Por Cocer Peptides 
29 dias atrás
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Visão geral
ARA-290 é um polipeptídeo não hematopoiético linear de 11 aminoácidos derivado da eritropoietina (EPO). Exerce vários efeitos biológicos ligando-se especificamente ao receptor de reparo inato (IRR). Ao contrário da EPO, o ARA-290 mantém as funções antiinflamatórias e de proteção dos tecidos características da EPO.
Figura 1 A biologia do receptor de reparo inato é caracterizada pela separação temporal e espacial de suas subunidades receptoras, que se associam para formar o receptor de reparo inato e seu ligante endógeno, a eritropoietina hipossializada (hEPO).
Mecanismo de Ação
(1) Efeitos antiinflamatórios
Inibição da ativação de células inflamatórias: Em vários modelos inflamatórios, o ARA-290 demonstra a capacidade de inibir a ativação de células inflamatórias. Por exemplo, em um modelo de depressão em camundongos induzido por estresse crônico, a administração diária de ARA-290 reverteu o aumento na frequência e/ou número de neutrófilos CD11b⁺Ly6Gʰⁱ e monócitos CD11b⁺Ly6Cʰⁱ na medula óssea e meninges causadas por estresse crônico, ao mesmo tempo em que reverteu a ativação da microglia induzida por estresse crônico, melhorando assim o comportamento depressivo em camundongos, com efeitos semelhantes aos de fluoxetina.
Regulação da secreção de fatores inflamatórios: ARA-290 regula efetivamente a secreção de fatores inflamatórios. Em um modelo de camundongo com lúpus eritematoso sistêmico (LES), o ARA-290 reduziu os níveis séricos das citocinas inflamatórias IL-6, MCP-1 e TNF-α, suprimiu significativamente os autoanticorpos antinucleares séricos (ANAs) e autoanticorpos anti-DNA de fita dupla, reduziu a deposição de IgG e C3 e melhorou os sintomas de nefrite. Num modelo de nefrotoxicidade induzida por cisplatina, o pré-tratamento com ARA-290 reduziu os níveis de citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α, IL-6 e IL-1β, aliviando assim as respostas inflamatórias no tecido renal.
Inibição de vias de sinalização inflamatórias: ARA-290 pode exercer seus efeitos antiinflamatórios inibindo certas vias de sinalização relacionadas à inflamação. Ao ligar-se à IRR, pode influenciar uma série de eventos moleculares a jusante associados a respostas inflamatórias, bloqueando assim a transmissão e amplificação de sinais inflamatórios e, em última análise, aliviando as reações inflamatórias.
(2) Efeitos imunomoduladores
Regulação da função dos macrófagos: ARA-290 desempenha um papel regulador significativo na função dos macrófagos. Experimentos in vitro mostram que pode inibir a ativação inflamatória de macrófagos, ao mesmo tempo que promove sua função fagocítica em relação às células apoptóticas. Em um modelo de camundongo com LES, o ARA-290 reduz o número de células apoptóticas nos rins, regulando a função dos macrófagos, o que pode ser um dos principais mecanismos subjacentes à melhora dos sintomas do LES.
Influência no equilíbrio das células imunitárias: Em alguns modelos de doenças, o ARA-290 pode exercer efeitos reguladores imunitários através da modulação do equilíbrio entre diferentes populações de células imunitárias. Num modelo de depressão crónica induzida por stress em ratos, a regulação do ARA-290 de populações específicas de células imunitárias na medula óssea e nas meninges ajuda a restaurar o equilíbrio das células imunitárias, mitigando assim o impacto das respostas inflamatórias no sistema nervoso e melhorando o comportamento depressivo.
Figura 2 A ativação de receptores de reparo inatos reduz a alodinia mecânica após lesão nervosa poupada (SNI) em ratos.
(3) Efeitos protetores de tecidos
Promovendo o reparo e regeneração celular: ARA-290 demonstra a capacidade de promover o reparo e regeneração celular em vários modelos de lesão tecidual. Em um modelo de rato com úlcera de pé diabético (DFU), a aplicação local de ARA-290 acelera significativamente o fechamento da ferida, aumenta o conteúdo de colágeno e proteína e promove o reparo de feridas na pele. Isto é conseguido através da ativação da IRR, que por sua vez inicia uma série de vias de sinalização intracelular, promovendo a proliferação, migração e diferenciação celular, levando em última análise à reparação tecidual.
Redução dos danos do estresse oxidativo: O estresse oxidativo desempenha um papel significativo no desenvolvimento de muitas doenças relacionadas à inflamação. ARA-290 pode reduzir os danos induzidos pelo estresse oxidativo nas células dos tecidos. Em estudos sobre aterosclerose (EA), o ARA-290 pode inibir a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) por macrófagos sob condições inflamatórias, reduzir os níveis de estresse oxidativo e diminuir os danos às células endoteliais causados por lipoproteínas modificadas oxidativamente, inibindo assim a progressão da EA. Em um modelo de nefrotoxicidade induzida por cisplatina, o ARA-290 alivia o dano renal induzido pelo estresse oxidativo, aumentando os níveis de enzimas antioxidantes, incluindo glutationa peroxidase (GPx) e superóxido dismutase (SOD), e reduzindo os níveis de malondialdeído (MDA) e ROS.
Aplicativos
(1) Distúrbios Neurológicos
Transtornos Depressivos: Estudos em modelos de depressão induzida por estresse crônico mostraram que o ARA-290 melhorou o comportamento depressivo em camundongos, indicando sua aplicação potencial no tratamento de transtornos depressivos. A patogênese da depressão está intimamente relacionada às respostas inflamatórias, e os efeitos antiinflamatórios e imunomoduladores do ARA-290 podem fornecer novas estratégias para o tratamento da depressão, potencialmente evoluindo para um novo medicamento antidepressivo.
AVC isquêmico: Em um modelo de camundongo com oclusão da artéria cerebral média (MCAO), o ARA-290 exibiu efeitos neuroprotetores semelhantes aos da eritropoietina (EPO), reduzindo significativamente a apoptose neuronal e os níveis de citocinas inflamatórias no tecido cerebral. Os efeitos neuroprotetores do ARA-290 são mediados pelo receptor β-adrenérgico (βCR) e não induzem eritropoiese. Isto fornece novos alvos de intervenção e potenciais medicamentos terapêuticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico.
(2) Doenças Autoimunes
Lúpus eritematoso sistêmico (LES): Estudos em modelos de camundongos com LES indicam que o ARA-290 melhora significativamente os sintomas do LES, inibe a produção de autoanticorpos, reduz a inflamação e os danos renais e não estimula a hematopoiese. Dadas as limitações atuais no tratamento do LES, o ARA-290 é promissor como um novo medicamento candidato para o LES, oferecendo aos pacientes opções de tratamento mais eficazes.
(3) Complicações relacionadas ao diabetes
Úlceras de pé diabético: Em um modelo de rato com úlceras de pé diabético, a aplicação local de ARA-290 promove efetivamente a cicatrização de feridas, melhora o metabolismo de glicose e lipídios e reduz os níveis de fatores inflamatórios. Isto sugere que o ARA-290 tem aplicações potenciais no tratamento da cicatrização de feridas relacionadas ao diabetes, oferecendo novos insights e abordagens para o tratamento de úlceras no pé diabético.
(4) Doenças renais
Nefrotoxicidade induzida por cisplatina: Em um modelo de nefrotoxicidade induzida por cisplatina, o ARA-290 aliviou os danos renais induzidos por cisplatina através de seus efeitos antiapoptóticos, antiinflamatórios e antioxidantes. Isto sugere que o ARA-290 pode servir como uma nova estratégia para prevenir e tratar a lesão renal aguda induzida pela cisplatina, oferecendo proteção renal para pacientes submetidos à quimioterapia com cisplatina.
(5) Doenças cardiovasculares
Aterosclerose: Experimentos in vitro e in vivo indicam que o ARA-290 inibe efetivamente as respostas inflamatórias, a produção de espécies reativas de oxigênio, a apoptose, a migração e a formação de células espumosas em macrófagos de camundongos, bem como o crescimento da área de placa nas aortas de camundongos. Isto sugere que o ARA-290 tem potencial valor de aplicação no combate à aterosclerose e pode ser desenvolvido como um novo medicamento para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares.
Conclusão
Em resumo, o ARA-290, como um peptídeo com efeitos antiinflamatórios, imunomoduladores e protetores de tecidos únicos, tem certo potencial terapêutico no tratamento de várias doenças relacionadas à inflamação.
Fontes
[1] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. O peptídeo ARA290 derivado da eritropoietina medeia a proteção do tecido cerebral através do receptor $eta$-comum em camundongos com acidente vascular cerebral isquêmico[J]. Cns Neurociências & Terapêutica, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491
[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Abordagem mecanística para o efeito protetor do ARA290, um ligante específico para o heterorreceptor eritropoietina/CD131, contra a nefrotoxicidade induzida pela cisplatina, o envolvimento da apoptose e das vias de inflamação [J]. Inflamação, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.
[3] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. Uma investigação in vivo sobre a atividade cicatrizante do ligante específico para o receptor de reparo inato, ARA290, usando um modelo animal diabético[M]. 2023.10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.
[4] Xu G, Zou T, Deng L, et al. O peptídeo mimético de eritropoietina não eritropoiético ARA290 melhora o comportamento semelhante à depressão induzido por estresse crônico e a inflamação em ratos [J]. Fronteiras em Farmacologia, 2022,13:896601.DOI:10.3389/fphar.2022.896601.
[5] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. O peptídeo derivado da eritropoietina não eritropoiética protege camundongos do lúpus eritematoso sistêmico [J]. Jornal de Medicina Celular e Molecular, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.
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