krónikus stressz által okozott krónikus mikroglikolást is újraaktiválta. depresszív viselkedés egerekben, a fluoxetinéhez hasonló hatásokkal.
A gyulladásos faktorok szekréciójának szabályozása: Az ARA-290 hatékonyan szabályozza a gyulladásos faktorok kiválasztását. Egy szisztémás lupus erythematosus (SLE) egérmodellben az ARA-290 csökkentette az IL-6, MCP-1 és TNF-α gyulladásos citokinek szérumszintjét, szignifikánsan elnyomta a szérum antinukleáris autoantitesteket (ANA-k) és az anti-duplaszálú DNS autoantitesteket, csökkentette az IgG és a C3 tüneteit. A ciszplatin által kiváltott nefrotoxicitási modellben az ARA-290-zel végzett előkezelés csökkentette a gyulladást elősegítő citokinek, például a TNF-α, IL-6 és IL-1β szintjét, ezáltal enyhítve a gyulladásos válaszokat a veseszövetben.
A gyulladásos jelátviteli útvonalak gátlása: Az ARA-290 gyulladásgátló hatását bizonyos gyulladással kapcsolatos jelátviteli útvonalak gátlásával fejtheti ki. Az IRR-hez kötődve befolyásolhatja a gyulladásos válaszokkal kapcsolatos, downstream molekuláris események sorozatát, ezáltal blokkolja a gyulladásos jelek átvitelét és erősítését, és végső soron enyhíti a gyulladásos reakciókat.
(2) Immunmoduláló hatások
A makrofágok működésének szabályozása: Az ARA-290 jelentős szabályozó szerepet játszik a makrofágok működésében. In vitro kísérletek azt mutatják, hogy képes gátolni a makrofágok gyulladásos aktivációját, miközben elősegíti azok fagocita funkcióját az apoptotikus sejtek felé. Egy SLE egérmodellben az ARA-290 csökkenti az apoptotikus sejtek számát a vesében a makrofágok működésének szabályozásával, ami az egyik kulcsmechanizmus lehet az SLE tüneteinek javulásának hátterében.
Az immunsejtek egyensúlyára gyakorolt hatás: Egyes betegségmodellekben az ARA-290 immunszabályozó hatást fejthet ki a különböző immunsejtpopulációk közötti egyensúly módosításával. Egy krónikus stressz által kiváltott egérdepressziós modellben az ARA-290 specifikus immunsejt-populációk szabályozása a csontvelőben és az agyhártyában segít helyreállítani az immunsejtek egyensúlyát, ezáltal mérsékli a gyulladásos válaszok idegrendszerre gyakorolt hatását, és javítja a depresszióhoz hasonló viselkedést.
2. ábra A veleszületett javító receptorok aktiválása csökkenti a mechanikai allodyniát patkányok megkímélt idegsérülése (SNI) után.
(3) Szövetvédő hatások
A sejtek helyreállításának és regenerációjának elősegítése: Az ARA-290 bemutatja, hogy képes elősegíteni a sejtek helyreállítását és regenerációját különböző szövetsérülési modellekben. Diabéteszes lábfekély (DFU) patkánymodellben az ARA-290 helyi alkalmazása jelentősen felgyorsítja a sebzáródást, növeli a kollagén- és fehérjetartalmat, és elősegíti a bőrsebek gyógyulását. Ezt az IRR aktiválásával érik el, amely viszont egy sor intracelluláris jelátviteli útvonalat indít el, elősegítve a sejtek proliferációját, migrációját és differenciálódását, ami végső soron a szövetek helyreállításához vezet.
Az oxidatív stressz károsodásának csökkentése: Az oxidatív stressz jelentős szerepet játszik számos gyulladással összefüggő betegség kialakulásában. Az ARA-290 csökkentheti a szövetsejtek oxidatív stressz által kiváltott károsodását. Az ateroszklerózissal (AS) végzett vizsgálatok során az ARA-290 gyulladásos körülmények között gátolja a makrofágok reaktív oxigénfajták (ROS) termelését, csökkenti az oxidatív stressz szintjét, és csökkenti az oxidatívan módosított lipoproteinek által okozott endotélsejtek károsodását, ezáltal gátolja az AS progresszióját. A ciszplatin által kiváltott nefrotoxicitási modellben az ARA-290 enyhíti az oxidatív stressz által kiváltott vesekárosodást azáltal, hogy növeli az antioxidáns enzimek szintjét, beleértve a glutation-peroxidázt (GPx) és a szuperoxid-diszmutázt (SOD), valamint csökkenti a malondialdehid (MDA) és ROS szintjét.
Alkalmazások
(1) Neurológiai rendellenességek
Depressziós rendellenességek: A krónikus stressz által kiváltott depressziós modelleken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ARA-290 javította a depresszióhoz hasonló viselkedést egerekben, jelezve, hogy potenciálisan alkalmazható depressziós rendellenességek kezelésében. A depresszió patogenezise szorosan összefügg a gyulladásos válaszokkal, és az ARA-290 gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatásai új stratégiákat kínálhatnak a depresszió kezelésében, amelyek potenciálisan új antidepresszáns gyógyszerré fejlődhetnek.
Ischaemiás stroke: Középső agyi artéria elzáródású (MCAO) egérmodellben az ARA-290 az eritropoetinhez (EPO) hasonló neuroprotektív hatást mutatott, jelentősen csökkentve a neuronális apoptózist és a gyulladásos citokinszintet az agyszövetben. Az ARA-290 neuroprotektív hatásait a β-adrenerg receptor (βCR) közvetíti, és nem indukál erythropoiesist. Ez új beavatkozási célpontokat és lehetséges terápiás gyógyszereket biztosít az ischaemiás stroke kezelésére.
(2) Autoimmun betegségek
Szisztémás lupus erythematosus (SLE): SLE egérmodelleken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ARA-290 jelentősen javítja az SLE tüneteit, gátolja az autoantitestek termelődését, csökkenti a vesegyulladást és -károsodást, és nem serkenti a vérképzést. Tekintettel az SLE-kezelés jelenlegi korlátaira, az ARA-290 az SLE új gyógyszerjelöltjeként ígérkezik, és hatékonyabb kezelési lehetőségeket kínál a betegeknek.
(3) Cukorbetegséggel kapcsolatos szövődmények
Diabéteszes lábfekélyek: A diabéteszes lábfekélyek patkánymodelljében az ARA-290 helyi alkalmazása hatékonyan elősegíti a sebgyógyulást, javítja a glükóz- és lipidanyagcserét, valamint csökkenti a gyulladásos faktorok szintjét. Ez arra utal, hogy az ARA-290 potenciálisan alkalmazható az anyagcserével összefüggő sebgyógyulás kezelésében, új betekintést és megközelítéseket kínálva a diabéteszes lábfekélyek kezelésére.
(4) Vesebetegségek
Ciszplatin által kiváltott nephrotoxicitás: A ciszplatin által kiváltott nefrotoxicitási modellben az ARA-290 antiapoptotikus, gyulladásgátló és antioxidáns hatása révén enyhítette a ciszplatin által kiváltott vesekárosodást. Ez arra utal, hogy az ARA-290 új stratégiaként szolgálhat a ciszplatin által kiváltott akut vesekárosodás megelőzésében és kezelésében, vesevédelmet kínálva a ciszplatin-kemoterápiában részesülő betegek számára.
(5) Szív- és érrendszeri betegségek
Érelmeszesedés: Mind in vitro, mind in vivo kísérletek azt mutatják, hogy az ARA-290 hatékonyan gátolja a gyulladásos válaszokat, a reaktív oxigénfajták termelődését, az apoptózist, a migrációt és a habsejtek képződését egér makrofágokban, valamint a plakkterület növekedését az egér aortájában. Ez azt sugallja, hogy az ARA-290 potenciális alkalmazási értéket jelent az érelmeszesedés elleni küzdelemben, és új gyógyszerré fejleszthető a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére és kezelésére.
Következtetés
Összefoglalva, az ARA-290, mint egyedülálló gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és szövetvédő hatású peptid, bizonyos terápiás potenciállal rendelkezik a különböző gyulladással összefüggő betegségek kezelésében.
Források
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y és mások. Az eritropoetinből származó ARA290 peptid az agyszövet védelmét közvetíti a $eta$-közös receptoron keresztül agyi ischaemiás stroke-ban szenvedő egerekben [J]. Cns Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O és mások. Az eritropoetin/CD131 heteroreceptor specifikus ligandja, az ARA290 védő hatásának mechanikus megközelítése a ciszplatin által kiváltott nefrotoxicitás, az apoptózis és a gyulladásos útvonalak bevonása ellen [J]. Gyulladás, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. In vivo vizsgálat a veleszületett javítóreceptor specifikus ligandumának, az ARA290-nek a sebgyógyító hatásáról, diabéteszes állatmodell [M] felhasználásával. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L et al. A nem-eritropoetikus eritropoietin utánzó peptid ARA290 javítja a krónikus stressz által kiváltott depresszióhoz hasonló viselkedést és gyulladást egerekben[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B és társai. A nem eritropoetikus eritropoetin eredetű peptid megvédi az egereket a szisztémás lupus erythematosustól[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
[6] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. A veleszületett javító receptor megcélzása a neuropátia kezelésére[J]. Fájdalomjelentések, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.
[7] Zhang W, Yu G, Zhang M. Az ARA 290 enyhíti a patofiziológiás fájdalmat a TRPV1 csatorna megcélzásával: Integration between immun system and nociception [J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.
A termék csak kutatási célra használható:
