GLP-1 10 мг

▎ Структура GLP-1

▎ Даследаванне GLP-1

Якая даследчая база GLP-1?

GLP-1 з'яўляецца аналагам чалавечага глюкагоноподобного пептыда-1 (GLP-1), які класіфікуецца як агоністом рэцэптара GLP-1. GLP-1 - гэта натуральны гармон, які вылучаецца клеткамі кішачніка пасля ежы. Ён гуляе ролю ў садзейнічанні сакрэцыі інсуліну і інгібіравання сакрэцыі глюкагона, тым самым рэгулюючы ўзровень глюкозы ў крыві. Распрацоўка GLP-1 пачалася ў выніку глыбокіх даследаванняў фізіялагічных функцый GLP-1. Аднак GLP-1 мае вельмі кароткі перыяд паўраспаду ў арганізме, які доўжыцца ўсяго ад 1 да 2 хвілін, што тлумачыцца яго схільнасцю да дэградацыі ферментамі дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) у арганізме. Каб пераадолець гэтае абмежаванне, навукоўцы змянілі структуру GLP-1 праз спецыфічныя замены амінакіслот і даданне ахоўных груп, узмацніўшы яго ўстойлівасць да ферментаў DPP-4 і такім чынам падоўжыўшы працягласць яго дзеяння ^[1] . У структуры GLP-1 аланін на 8-й пазіцыі замешчаны на α-аминоизомасляную кіслату (Aib). Гэта змяненне не толькі паляпшае стабільнасць прэпарата, але і ўзмацняе яго звязванне з рэцэптарам GLP-1 (Ma H, 2020). Акрамя таго, унікальная бакавая ланцуг тоўстых кіслот, злучаная з яе С-канцом, звязаная праз γ-глютамін з рэшткамі лізіну, яшчэ больш падаўжае перыяд паўраспаду, што дазваляе ўводзіць адзін раз у тыдзень або перорально ўводзіць адзін раз у дзень ^[1] . Першапачаткова заснаваны на даследаваннях і мадыфікацыі прыроднага GLP-1, GLP-1 накіраваны на забеспячэнне больш эфектыўных варыянтаў лячэння пацыентаў з дыябетам 2 тыпу ^{[1, 2]} . Пасля структурнай аптымізацыі ён захоўвае фізіялагічную актыўнасць GLP-1, адначасова значна паляпшаючы яго фармакокинетические ўласцівасці, становячыся важным агоністом рэцэптараў GLP-1 працяглага дзеяння. Даследаванні і распрацоўкі GLP-1 маюць вялікае значэнне для лячэння дыябету 2 тыпу, прапаноўваючы пацыентам новыя магчымасці выбару. Аптымізуючы структуру, ён пераадольвае праблему кароткага перыяду паўраспаду натуральнага GLP-1, павялічваючы стабільнасць і працягласць дзеяння прэпарата.

Які механізм дзеяння GLP-1?

GLP-1 з'яўляецца агоністом рэцэптара глюкагоноподобного пептыда-1 (GLP-1) працяглага дзеяння, і яго механізм дзеяння заключаецца ў наступным:

Рэгуляванне ўзроўню глюкозы ў крыві: як новы агоніст рэцэптараў глюкагонападобных пептыдаў-1 (GLP-1RA), GLP-1 галоўным чынам зніжае цягу пацыентаў да ежы і памяншае іх перавагі да ежы з высокім утрыманнем тлушчу, падаўляючы апетыт. Ён рэгулюе цэнтр харчавання ў гіпаталамусе, памяншаючы спажыванне ежы, павялічваючы пачуццё сытасці, перашкаджаючы апаражненню страўніка і зніжаючы маторыку страўнікава-кішачнага гасцінца, такім чынам дасягаючы мэты страты вагі. Страта вагі дапамагае палепшыць рэзістэнтнасць да інсуліну і дадаткова рэгулюе ўзровень глюкозы ў крыві ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 выклікае страту вагі ў грызуноў праз размеркаваныя нервовыя шляхі. Даследаванні паказалі, што GLP-1 дзейнічае непасрэдна на такія вобласці, як ствол мозгу, септальное ядро ​​і гіпаталамус. Нягледзячы на ​​​​тое, што ён не перасякае гематоэнцефаліческій бар'ер, ён узаемадзейнічае з мозгам праз цыркумвентрыкулярныя органы і пэўныя вобласці каля страўнічкаў. Ён індукуе цэнтральную актывацыю c-Fos у 10 абласцях галаўнога мозгу, уключаючы вобласці задняга мозгу, непасрэдна накіраваныя на GLP-1, і другасныя вобласці без прамога ўзаемадзеяння GLP-1R, такія як бакавое парабрахіальнае ядро. Аўтаматычны аналіз паказвае, што актывацыя можа быць звязаная з спыненнем прыёму ежы, які кантралюецца нейронамі ў латэральным парабрахіальным ядры, тым самым рэгулюючы ўзровень глюкозы ў крыві ^[4].

Страўнікава-кішачная рэгуляцыя: GLP-1 дзейнічае на рэцэптары GLP-1 у страўнікава-кішачным тракце. Праз аферэнтны шлях блукаючага нерва ён дзейнічае на такія ўчасткі галаўнога мозгу, як ядро ​​солитарного гасцінца і дорсальное рухальнае ядро ​​блукаючага нерва, каб рэгуляваць маторыку страўнікава-кішачнага гасцінца. Ён можа інгібіраваць скарачэнне антральнага аддзела страўніка, узмацняць напружанне сфінктара прывратника, падаўжаць час знаходжання ежы ў страўніку і затрымліваць яе паступленне ў дванаццаціперсную кішку, прадухіляючы хуткае павышэнне ўзроўню глюкозы ў крыві пасля ежы і робячы змены глюкозы ў крыві больш стабільнымі ^[5] (Katsurada K, 2016). Акрамя таго, GLP-1 дзейнічае на рэцэптары GLP-1 у цэнтральнай нервовай сістэме, галоўным чынам у такіх галінах, як дугападобнае ядро ​​і паравентрикулярное ядро ​​гіпаталамуса. Ён інгібіруе вызваленне стымулюючых апетыт фактараў, такіх як нейрапептыд Y (NPY) і бялок, звязаны з агуці (AgRP), і ў той жа час актывуе нейроны праопиомеланокортина (POMC), спрыяючы сакрэцыі α-меланоцитстимулирующего гармона (α-MSH) ^[5] . Гэтыя эфекты ствараюць пачуццё сытасці, памяншаюць пачуццё голаду і памяншаюць спажыванне ежы, што ўскосна аказвае станоўчы ўплыў на кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві.

Абарона сардэчна-сасудзістай сістэмы: GLP-1 можа спрыяць вызваленню эндотелиальными клеткамі сасудаў такіх фактараў, як аксід азоту (NO), узмацняючы здольнасць да пашырэння сасудаў і паляпшаючы перфузію крывацёку. У той жа час ён інгібіруе запаленчыя рэакцыі і акісляльны стрэс, памяншае пашкоджанне клетак эндатэлю сасудаў і зніжае рызыку атэрасклерозу. Акрамя таго, зніжаючы апетыт і спажыванне ежы, GLP-1 дапамагае схуднець, паляпшае ліпідны дыябет, зніжае ўзровень трыгліцерыдаў і халестэрыну ліпопротеідов нізкай шчыльнасці (ХС-ЛПНП), а таксама павышае ўзровень халестэрыну ліпапратэінаў высокай шчыльнасці (ХС-ЛПВП). Ён таксама можа дабратворна ўплываць на крывяны ціск, рэгулюючы гемадынаміку нырак і нейроэндокринные функцыі, зніжаючы рызыку гіпертаніі і фактараў рызыкі сардэчна-сасудзістых захворванняў ^[6].

GLP-1 і рэгуляцыя транскрыпцыі WAT ў BAT і актывацыя BAT.

Крыніца: PubMed ^[12]

Якія ключавыя эксперыменты і даследаванні?

Дызайн і аптымізацыя хімічнай структуры: пры распрацоўцы GLP-1 быў прыняты метад зварачальнага звязвання з альбумінам, каб павялічыць працягласць дзеяння прэпарата. Шляхам вызначэння аптымальнай камбінацыі тоўстых кіслот і лінкераў, захоўваючы эфектыўнасць рэцэптара GLP-1 (GLP-1R), здольнасць звязваць альбумін была максімальна павялічана ^{[7] .}.

Прымяненне прэпарата: GLP-1 - гэта агоніст глюкагонападобных пептыдаў-1 рэцэптараў (GLP-1 RA) з адносна доўгім перыядам паўраспаду, што дазваляе рабіць падскурныя ін'екцыі адзін раз у тыдзень. У пацыентаў з цукровым дыябетам 2 тыпу (СД2) эфект зніжэння вагі ад падскурнай ін'екцыі GLP-1 адзін раз у тыдзень лепш, чым ад іншых GLP-1RAs, якія ўводзяцца адзін раз у тыдзень. У фазе II даследавання дозы для пацыентаў з атлусценнем без СД2 падскурная ін'екцыя GLP-1 адзін раз у дзень паказала лепшы эфект страты вагі, чым плацебо і 3,0 мг лираглутида адзін раз у дзень. Ступень страты вагі, выкліканая GLP-1 у гэтым даследаванні, перавышае стандарты для лекаў для пахудання, устаноўленыя Еўрапейскім агенцтвам па леках (EMA) і Упраўленнем па кантролі за прадуктамі і лекамі ЗША (FDA), і яна бяспечная, што сведчыць аб тым, што падскурная ін'екцыя GLP-1 адзін раз у дзень можа стаць у будучыні лекамі для пахудання ^[8].

Лячэнне сардэчна-сасудзістых захворванняў шляхам паляпшэння сардэчнай функцыі: вынікі даследавання STEP-HFpEF паказалі, што высокія дозы антидиабетического глюкагоноподобного пептыда 1 агоністом GLP-1 значна паляпшаюць сімптомы, звязаныя з сардэчнай недастатковасцю з захаванай фракцыяй выкіду (HFpEF) і зніжаюць узровень N-канцавога пра-B-натрыйўрэтычнага пептыда (NT-proBNP). Даследчыя тэсты паказалі, што неадкладнае лячэнне GLP-1 можа павялічыць напружанне трабекул перадсэрдзяў чалавека больш чым у тры разы ў залежнасці ад дозы без павышэння схільнасці да арытміі. Гэты эфект можа быць абумоўлены павелічэннем паглынання Са2+ саркоплазматическим ретикулумом. Лячэнне высокімі дозамі GLP-1 у пацыентаў з сардэчнай недастатковасцю можа палепшыць функцыю перадсэрдзяў, тым самым палягчаючы сімптомы ^[9].

GLP-1 даследуецца для лячэння неалкагольнага стеатогепатита (НАСГ): рацыянальная канструкцыя GLP-1 унесла вялікі ўклад у паляпшэнне кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві, масы цела, артэрыяльнага ціску, ліпідаў у крыві, функцыі β-клетак і сардэчна-сасудзістай сістэмы ў пацыентаў з дыябетам 2 тыпу. Акрамя таго, распрацоўка пероральной формы GLP-1 можа даць дадатковыя перавагі з пункту гледжання прыхільнасці пацыентаў да лячэння ^[7].

Якія адрозненні ў эфектах страты вагі GLP-1 сярод розных груп насельніцтва?

Дарослыя з ужо існуючымі сардэчна-сасудзістымі захворваннямі, залішняй вагой або атлусценнем, але без дыябету: у даследаванні вынікаў сардэчна-сасудзістай сістэмы SELECT GLP-1 знізіў частату асноўных пабочных сардэчна-сасудзістых падзей на 20% у 17 604 дарослых з ужо існуючымі сардэчна-сасудзістымі захворваннямі, залішняй вагой або атлусценнем і без дыябету ^[10] (Ryan DH, 2024). У гэтым загадзя вызначаным аналізе даследчыкі вывучылі ўплыў GLP-1 на масу цела, антрапаметрычныя вынікі, бяспеку і пераноснасць у адпаведнасці з базавым індэксам масы цела (ІМТ). Пацыенты, якія атрымлівалі GLP-1, адчувалі пастаяннае зніжэнне масы цела на працягу 65 тыдняў, якое працягвалася да 4 гадоў. Праз 208 тыдняў у параўнанні з групай плацебо GLP-1 прывёў да сярэдняга зніжэння масы цела (-10,2%), акружнасці таліі (-7,7 см) і суадносін аб'ёму таліі да росту (-6,9%), у той час як у групе плацебо было зніжэнне (-1,5%, -1,3 см і -1,0%) адпаведна, і ўсе параўнанні з плацебо былі статыстычна значнымі. Клінічна значная страта вагі назіралася як у мужчын, так і ў жанчын, усіх этнічных груп, тыпаў целаскладу і рэгіёнаў. GLP-1 быў звязаны з меншай колькасцю сур'ёзных пабочных эфектаў. Для кожнай катэгорыі ІМТ (<30, 30 да <35, 35 да <40 і ≥40 кг/м⊃2;) частата сур'ёзных пабочных эфектаў GLP-1 (колькасць назіраных падзей на 100 чалавека-гадоў) была ніжэй (43,23, 43,54, 51,07 і 47,06 для GLP-1 і 50,48, 49,66, 52,73 і 60,85 для плацебо). GLP-1 быў звязаны з павелічэннем хуткасці спынення доследнага прадукту. Па меры зніжэння катэгорыі ІМТ частата спынення павялічылася. У даследаванні SELECT праз 208 тыдняў GLP-1 выклікаў значную клінічную страту вагі і паляпшэнне антрапаметрычных паказчыкаў у параўнанні з плацебо, і страта вагі захоўвалася на працягу 4 гадоў.

Асобы з атлусценнем або залішняй вагой, але без дыябету: у сістэматычным аглядзе ацэньвалася эфектыўнасць і бяспека GLP-1 у асоб з атлусценнем або залішняй вагой, але без дыябету ^[11] . У гэтым аглядзе абагульняюцца вынікі шматлікіх клінічных выпрабаванняў, якія падкрэсліваюць уплыў GLP-1 на страту вагі, метабалічныя параметры і агульны стан здароўя. Вынікі паказалі, што GLP-1 быў звязаны са значнай стратай вагі і паляпшэннем паказчыкаў здароўя, звязаных з атлусценнем, і гэта можа быць каштоўным варыянтам лячэння для пацыентаў з атлусценнем.

Пацыенты, якія не пакутуюць цукровым дыябетам (дадзеныя з некалькіх рандомізірованный кантраляваных даследаванняў): у 4 рандомізірованный кантраляваных даследаваннях пацыенты з базавай масай цела ад 96 да 105 кг штотыдзень атрымлівалі падскурную ін'екцыю 2,4 мг GLP-1 і змянялі лад жыцця (кансультацыі, дыета і фізічная актыўнасць) для лячэння пахудання. Адно рандомізірованное кантраляванае даследаванне для пацыентаў без дыябету (N = 1961) паказала, што праз 68 тыдняў сярэдняя страта вагі склала 15% (15 кг), што статыстычна значна адрознівалася ад 2% (3 кг) у групе плацебо. Доля пацыентаў са стратай вагі ≥5% склала 86% у параўнанні з 32% у групе плацебо, а колькасць, неабходнае для лячэння (NNT) = 2; доля пацыентаў са стратай вагі ≥10% склала 69% у параўнанні з 12% у групе плацебо, і NNT = 2. Страта вагі выраўнавалася прыкладна праз 60 тыдняў. Частата страўнікава-кішачных пабочных з'яў (ПЯ) склала 74% у параўнанні з 48% у групе плацебо, а колькасць пацыентаў, якія павінны нанесці шкоду (NNH) = 3. Доля пацыентаў, якія спынілі лячэнне з-за пабочных з'яў, склала 7% у параўнанні з 3% у групе плацебо і NNH = 25. У іншым рандомізірованное кантраляваным даследаванні з інтэнсіўным змяненнем ладу жыцця (N = 611) страта вагі ў Група GLP-1 складала 16% (17 кг), што статыстычна значна адрознівалася ад 6% (6 кг) у групе плацебо. У рандомізірованное кантраляваным даследаванні па дозе пацыентаў з цукровым дыябетам (N = 1210) пацыентам штотыдзень давалі 2,4 мг GLP-1, штотыдзень 1,0 мг GLP-1 або плацебо. Праз 68 тыдняў сярэдняя страта вагі склала 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) і 3% (плацебо) адпаведна. Доля пацыентаў са стратай вагі ≥5% склала 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) у параўнанні з 29% у групе плацебо. Для доз 2,4 мг і 1,0 мг NNT = 9. Пабочныя эфекты былі аднолькавымі ў розных дозах. У рандомізірованное кантраляваным даследаванні па падтрыманні вагі (N = 803) удзельнікі без дыябету атрымлівалі штотыднёвае лячэнне 2,4 мг GLP-1 на працягу 20 тыдняў, а затым былі выпадковым чынам падзелены на групу, якая працягвала лячэнне GLP-1, або групу плацебо. Праз 48 тыдняў група, якая працягвала лячэнне GLP-1, страціла 8% масы цела, у той час як група плацебо набрала 7% масы цела.

У заключэнне можна сказаць, што GLP-1 з'яўляецца агоністом рэцэптараў GLP-1 і мае прымяненне ў розных галінах. У галіне лячэння дыябету ён эфектыўна кантралюе ўзровень глюкозы ў крыві, звязваючыся з рэцэптарамі GLP-1, спрыяючы сакрэцыі інсуліну і інгібіруючы вызваленне глюкагону, забяспечваючы важны варыянт лячэння для пацыентаў з дыябетам 2 тыпу. У аспекце лячэння атлусцення GLP-1 значна зніжае спажыванне энергіі з дапамогай такіх механізмаў, як цэнтральнае падаўленне апетыту і затрымка апаражнення страўніка, дапамагаючы пацыентам з атлусценнем схуднець і палепшыць іх метабалічны статус. Акрамя таго, GLP-1 таксама паказвае патэнцыйныя перспектывы прымянення ў прафілактыцы і лячэнні сардэчна-сасудзістых захворванняў. Яго паляпшэнне сардэчна-сасудзістых фактараў рызыкі забяспечвае новы падыход да зніжэння частоты сардэчна-сасудзістых падзей.

Пра аўтара

Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка

Навуковы часопіс Аўтар

Хегнер П - навуковы супрацоўнік Рэгенсбургскага ўніверсітэта. Яго праца ахоплівае хімію, сардэчна-сасудзістую сістэму і кардыялогію. У хіміі ён даследуе рэакцыі, звязаныя са здароўем сардэчна-сасудзістай сістэмы. У даследаваннях сардэчна-сасудзістай сістэмы ён даследуе функцыі сэрца і сасудаў, шукаючы тэрапеўтычных ідэй. Яго даследаванні ў галіне кардыялогіі сканцэнтраваны на прафілактыцы, дыягностыцы і лячэнні хвароб сэрца.

Уклад Хегнера значны. Яго хімічныя ідэі падштурхнулі распрацоўку новых сардэчна-сасудзістых лекаў. Яго праца па механізмах сэрца і сасудаў палепшыла разуменне сардэчна-сасудзістых захворванняў. У клінічным плане яго даследаванні палепшылі лячэнне хвароб сэрца, павысіўшы стандарты абслугоўвання пацыентаў. У цэлым міждысцыплінарны падыход Хегнера ўзбагачае сардэчна-сасудзістую медыцыну, даючы надзею на зніжэнне цяжару хваробы і лепшыя вынікі для пацыентаў. Hegner P значыцца ў спасылцы на цытаванне ^[9].

▎ Адпаведныя цытаты

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: новы світанак для дыябетыкаў [J]. Часопіс Пакістанскай медыцынскай асацыяцыі, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X і інш. Структурнае ўяўленне аб актывацыі GLP-1R агоністом малой малекулы [J]. Даследаванні клетак, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038 / s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, першы агоніст рэцэптараў глюкагон-падобных пептыдаў-1: ці можа гэта быць чароўнай куляй для дыябету 2 тыпу? [J]. Міжнародны часопіс малекулярных навук, 2021, 22 (18). DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ і інш. GLP-1 зніжае масу цела ў грызуноў з дапамогай размеркаваных нервовых шляхоў [J]. Jci Insight, 2020, 5 (6). DOI: 10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К, Яда Т. Нервовыя эфекты глюкагоноподобного пептыда-1, атрыманага з кішачніка і мозгу, і яго агоністом рэцэптараў [J]. Часопіс даследаванняў дыябету, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM і інш. Уплыў GLP-1 на сардэчна-сасудзістыя вынікі ў людзей з залішняй вагой або атлусценнем (SELECT) абгрунтаванне і дызайн [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Адкрыццё і распрацоўка лираглутида і GLP-1 [J]. Межы ў эндакрыналогіі, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J і інш. GLP-1 як перспектыўны прэпарат супраць атлусцення [J]. Агляды атлусцення, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S і інш. GLP-1 паляпшае скарачальную функцыю ў ізаляваным перадсэрдзі чалавека [J]. European Heart Journal, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J і інш. Доўгатэрміновыя эфекты страты вагі GLP-1 пры атлусценні без дыябету ў даследаванні SELECT [J]. Прыродная медыцына, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, і інш. Уплыў GLP-1 на людзей з атлусценнем або залішняй вагой без дыябету [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Актуальныя праблемы малекулярнай біялогіі, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.  

Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека або жывёлы ў любой форме.