GLP-1 10mg

▎ Struktur GLP-1

▎ Penyelidikan GLP-1

Apakah latar belakang penyelidikan GLP-1?

GLP-1 ialah analog peptida-1 (GLP-1) seperti glukagon manusia, dikelaskan sebagai agonis reseptor GLP-1. GLP-1 ialah hormon semula jadi yang dirembeskan oleh sel-sel usus selepas makan. Ia memainkan peranan dalam menggalakkan rembesan insulin dan menghalang rembesan glukagon, dengan itu mengawal tahap glukosa darah. Pembangunan GLP-1 berasal daripada penerokaan mendalam tentang fungsi fisiologi GLP-1. Walau bagaimanapun, GLP-1 mempunyai separuh hayat yang sangat singkat dalam badan, hanya bertahan kira-kira 1 hingga 2 minit, yang dikaitkan dengan kerentanannya terhadap degradasi oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) dalam badan. Untuk mengatasi had ini, saintis mengubah suai struktur GLP-1 melalui penggantian asid amino tertentu dan penambahan kumpulan pelindung, meningkatkan ketahanannya terhadap enzim DPP-4 dan dengan itu memanjangkan tempoh tindakannya ^[1] . Dalam struktur GLP-1, alanin pada kedudukan ke-8 digantikan oleh asid α-aminoisobutyric (Aib). Perubahan ini bukan sahaja meningkatkan kestabilan ubat tetapi juga menguatkan pengikatannya kepada reseptor GLP-1 (Ma H, 2020). Selain itu, rantai sampingan asid lemak unik yang disambungkan ke terminal-Cnya, dikaitkan melalui γ-glutamin kepada sisa lisin, memanjangkan lagi separuh hayat, membolehkan suntikan sekali seminggu atau pemberian oral sekali sehari ^[1] . Pada mulanya berdasarkan penyelidikan dan pengubahsuaian GLP-1 semula jadi, GLP-1 bertujuan untuk menyediakan pilihan rawatan yang lebih berkesan untuk pesakit diabetes jenis 2 ^{[1, 2]} . Selepas pengoptimuman struktur, ia mengekalkan aktiviti fisiologi GLP-1 sambil meningkatkan dengan ketara sifat farmakokinetiknya, menjadi agonis reseptor GLP-1 bertindak panjang yang penting. Penyelidikan dan pembangunan GLP-1 adalah sangat penting untuk rawatan diabetes jenis 2, menawarkan pilihan baharu kepada pesakit. Dengan mengoptimumkan struktur, ia mengatasi masalah separuh hayat GLP-1 semulajadi yang pendek, meningkatkan kestabilan dan tempoh tindakan ubat.

Apakah mekanisme tindakan GLP-1?

GLP-1 ialah agonis reseptor glukagon seperti peptida-1 (GLP-1) bertindak panjang, dan mekanisme tindakannya adalah seperti berikut:

Peraturan Glukosa Darah: Sebagai agonis reseptor peptida-1 baru seperti glukagon (GLP-1RA), GLP-1 terutamanya mengurangkan keinginan pesakit untuk makanan dan mengurangkan keutamaan mereka untuk makanan tinggi lemak dengan menekan selera makan. Ia mengawal pusat pemakanan di hipotalamus, mengurangkan pengambilan makanan, meningkatkan rasa kenyang, menghalang pengosongan gastrik, dan mengurangkan motilitas gastrousus, sekali gus mencapai matlamat penurunan berat badan. Penurunan berat badan membantu meningkatkan ketahanan insulin dan seterusnya mengawal tahap glukosa darah ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 mendorong penurunan berat badan pada tikus melalui laluan saraf yang diedarkan. Kajian telah menunjukkan bahawa GLP-1 bertindak secara langsung pada kawasan seperti batang otak, nukleus septum, dan hipotalamus. Walaupun ia tidak melepasi halangan darah-otak, ia berinteraksi dengan otak melalui organ circumventrikular dan kawasan tertentu berhampiran ventrikel. Ia mendorong pengaktifan c-Fos pusat di 10 kawasan otak, termasuk kawasan otak belakang yang disasarkan secara langsung oleh GLP-1 dan kawasan sekunder tanpa interaksi GLP-1R langsung, seperti nukleus parabrachial sisi. Analisis automatik menunjukkan bahawa pengaktifan mungkin berkaitan dengan penamatan makanan yang dikawal oleh neuron dalam nukleus parabrachial sisi, dengan itu mengawal tahap glukosa darah ^[4].

Peraturan Gastrointestinal: GLP-1 bertindak pada reseptor GLP-1 dalam saluran gastrousus. Melalui laluan aferen saraf vagus, ia bertindak pada kawasan di dalam otak seperti nukleus saluran bersendirian dan nukleus motor dorsal saraf vagus untuk mengawal motilitas gastrousus. Ia boleh menghalang pengecutan antrum gastrik, meningkatkan ketegangan sfinkter pilorik, memanjangkan masa tinggal makanan dalam perut, dan melambatkan kemasukannya ke dalam duodenum, menghalang peningkatan pesat dalam glukosa darah selepas makan dan menjadikan perubahan glukosa darah lebih stabil ^[5] (Katsurada K, 2016). Di samping itu, GLP-1 bertindak pada reseptor GLP-1 dalam sistem saraf pusat, terutamanya di kawasan seperti nukleus arkuata dan nukleus paraventrikular hipotalamus. Ia menghalang pembebasan faktor perangsang selera makan seperti neuropeptida Y (NPY) dan protein berkaitan agouti (AgRP), dan pada masa yang sama mengaktifkan neuron pro-opiomelanocortin (POMC), menggalakkan rembesan hormon perangsang α-melanocyte (α-MSH) ^[5] . Kesan ini menjana rasa kenyang, mengurangkan rasa lapar, dan mengurangkan pengambilan makanan, secara tidak langsung memberi kesan positif terhadap kawalan glukosa darah.

Perlindungan Kardiovaskular: GLP-1 boleh menggalakkan sel endothelial vaskular untuk membebaskan faktor vasodilator seperti oksida nitrik (NO), meningkatkan keupayaan pelebaran vaskular dan meningkatkan perfusi aliran darah. Pada masa yang sama, ia menghalang tindak balas keradangan dan tekanan oksidatif, mengurangkan kerosakan pada sel endothelial vaskular, dan mengurangkan risiko aterosklerosis. Selain itu, dengan mengurangkan selera makan dan pengambilan makanan, GLP-1 membantu penurunan berat badan, memperbaiki gangguan diabetes lipid, mengurangkan tahap trigliserida dan kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C), dan meningkatkan tahap kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL-C). Ia juga mungkin mempunyai kesan yang baik terhadap tekanan darah dengan mengawal hemodinamik buah pinggang dan fungsi neuroendokrin, mengurangkan risiko hipertensi dan faktor risiko penyakit kardiovaskular ^[6].

GLP-1 dan peraturan transkrip WAT kepada penukaran BAT dan pengaktifan BAT.

Sumber: PubMed ^[12]

Apakah eksperimen dan kajian utama?

Reka Bentuk dan Pengoptimuman Struktur Kimia: Apabila mereka bentuk GLP-1, kaedah pengikatan boleh balik kepada albumin telah diterima pakai untuk memanjangkan tempoh tindakan ubat. Dengan menentukan gabungan optimum asid lemak dan penghubung, sambil mengekalkan keberkesanan reseptor GLP-1 (GLP-1R), kapasiti pengikatan kepada albumin telah dimaksimumkan ^[7].

Penggunaan Ubat: GLP-1 ialah agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon (GLP-1 RA) dengan separuh hayat penyingkiran yang agak panjang, membolehkan suntikan subkutaneus sekali seminggu. Pada pesakit diabetes jenis 2 (T2DM), kesan penurunan berat badan suntikan subkutaneus sekali seminggu GLP-1 adalah lebih baik daripada GLP-1RA sekali seminggu yang lain. Dalam percubaan penerokaan dos fasa II untuk pesakit obes tanpa T2DM, suntikan subkutaneus GLP-1 sekali sehari menunjukkan kesan penurunan berat badan yang lebih baik daripada plasebo dan 3.0 mg liraglutide sekali sehari. Tahap penurunan berat badan yang disebabkan oleh GLP-1 dalam kajian ini melebihi piawaian untuk ubat penurunan berat badan yang ditetapkan oleh Agensi Ubat Eropah (EMA) dan Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA), dan ia adalah selamat, menunjukkan bahawa suntikan subkutaneus GLP-1 sekali sehari berpotensi menjadi ubat penurunan berat badan masa hadapan ^[8].

Rawatan Penyakit Kardiovaskular dengan Memperbaiki Fungsi Jantung: Keputusan percubaan STEP-HFpEF menunjukkan bahawa agonis peptida 1 agonis 1 agonis glukagon antidiabetik antidiabetik dos tinggi GLP-1 telah meningkatkan dengan ketara simptom yang berkaitan dengan kegagalan jantung dengan pecahan ejeksi terpelihara (HFpEF) dan mengurangkan tahap N-terminal pro-NTT-BN-peptida natriureproNT-B. Ujian penyelidikan mendapati bahawa rawatan akut dengan GLP-1 boleh meningkatkan ketegangan trabekula atrium manusia lebih daripada tiga kali ganda dalam cara yang bergantung kepada dos, tanpa peningkatan kecenderungan untuk aritmia. Kesan ini mungkin disebabkan oleh peningkatan dalam pengambilan Ca2+ oleh retikulum sarcoplasmic. Rawatan dengan GLP-1 dos tinggi pada pesakit dengan kegagalan jantung boleh meningkatkan fungsi atrium, dengan itu melegakan gejala ^[9].

GLP-1 sedang disiasat untuk rawatan steatohepatitis bukan alkohol (NASH): Reka bentuk rasional GLP-1 telah memberikan sumbangan besar untuk meningkatkan kawalan glukosa darah, berat badan, tekanan darah, lipid darah, fungsi sel β dan sistem kardiovaskular pada pesakit diabetes jenis 2. Di samping itu, pembangunan formulasi oral GLP-1 mungkin memberikan kelebihan tambahan dari segi pematuhan rawatan pesakit ^[7].

Apakah perbezaan dalam kesan penurunan berat badan GLP-1 di kalangan populasi yang berbeza?

Dewasa dengan penyakit kardiovaskular yang sedia ada, berat badan berlebihan atau obesiti tetapi tanpa diabetes: Dalam percubaan hasil kardiovaskular SELECT, GLP-1 mengurangkan kejadian kardiovaskular yang buruk sebanyak 20% dalam 17,604 orang dewasa dengan penyakit kardiovaskular yang sedia ada, berat badan berlebihan atau obesiti, dan tanpa diabetes ^[10] (Ryan DH, 2024). Dalam analisis pra-ditentukan ini, penyelidik mengkaji kesan GLP-1 pada berat badan, hasil antropometrik, keselamatan dan toleransi mengikut indeks jisim badan (BMI) asas. Pesakit yang menerima GLP-1 mengalami penurunan berat badan yang berterusan dalam tempoh 65 minggu, berlarutan sehingga 4 tahun. Pada 208 minggu, berbanding dengan kumpulan plasebo, GLP-1 membawa kepada pengurangan purata berat badan (-10.2%), lilitan pinggang (-7.7 cm), dan nisbah pinggang-ke-tinggi (-6.9%), manakala kumpulan plasebo masing-masing mengalami pengurangan (-1.5%, -1.3 cm, dan -1.0%) dengan perbandingan statistik yang ketara, dan -1.0%). Penurunan berat badan yang bermakna secara klinikal berlaku pada lelaki dan wanita, semua kumpulan etnik, jenis badan dan wilayah. GLP-1 dikaitkan dengan lebih sedikit kejadian buruk yang serius. Bagi setiap kategori BMI (<30, 30 hingga <35, 35 hingga <40, dan ≥40 kg/m²), insiden kejadian buruk GLP-1 yang serius (bilangan kejadian yang diperhatikan setiap 100 orang-tahun) adalah lebih rendah (43.23, 43.54, 51.07, dan 8.07, dan 8.07, dan 8. 49.66, 52.73, dan 60.85 untuk plasebo). GLP-1 dikaitkan dengan peningkatan kadar pemberhentian produk percubaan. Apabila kategori BMI menurun, kadar pemberhentian meningkat. Dalam percubaan SELECT, pada 208 minggu, GLP-1 menghasilkan penurunan berat badan klinikal yang ketara dan peningkatan dalam nilai antropometrik berbanding dengan plasebo, dan penurunan berat badan berterusan selama 4 tahun.

Individu yang obes atau berat badan berlebihan tetapi tanpa diabetes: Kajian sistematik menilai keberkesanan dan keselamatan GLP-1 pada individu yang obes atau berat badan berlebihan tetapi tanpa diabetes ^[11] . Kajian ini mensintesis hasil ujian klinikal berbilang, menekankan kesan GLP-1 pada penurunan berat badan, parameter metabolik dan hasil kesihatan keseluruhan. Keputusan menunjukkan bahawa GLP-1 dikaitkan dengan penurunan berat badan yang ketara dan penambahbaikan dalam petunjuk kesihatan berkaitan obesiti, dan ia mungkin merupakan pilihan rawatan yang berharga untuk pesakit obes.

Pesakit bukan diabetes (bukti daripada berbilang RCT): Dalam 4 ujian terkawal rawak, pesakit dengan berat badan asas 96 hingga 105 kg menerima suntikan subkutaneus mingguan sebanyak 2.4 mg GLP-1 dan campur tangan gaya hidup (kaunseling, diet dan aktiviti fizikal) untuk rawatan penurunan berat badan. Satu percubaan terkawal rawak untuk pesakit bukan diabetes (N = 1961) menunjukkan bahawa selepas 68 minggu, purata penurunan berat badan adalah 15% (15 kg), yang secara statistik berbeza secara signifikan daripada 2% (3 kg) dalam kumpulan plasebo. Peratusan pesakit dengan penurunan berat badan ≥5% adalah 86% berbanding dengan 32% dalam kumpulan plasebo, dan bilangan yang diperlukan untuk merawat (NNT) = 2; bahagian pesakit dengan penurunan berat badan ≥10% adalah 69% berbanding dengan 12% dalam kumpulan plasebo, dan NNT = 2. Penurunan berat badan merata pada kira-kira 60 minggu. Insiden kejadian buruk gastrousus (AEs) adalah 74% berbanding dengan 48% dalam kumpulan plasebo, dan bilangan yang diperlukan untuk memudaratkan (NNH) = 3. Peratusan pesakit yang menghentikan rawatan akibat kejadian buruk adalah 7% berbanding dengan 3% dalam kumpulan plasebo, dan NNH = 25. Dalam satu lagi percubaan terkawal gaya hidup secara rawak11 dengan penurunan berat badan 11 (GNP = 1) secara rawak. kumpulan adalah 16% (17 kg), yang berbeza secara statistik daripada 6% (6 kg) dalam kumpulan plasebo. Dalam percubaan terkawal rawak penerokaan dos untuk pesakit diabetes (N = 1210), pesakit diberi mingguan 2.4 mg GLP-1, mingguan 1.0 mg GLP-1, atau plasebo. Selepas 68 minggu, purata penurunan berat badan ialah 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg), dan 3% (plasebo) masing-masing. Peratusan pesakit dengan penurunan berat badan ≥5% ialah 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) berbanding dengan 29% dalam kumpulan plasebo. Untuk dos 2.4 mg dan 1.0 mg, NNT = 9. Kesan buruk adalah serupa di antara dos yang berbeza. Dalam percubaan terkawal rawak penyelenggaraan berat (N = 803), peserta bukan diabetes menerima rawatan mingguan dengan 2.4 mg GLP-1 selama 20 minggu, dan kemudian secara rawak dibahagikan kepada kumpulan yang meneruskan rawatan GLP-1 atau kumpulan plasebo. Selepas 48 minggu, kumpulan yang meneruskan rawatan GLP-1 kehilangan 8% daripada berat badan mereka, manakala kumpulan plasebo memperoleh 7% daripada berat badan mereka.

Kesimpulannya, GLP-1 ialah ubat agonis reseptor GLP-1 dengan nilai aplikasi dalam pelbagai bidang. Dalam bidang rawatan diabetes, ia berkesan mengawal paras glukosa darah dengan mengikat kepada reseptor GLP-1, menggalakkan rembesan insulin, dan menghalang pembebasan glukagon, menyediakan pilihan rawatan penting untuk pesakit diabetes jenis 2. Dalam aspek rawatan obesiti, GLP-1 mengurangkan pengambilan tenaga dengan ketara melalui mekanisme seperti penindasan selera pusat dan pengosongan gastrik yang tertangguh, membantu pesakit obes menurunkan berat badan dan meningkatkan status metabolik mereka. Selain itu, GLP-1 juga menunjukkan prospek aplikasi yang berpotensi dalam pencegahan dan rawatan penyakit kardiovaskular. Penambahbaikan faktor risiko kardiovaskular menyediakan pendekatan baharu untuk mengurangkan kejadian kejadian kardiovaskular.

Mengenai Pengarang

Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.

Penulis Jurnal Ilmiah

Hegner P ialah seorang penyelidik di Universiti Regensburg. Kerja beliau merangkumi Kimia, Sistem Kardiovaskular, dan Kardiologi. Dalam Kimia, beliau meneroka tindak balas yang berkaitan dengan kesihatan kardiovaskular. Dalam kajian Sistem Kardiovaskular, dia menyiasat fungsi jantung dan saluran, mencari pandangan terapeutik. Penyelidikan Kardiologi beliau memfokuskan pada pencegahan, diagnosis dan rawatan penyakit jantung.

Sumbangan Hegner adalah penting. Wawasan kimianya telah mendorong pembangunan ubat kardiovaskular baharu. Kerjanya mengenai mekanisme jantung dan saluran darah telah meningkatkan pemahaman tentang penyakit kardiovaskular. Secara klinikal, penyelidikannya telah meningkatkan pengurusan penyakit jantung, meningkatkan standard penjagaan pesakit. Secara keseluruhan, pendekatan pelbagai disiplin Hegner memperkaya perubatan kardiovaskular, menawarkan harapan untuk mengurangkan beban penyakit dan hasil pesakit yang lebih baik. Hegner P disenaraikan dalam rujukan petikan ^[9].

▎ Petikan Berkaitan

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: fajar baru untuk pesakit kencing manis[J]. Jurnal Persatuan Perubatan Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Cerapan struktur ke dalam pengaktifan GLP-1R oleh agonis molekul kecil[J]. Penyelidikan Sel, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, Agonis Reseptor Seperti Peptida-1 Glukagon Boleh Dimakan Pertama: Bolehkah Ia Menjadi Peluru Ajaib untuk diabetes Jenis 2?[J]. Jurnal Antarabangsa Sains Molekul, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 menurunkan berat badan dalam tikus melalui laluan saraf teragih [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Kesan saraf daripada peptida-1 seperti glukagon yang berasal dari usus dan otak serta agonis reseptornya[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Kesan GLP-1 pada Hasil Kardiovaskular pada Orang yang Mengalami Berat Badan Berlebihan atau Obesiti (SELECT) rasional dan reka bentuk[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Penemuan dan Perkembangan Liraglutide dan GLP-1[J]. Sempadan dalam Endokrinologi, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 sebagai ubat antiobesiti yang menjanjikan [J]. Ulasan Obesiti, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 meningkatkan fungsi kontraktil dalam atrium manusia terpencil[J]. Jurnal Jantung Eropah, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Kesan penurunan berat badan jangka panjang GLP-1 dalam obesiti tanpa diabetes dalam percubaan SELECT[J]. Perubatan Alam, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Kesan GLP-1 dalam Individu Dengan Obesiti atau Berat Badan Berlebihan Tanpa diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Tumpuan pada Mekanisme Tindakan GLP-1[J]. Isu Semasa dalam Biologi Molekul, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.