GLP-1 10 mg

▎ GLP-1 struktura

▎ GLP-1 istraživanje

Koja je pozadina istraživanja GLP-1?

GLP-1 je analog humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), klasificiran kao agonist GLP-1 receptora. GLP-1 je prirodni hormon koji izlučuju crijevne stanice nakon jela. Ima ulogu u poticanju izlučivanja inzulina i inhibiciji izlučivanja glukagona, čime se regulira razina glukoze u krvi. Razvoj GLP-1 proizašao je iz dubinskih istraživanja fizioloških funkcija GLP-1. Međutim, GLP-1 ima izuzetno kratak poluživot u tijelu, koji traje samo oko 1 do 2 minute, što se pripisuje njegovoj osjetljivosti na razgradnju enzimima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) u tijelu. Kako bi prevladali ovo ograničenje, znanstvenici su modificirali strukturu GLP-1 kroz specifične zamjene aminokiselina i dodavanjem zaštitnih skupina, povećavajući njegovu otpornost na enzime DPP-4 i tako produžujući trajanje njegovog djelovanja ^[1] . U strukturi GLP-1 alanin na 8. poziciji zamijenjen je α-aminoizomaslačnom kiselinom (Aib). Ova promjena ne samo da poboljšava stabilnost lijeka, već i jača njegovo vezanje na GLP-1 receptor (Ma H, 2020.). Osim toga, jedinstveni bočni lanac masne kiseline povezan s njegovim C-završetkom, povezan preko γ-glutamina s ostacima lizina, dodatno produljuje poluvrijeme života, omogućujući injekciju jednom tjedno ili oralnu primjenu jednom dnevno ^[1] . U početku temeljen na istraživanju i modifikaciji prirodnog GLP-1, GLP-1 ima za cilj pružiti učinkovitije mogućnosti liječenja za pacijente s dijabetesom tipa 2 ^{[1, 2]} . Nakon strukturne optimizacije, zadržava fiziološku aktivnost GLP-1 dok značajno poboljšava njegova farmakokinetička svojstva, postavši važan dugodjelujući agonist GLP-1 receptora. Istraživanje i razvoj GLP-1 od velike su važnosti za liječenje dijabetesa tipa 2, nudeći nove izbore pacijentima. Optimiziranjem strukture, prevladava problem kratkog poluživota prirodnog GLP-1, povećavajući stabilnost lijeka i trajanje djelovanja.

Koji je mehanizam djelovanja GLP-1?

GLP-1 je dugodjelujući agonist receptora peptida-1 (GLP-1) sličnog glukagonu, a njegov mehanizam djelovanja je sljedeći:

Regulacija glukoze u krvi: Kao novi agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1RA), GLP-1 uglavnom smanjuje žudnju pacijenata za hranom i smanjuje njihovu sklonost hrani s visokim udjelom masnoće potiskujući apetit. Regulira centar za hranjenje u hipotalamusu, smanjujući unos hrane, povećavajući sitost, sprječavajući pražnjenje želuca i smanjujući gastrointestinalni motilitet, čime se postiže cilj mršavljenja. Gubitak težine pomaže u poboljšanju inzulinske rezistencije i dodatno regulira razinu glukoze u krvi ^[3] (Kim HS, 2021.). GLP-1 izaziva gubitak tjelesne težine kod glodavaca kroz raspoređene neuralne putove. Studije su pokazale da GLP-1 djeluje izravno na područja kao što su moždano deblo, septalna jezgra i hipotalamus. Iako ne prolazi krvno-moždanu barijeru, u interakciji je s mozgom kroz cirkumventrikularne organe i specifične regije u blizini ventrikula. Inducira središnju aktivaciju c-Fos u 10 regija mozga, uključujući regije stražnjeg mozga izravno ciljane GLP-1 i sekundarne regije bez izravne interakcije GLP-1R, kao što je lateralna parabrahijalna jezgra. Automatska analiza pokazuje da bi aktivacija mogla biti povezana s prekidom obroka koje kontroliraju neuroni u lateralnoj parabrahijalnoj jezgri, čime se reguliraju razine glukoze u krvi ^[4].

Gastrointestinalna regulacija: GLP-1 djeluje na GLP-1 receptore u gastrointestinalnom traktu. Putem aferentnog puta živca vagusa, djeluje na područja u mozgu kao što su jezgra solitarnog trakta i dorzalna motorička jezgra živca vagusa za regulaciju gastrointestinalnog motiliteta. Može inhibirati kontrakciju želučanog antruma, pojačati napetost sfinktera pilorusa, produljiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu i odgoditi njezin ulazak u dvanaesnik, sprječavajući brzi porast glukoze u krvi nakon obroka i čineći promjene glukoze u krvi stabilnijim ^[5] (Katsurada K, 2016.). Osim toga, GLP-1 djeluje na GLP-1 receptore u središnjem živčanom sustavu, uglavnom u područjima kao što su arkuatna jezgra i paraventrikularna jezgra hipotalamusa. Inhibira otpuštanje čimbenika koji stimuliraju apetit kao što su neuropeptid Y (NPY) i protein povezan s agoutijem (AgRP), a istovremeno aktivira neurone pro-opiomelanokortina (POMC), potičući izlučivanje hormona koji stimulira α-melanocite (α-MSH) ^[5] . Ovi učinci stvaraju osjećaj sitosti, smanjuju glad i unos hrane, neizravno pozitivno utječući na kontrolu glukoze u krvi.

Kardiovaskularna zaštita: GLP-1 može potaknuti vaskularne endotelne stanice na oslobađanje vazodilatacijskih faktora kao što je dušikov oksid (NO), povećavajući sposobnost vaskularne dilatacije i poboljšavajući perfuziju protoka krvi. Istodobno inhibira upalne reakcije i oksidativni stres, smanjuje oštećenje vaskularnih endotelnih stanica i smanjuje rizik od ateroskleroze. Štoviše, smanjujući apetit i unos hrane, GLP-1 pomaže kod mršavljenja, poboljšava lipidne poremećaje dijabetesa, smanjuje razinu triglicerida i kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C) te povećava razinu kolesterola lipoproteina visoke gustoće (HDL-C). Također može imati blagotvorne učinke na krvni tlak reguliranjem bubrežne hemodinamike i neuroendokrinih funkcija, smanjujući rizik od hipertenzije i faktora rizika od kardiovaskularnih bolesti ^[6].

GLP-1 i regulacija transkripcije WAT u BAT konverzija i BAT aktivacija.

Izvor: PubMed ^[12]

Koji su ključni eksperimenti i studije?

Dizajn i optimizacija kemijske strukture: Prilikom dizajniranja GLP-1 usvojena je metoda reverzibilnog vezanja na albumin kako bi se produljilo trajanje djelovanja lijeka. Određivanjem optimalne kombinacije masnih kiselina i linkera, uz zadržavanje učinkovitosti GLP-1 receptora (GLP-1R), maksimiziran je kapacitet vezanja za albumin ^[7].

Primjena lijeka: GLP-1 je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) s relativno dugim poluvijekom eliminacije, što omogućuje supkutanu injekciju jednom tjedno. U bolesnika s dijabetesom tipa 2 (T2DM), učinak gubitka težine supkutane injekcije GLP-1 jednom tjedno bolji je od učinka drugih GLP-1RA koji se daju jednom tjedno. U ispitivanju doze faze II za pretile pacijente bez T2DM, supkutana injekcija GLP-1 jednom dnevno pokazala je bolji učinak gubitka težine od placeba i 3,0 mg liraglutida jednom dnevno. Stupanj gubitka težine uzrokovan GLP-1 u ovoj studiji premašio je standarde za lijekove za mršavljenje koje su postavili Europska agencija za lijekove (EMA) i Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), te je siguran, što ukazuje da supkutana injekcija GLP-1 jednom dnevno ima potencijal postati budući lijek za mršavljenje ^[8].

Liječenje kardiovaskularnih bolesti poboljšanjem srčane funkcije: Rezultati ispitivanja STEP-HFpEF pokazali su da su visoke doze antidijabetičkog agonista peptida 1 GLP-1 sličnog glukagonu značajno poboljšale simptome povezane sa zatajenjem srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF) i smanjile razinu natriuretskog peptida N-terminalnog pro-B tipa (NT-proBNP). Istraživački testovi su otkrili da akutno liječenje s GLP-1 može povećati napetost ljudske atrijalne trabekule za više od tri puta na način ovisan o dozi, bez povećane tendencije za aritmijom. Ovaj učinak može biti posljedica povećanja unosa Ca2+ u sarkoplazmatski retikulum. Liječenje visokim dozama GLP-1 u bolesnika sa zatajenjem srca može poboljšati funkciju atrija, čime se ublažavaju simptomi ^[9].

GLP-1 se ispituje za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH): Racionalni dizajn GLP-1 dao je velik doprinos poboljšanju kontrole glukoze u krvi, tjelesne težine, krvnog tlaka, lipida u krvi, funkcije β-stanica i kardiovaskularnog sustava kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. Osim toga, razvoj oralne formulacije GLP-1 može pružiti dodatnu prednost u smislu suradnje pacijenata s liječenjem ^[7].

Koje su razlike u učincima GLP-1 na mršavljenje među različitim populacijama?

Odrasli s već postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću, ali bez dijabetesa: U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda SELECT, GLP-1 je smanjio glavne štetne kardiovaskularne događaje za 20% kod 17 604 odrasle osobe s postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću i bez dijabetesa ^[10] (Ryan DH, 2024.). U ovoj unaprijed određenoj analizi, istraživači su ispitivali učinke GLP-1 na tjelesnu težinu, antropometrijske rezultate, sigurnost i podnošljivost prema osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI). Pacijenti koji su primali GLP-1 doživjeli su kontinuirani pad tjelesne težine unutar 65 tjedana, koji je trajao do 4 godine. Nakon 208 tjedana, u usporedbi s placebo grupom, GLP-1 je doveo do prosječnog smanjenja tjelesne težine (-10,2%), opsega struka (-7,7 cm) i omjera struka i visine (-6,9%), dok je placebo grupa imala smanjenja od (-1,5%, -1,3 cm i -1,0%) respektivno, a sve usporedbe s placebom bile su statistički značajne. Klinički značajan gubitak težine dogodio se i kod muškaraca i kod žena, svih etničkih skupina, tipova tijela i regija. GLP-1 je bio povezan s manje ozbiljnih nuspojava. Za svaku kategoriju BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 i ≥40 kg/m²), incidencija ozbiljnih nuspojava GLP-1 (broj opaženih događaja na 100 osoba-godina) bila je niža (43,23, 43,54, 51,07 i 47,06 za GLP-1 i 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 za placebo). GLP-1 je bio povezan s povećanom stopom prekida uzimanja ispitivanog proizvoda. Kako se kategorija BMI smanjivala, stopa prekida se povećavala. U ispitivanju SELECT, nakon 208 tjedana, GLP-1 je doveo do značajnog kliničkog gubitka težine i poboljšanja antropometrijskih vrijednosti u usporedbi s placebom, a gubitak težine trajao je 4 godine.

Pojedinci koji su pretili ili imaju prekomjernu tjelesnu težinu, ali bez dijabetesa: Sustavni pregled procijenio je učinkovitost i sigurnost GLP-1 kod osoba koje su pretile ili imaju prekomjernu tjelesnu težinu, ali bez dijabetesa ^[11] . Ovaj pregled sintetizira rezultate višestrukih kliničkih ispitivanja, naglašavajući učinke GLP-1 na gubitak težine, metaboličke parametre i sveukupne zdravstvene ishode. Rezultati su pokazali da je GLP-1 povezan sa značajnim gubitkom tjelesne težine i poboljšanjima zdravstvenih pokazatelja povezanih s pretilošću, te bi mogao biti vrijedna opcija liječenja za pretile pacijente.

Pacijenti bez dijabetesa (dokazi iz više RCT-ova): U 4 randomizirana kontrolirana ispitivanja, pacijenti s početnom tjelesnom težinom od 96 do 105 kg primali su tjedno supkutanu injekciju od 2,4 mg GLP-1 i intervencije u načinu života (savjetovanje, prehrana i tjelesna aktivnost) za liječenje mršavljenja. Jedna randomizirana kontrolirana studija za pacijente bez dijabetesa (N = 1961) pokazala je da je nakon 68 tjedana prosječni gubitak težine bio 15% (15 kg), što se statistički značajno razlikovalo od 2% (3 kg) u placebo skupini. Udio pacijenata s gubitkom tjelesne težine od ≥5% bio je 86% u usporedbi s 32% u placebo skupini, a broj potreban za liječenje (NNT) = 2; udio pacijenata s gubitkom tjelesne težine od ≥10% bio je 69% u usporedbi s 12% u skupini koja je primala placebo, a NNT = 2. Gubitak tjelesne težine se ujednačio oko 60. tjedna. Učestalost gastrointestinalnih nuspojava (AE) bila je 74% u usporedbi s 48% u skupini koja je primala placebo, a broj pacijenata koji su trebali naštetiti (NNH) = 3. Udio pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 7% u usporedbi s 3% u skupini koja je primala placebo, a NNH = 25. U drugom randomiziranom kontroliranom ispitivanju s intenzivnom intervencijom u načinu života (N = 611), gubitak težine u GLP-1 skupina iznosila je 16% (17 kg), što se statistički značajno razlikovalo od 6% (6 kg) u placebo skupini. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju doze za dijabetičare (N = 1210), pacijenti su dobivali 2,4 mg GLP-1 tjedno, 1,0 mg GLP-1 tjedno ili placebo. Nakon 68 tjedana, prosječni gubici težine bili su 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg), odnosno 3% (placebo). Udio pacijenata s gubitkom težine od ≥5% iznosio je 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) u usporedbi s 29% u placebo skupini. Za doze od 2,4 mg i 1,0 mg, NNT = 9. Nuspojave su bile slične među različitim dozama. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju održavanja tjelesne težine (N = 803), sudionici bez dijabetesa primali su tjedni tretman s 2,4 mg GLP-1 tijekom 20 tjedana, a zatim su nasumično podijeljeni u skupinu koja je nastavila liječenje GLP-1 ili placebo skupinu. Nakon 48 tjedana, grupa koja je nastavila liječenje GLP-1 izgubila je 8% svoje tjelesne težine, dok je placebo grupa dobila 7% svoje tjelesne težine.

Zaključno, GLP-1 je lijek agonist GLP-1 receptora s vrijednošću primjene u više područja. U području liječenja dijabetesa, učinkovito kontrolira razinu glukoze u krvi tako što se veže na GLP-1 receptore, potiče izlučivanje inzulina i inhibira oslobađanje glukagona, pružajući važnu opciju liječenja za pacijente s dijabetesom tipa 2. U aspektu liječenja pretilosti, GLP-1 značajno smanjuje unos energije kroz mehanizme kao što su centralna supresija apetita i odgođeno pražnjenje želuca, pomažući pretilim pacijentima da izgube težinu i poboljšaju svoj metabolički status. Osim toga, GLP-1 također pokazuje potencijalne izglede za primjenu u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti. Njegovo poboljšanje čimbenika kardiovaskularnog rizika pruža novi pristup smanjenju učestalosti kardiovaskularnih događaja.

O autoru

Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.

Autor znanstvenog časopisa

Hegner P je istraživač na Sveučilištu u Regensburgu. Njegov rad obuhvaća kemiju, kardiovaskularni sustav i kardiologiju. U kemiji istražuje reakcije povezane sa zdravljem kardiovaskularnog sustava. U studijama kardiovaskularnog sustava, on ispituje funkcije srca i krvnih žila, tražeći terapeutske uvide. Njegovo kardiološko istraživanje usmjereno je na prevenciju, dijagnozu i liječenje bolesti srca.

Hegnerov doprinos je značajan. Njegovi kemijski uvidi potaknuli su razvoj novih lijekova za kardiovaskularne bolesti. Njegov rad na mehanizmima srca i krvnih žila unaprijedio je razumijevanje kardiovaskularnih bolesti. Klinički gledano, njegovo je istraživanje poboljšalo liječenje bolesti srca, podižući standarde skrbi za pacijente. Sveukupno, Hegnerov multidisciplinarni pristup obogaćuje kardiovaskularnu medicinu, nudeći nadu za smanjeni teret bolesti i bolje ishode za pacijente. Hegner P je naveden u referenci citata ^[9].

▎ Relevantni citati

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: Nova zora za dijabetičare[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturni uvidi u aktivaciju GLP-1R pomoću agonista malih molekula [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oralni GLP-1, prvi agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu: može li biti čarobni metak za dijabetes tipa 2? [J]. Međunarodni časopis za molekularne znanosti, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 smanjuje tjelesnu težinu kod glodavaca putem distribuiranih živčanih putova [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neuralni učinci glukagonu sličnog peptida-1 koji potiče iz crijeva i mozga i njegovog receptorskog agonista[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Učinci GLP-1 na kardiovaskularne ishode kod osoba s prekomjernom težinom ili pretilošću (SELECT) obrazloženje i dizajn [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Otkriće i razvoj liraglutida i GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 kao obećavajući lijek protiv pretilosti[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 poboljšava kontraktilnu funkciju u izoliranom ljudskom atriju [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Dugoročni učinci GLP-1 na gubitak težine kod pretilosti bez dijabetesa u ispitivanju SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Učinak GLP-1 kod pojedinaca s pretilošću ili prekomjernom težinom bez dijabetesa [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.  

Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.