GLP-1 10 мг

▎ GLP-1 құрылымы

▎ GLP-1 Research

GLP-1 зерттеуінің негізі қандай?

GLP-1 – GLP-1 рецепторларының агонисі ретінде жіктелген адамдағы глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) аналогы. GLP-1 - тамақтанғаннан кейін ішек жасушалары бөлетін табиғи гормон. Ол инсулин секрециясын ынталандыруда және глюкагон секрециясын тежеуде рөл атқарады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін реттейді. GLP-1 дамуы GLP-1 физиологиялық функцияларын терең зерттеу нәтижесінде пайда болды. Дегенмен, GLP-1 ағзадағы өте қысқа жартылай шығарылу кезеңіне ие, ол шамамен 1-2 минутты құрайды, бұл оның организмдегі дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) ферменттерімен ыдырауына бейімділігіне байланысты. Бұл шектеуді жеңу үшін ғалымдар арнайы аминқышқылдарын алмастыру және қорғаныш топтарын қосу арқылы GLP-1 құрылымын өзгертті, оның DPP-4 ферменттеріне төзімділігін арттырды және осылайша әсер ету ұзақтығын ұзартты ^[1] . GLP-1 құрылымында 8-ші орындағы аланин α-аминоизомай қышқылымен (Aib) ауыстырылады. Бұл өзгеріс препараттың тұрақтылығын жақсартып қана қоймай, оның GLP-1 рецепторымен байланысуын күшейтеді (Ma H, 2020). Сонымен қатар, γ-глутамин арқылы лизин қалдықтарымен байланысқан оның C-терминусымен қосылған бірегей май қышқылының бүйірлік тізбегі жартылай шығарылу кезеңін ұзартады, бұл аптасына бір рет инъекцияға немесе күніне бір рет ішуге мүмкіндік береді ^[1] . Бастапқыда табиғи GLP-1 зерттеулері мен модификациясына негізделген GLP-1 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды емдеудің тиімді нұсқаларын ұсынуға бағытталған ^{[1, 2]} . Құрылымдық оңтайландырудан кейін ол GLP-1 физиологиялық белсенділігін сақтайды, сонымен бірге оның фармакокинетикалық қасиеттерін айтарлықтай жақсартады, ұзақ әсер ететін GLP-1 рецепторларының маңызды агонистеріне айналады. GLP-1 зерттеулері мен дамуы пациенттерге жаңа таңдаулар ұсынатын 2 типті қант диабетін емдеу үшін үлкен маңызға ие. Құрылымды оңтайландыру арқылы ол табиғи GLP-1 қысқа жартылай шығарылу кезеңі мәселесін жеңеді, препараттың тұрақтылығы мен әсер ету ұзақтығын арттырады.

GLP-1 әсер ету механизмі қандай?

GLP-1 ұзақ әсер ететін глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) рецепторларының агонисі болып табылады және оның әсер ету механизмі келесідей:

Қандағы глюкозаны реттеу: жаңа глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисі (GLP-1RA) ретінде GLP-1 негізінен пациенттердің тағамға деген құштарлығын төмендетеді және тәбетті басу арқылы олардың майлы тағамдарға деген қалауын төмендетеді. Ол гипоталамустағы қоректену орталығын реттейді, тамақ қабылдауды азайтады, қанықтыруды арттырады, асқазанның босатылуын тежейді және асқазан-ішек моторикасын төмендетеді, осылайша салмақ жоғалту мақсатына жетеді. Салмақ жоғалту инсулинге төзімділікті жақсартуға көмектеседі және қандағы глюкоза деңгейін одан әрі реттейді ^[3] (Ким HS, 2021). GLP-1 бөлінген нейрондық жолдар арқылы кеміргіштерде салмақ жоғалтуды тудырады. Зерттеулер GLP-1 ми бағанасы, аралық ядро ​​және гипоталамус сияқты аймақтарға тікелей әсер ететінін көрсетті. Ол гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтпесе де, мимен айналмалы мүшелер және қарыншаларға жақын орналасқан арнайы аймақтар арқылы әрекеттеседі. Ол мидың 10 аймағында орталық c-Fos белсендіруін индукциялайды, соның ішінде GLP-1 тікелей бағытталған артқы ми аймақтары және бүйірлік парабрахиялық ядро ​​сияқты тікелей GLP-1R әрекеттесуі жоқ қайталама аймақтар. Автоматты талдау белсендірудің бүйірлік парабрахиялық ядродағы нейрондармен бақыланатын тамақтануды тоқтатумен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетеді, осылайша қандағы глюкоза деңгейін реттейді ^[4].

Асқазан-ішек жолының реттелуі: GLP-1 асқазан-ішек жолындағы GLP-1 рецепторларына әсер етеді. Кезбе нервтің афферентті жолы арқылы ол асқазан-ішек моторикасын реттеу үшін жалғыз жолдың ядросы және кезбе нервтің дорсальды қозғалтқыш ядросы сияқты мидың аймақтарында әрекет етеді. Ол асқазанның антрумасының жиырылуын тежейді, пилорикалық сфинктердің кернеуін күшейтеді, асқазанда тағамның тұру уақытын ұзартады және он екі елі ішекке түсуін баяулатады, тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның тез көтерілуіне жол бермейді және қандағы глюкозаның өзгеруін тұрақты етеді ^[5] (Кацурада К, 2016). Сонымен қатар, GLP-1 орталық жүйке жүйесіндегі GLP-1 рецепторларына, негізінен гипоталамустың доғалық ядросы және паравентрикулярлық ядросы сияқты аймақтарға әсер етеді. Ол нейропептид Y (NPY) және агутимен байланысты ақуыз (AgRP) сияқты тәбетті ынталандыратын факторлардың шығарылуын тежейді және сонымен бірге α-меланоциттерді ынталандыратын гормонның (α-MSH) секрециясына ықпал ететін про-опиомеланокортин (POMC) нейрондарын белсендіреді ^[5] . Бұл әсерлер қанықтыру сезімін тудырады, аштықты азайтады және тамақ қабылдауды азайтады, бұл қандағы глюкозаны бақылауға жанама түрде оң әсер етеді.

Жүрек-қан тамырларын қорғау: GLP-1 қан тамырларының эндотелий жасушаларын азот оксиді (NO) сияқты вазодилататорлық факторларды босатуға, тамырлардың кеңею қабілетін арттыруға және қан ағымының перфузиясын жақсартуға ықпал етеді. Сонымен қатар ол қабыну реакциялары мен тотығу стресстерін тежейді, тамырлы эндотелий жасушаларының зақымдалуын азайтады және атеросклероз қаупін азайтады. Сонымен қатар, тәбетті және тағамды тұтынуды азайту арқылы GLP-1 салмақ жоғалтуға көмектеседі, липидті диабеттің бұзылуын жақсартады, триглицеридтер мен төмен тығыздықтағы липопротеидтер холестеринінің (LDL-C) деңгейін төмендетеді және жоғары тығыздықтағы липопротеидтер холестеринінің (HDL-C) деңгейін арттырады. Ол сондай-ақ бүйрек гемодинамикасын және нейроэндокриндік функцияларды реттеу, гипертония қаупін және жүрек-тамыр ауруларының қауіп факторларын азайту арқылы қан қысымына пайдалы әсер етуі мүмкін ^[6].

GLP-1 және WAT-тың BAT-қа түрлендіру және BAT белсендірілуінің транскрипциялық реттелуі.

Дереккөз: PubMed ^[12]

Негізгі эксперименттер мен зерттеулер қандай?

Химиялық құрылымды жобалау және оңтайландыру: GLP-1 құрастыру кезінде препараттың әсер ету ұзақтығын ұзарту үшін альбуминмен қайтымды байланысу әдісі қабылданды. Май қышқылдары мен байланыстырғыштардың оңтайлы комбинациясын анықтау арқылы GLP-1 рецепторының (GLP-1R) тиімділігін сақтай отырып, альбуминмен байланысу қабілеті барынша жоғарылады ^[7].

Препаратты қолдану: GLP-1 – аптасына бір рет тері астына енгізуге мүмкіндік беретін салыстырмалы түрде ұзақ жартылай шығарылу кезеңі бар глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисі (GLP-1 RA). 2 типті қант диабеті (T2DM) бар емделушілерде аптасына бір рет тері астына GLP-1 инъекциясының салмақ жоғалту әсері басқа GLP-1RA аптасына бір рет енгізілетін әсерінен жоғары. T2DM жоқ семіздікпен ауыратын емделушілерге арналған II фазадағы дозаны зерттеуге арналған сынақта күніне бір рет тері астына GLP-1 инъекциясы плацебоға және тәулігіне бір рет 3,0 мг лираглютидке қарағанда салмақ жоғалтудың жақсы әсерін көрсетті. Бұл зерттеуде GLP-1 туындаған салмақ жоғалту дәрежесі Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA) және АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) белгілеген салмақ жоғалтуға арналған препараттарға арналған стандарттардан асып түсті және бұл қауіпсіз, бұл GLP-1-ді күніне бір рет тері астына енгізу болашақ салмақ жоғалтуға арналған дәріге айналуы мүмкін екенін көрсетеді ^[8].

Жүрек функциясын жақсарту арқылы жүрек-қантамыр ауруларын емдеу: STEP-HFpEF сынауының нәтижелері GLP-1 глюкагон тәрізді пептидтің жоғары дозасын қолдану жүрек жеткіліксіздігінің симптомдарын айтарлықтай жақсартқанын көрсетті, бұл сақталған эжекциялық фракциямен (HFpEF) және N-ПЕФП деңгейін төмендетеді. (NT-proBNP). Зерттеу сынақтары GLP-1-мен жедел емдеу адамның жүрекше трабекулаларының кернеуін дозаға тәуелді түрде аритмияға бейімділіксіз үш еседен астам жоғарылататынын анықтады. Бұл әсер саркоплазмалық ретикулумның Са2+ сіңірілуінің артуына байланысты болуы мүмкін. Жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда GLP-1 жоғары дозасымен емдеу жүрекшелердің жұмысын жақсартады, осылайша симптомдарды жеңілдетеді ^[9].

GLP-1 алкогольсіз стеатогепатитті (NASH) емдеу үшін зерттелуде: GLP-1 ұтымды дизайны 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда қандағы глюкозаны бақылауды, дене салмағын, қан қысымын, қан липидтерін, β-жасушалар қызметін және жүрек-тамыр жүйесін жақсартуға үлкен үлес қосты. Сонымен қатар, GLP-1 ауызша рецептурасын жасау пациенттердің емделуге сәйкестігі тұрғысынан қосымша артықшылықты қамтамасыз етуі мүмкін ^[7].

Әртүрлі популяциялар арасында GLP-1 салмақ жоғалту әсерлерінің айырмашылығы қандай?

Жүрек-қан тамырлары аурулары, артық салмағы немесе семіздігі бар, бірақ қант диабеті жоқ ересектер: SELECT жүрек-қан тамырлары нәтижелерін зерттеуде GLP-1 жүрек-қан тамырлары аурулары, артық салмағы немесе семіздігі бар 17 604 ересек адамда негізгі жағымсыз жүрек-қан тамырлары оқиғаларын 20%-ға азайтты ⁽ D20, D20). Бұл алдын ала көрсетілген талдауда зерттеушілер GLP-1-нің дене салмағына, антропометриялық нәтижелерге, қауіпсіздікке және дене салмағының бастапқы индексіне (BMI) сәйкес төзімділікке әсерін зерттеді. GLP-1 қабылдаған емделушілерде 65 апта ішінде дене салмағының 4 жылға дейін созылатын үздіксіз төмендеуі байқалды. 208 аптада плацебо тобымен салыстырғанда, GLP-1 дене салмағының (-10,2%), бел шеңберінің (-7,7 см) және белдің бойға қатынасының (-6,9%) орташа төмендеуіне әкелді, ал плацебо тобындағылар сәйкесінше статистикалық көрсеткіштермен (-1,5%, -1,3 см және -1,0%) қысқарды. Клиникалық мағынада салмақ жоғалту ерлер мен әйелдерде, барлық этникалық топтарда, дене типтері мен аймақтарда орын алды. GLP-1 елеулі жағымсыз әсерлердің азырақ болуымен байланысты болды. Әрбір BMI санаты үшін (<30, 30-дан <35, 35-тен <40 және ≥40 кг/м⊃2;) GLP-1 ауыр жағымсыз әсерлерінің жиілігі (100 адам-жылға шаққанда байқалған оқиғалар саны) төмен болды (43,23, 43,54, 51,07, GLP және GLP үшін 43,54, 54,07, 5,5 және плацебо үшін 49,66, 52,73 және 60,85). GLP-1 сынақ өнімін тоқтату жылдамдығының жоғарылауымен байланысты болды. BMI санаты азайған сайын, тоқтату көрсеткіші өсті. SELECT сынауында 208 аптада GLP-1 айтарлықтай клиникалық салмақ жоғалтуды және плацебомен салыстырғанда антропометриялық мәндерді жақсартуды қамтамасыз етті және салмақ жоғалту 4 жыл бойы сақталды.

Семіздікке шалдыққан немесе артық салмағы бар, бірақ қант диабеті жоқ адамдар: Жүйелі шолу семіздік немесе артық салмақпен ауыратын, бірақ қант диабеті жоқ адамдарда GLP-1 тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалады ^[11] . Бұл шолуда GLP-1 салмақ жоғалтуға, метаболикалық параметрлерге және денсаулықтың жалпы нәтижелеріне әсерін баса көрсете отырып, көптеген клиникалық сынақтардың нәтижелерін синтездеді. Нәтижелер GLP-1 айтарлықтай салмақ жоғалтумен және семіздікке байланысты денсаулық көрсеткіштерін жақсартумен байланысты екенін көрсетті және ол семіздікпен ауыратын науқастарды емдеудің құнды нұсқасы болуы мүмкін.

Диабеттік емес емделушілер (көптеген РКТ-дан алынған дәлелдер): 4 рандомизацияланған бақыланатын сынақта бастапқы дене салмағы 96-дан 105 кг-ға дейінгі пациенттерге апта сайын 2,4 мг GLP-1 тері астына инъекция және салмақ жоғалтуды емдеу үшін өмір салты араласулары (кеңес беру, диета және физикалық белсенділік) алынды. Диабеттік емес емделушілерге арналған бір рандомизацияланған бақыланатын сынақ (N = 1961) 68 аптадан кейін орташа салмақ жоғалту 15% (15 кг) болғанын көрсетті, бұл плацебо тобындағы 2% (3 кг) статистикалық тұрғыдан айтарлықтай ерекшеленді. Салмақ жоғалту ≥5% пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 32% салыстырғанда 86% құрады және емдеуге қажетті сан (NNT) = 2; салмағы ≥10% төмендеген пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 12% және NNT = 2 салыстырғанда 69% құрады. Салмақ жоғалту шамамен 60 аптада теңестірілді. Асқазан-ішек жолынан жағымсыз әсерлердің жиілігі (АЕ) плацебо тобындағы 48%-бен салыстырғанда 74%-ды құрады, ал зиян келтіруге қажетті сан (NNH) = 3. Жағымсыз оқиғаларға байланысты емдеуді тоқтатқан пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 3%-бен салыстырғанда 7%-ды құрады, ал NNH = 25 кездейсоқ бақыланатын тривеналды өмір салты. 611), GLP-1 тобындағы салмақ жоғалту 16%-ды (17 кг) құрады, бұл плацебо тобындағы 6%-дан (6 кг) статистикалық айтарлықтай ерекшеленді. Қант диабеті бар емделушілерге арналған дозаны зерттейтін рандомизацияланған бақыланатын зерттеуде (N = 1210) пациенттерге апта сайын 2,4 мг GLP-1, апта сайын 1,0 мг GLP-1 немесе плацебо берілді. 68 аптадан кейін орташа салмақ жоғалтулары сәйкесінше 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) және 3% (плацебо) болды. Салмақ жоғалту ≥5% пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 29% салыстырғанда 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) құрады. 2,4 мг және 1,0 мг дозалары үшін NNT = 9. Жағымсыз әсерлер әртүрлі дозалар арасында ұқсас болды. Салмағын сақтау бойынша рандомизацияланған бақыланатын сынақта (N = 803) диабеттік емес қатысушылар 20 апта бойы апта сайын 2,4 мг GLP-1 ем қабылдады, содан кейін кездейсоқ түрде GLP-1 емдеуін жалғастыратын топқа немесе плацебо тобына бөлінді. 48 аптадан кейін GLP-1 емдеуді жалғастырған топ дене салмағының 8%-ын жоғалтты, ал плацебо тобы дене салмағының 7%-ын жоғалтты.

Қорытындылай келе, GLP-1 көптеген өрістерде қолдану мәні бар GLP-1 рецепторларының агонисті болып табылады. Қант диабетін емдеу саласында ол GLP-1 рецепторларымен байланысу, инсулин секрециясын ынталандыру және глюкагонның бөлінуін тежеу ​​арқылы қандағы глюкоза деңгейін тиімді бақылайды, бұл 2 типті қант диабеті бар науқастарды емдеудің маңызды нұсқасын ұсынады. Семіздікті емдеу аспектісінде GLP-1 орталық тәбетті басу және асқазанның босатылуын кешіктіру сияқты механизмдер арқылы энергия тұтынуды айтарлықтай төмендетеді, семіз науқастарға салмақ жоғалтуға және олардың метаболикалық күйін жақсартуға көмектеседі. Сонымен қатар, GLP-1 жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу және емдеуде қолданудың әлеуетті перспективаларын көрсетеді. Оның жүрек-қантамырлық қауіп факторларын жақсарту жүрек-қантамыр ауруларының жиілігін төмендетуге жаңа көзқарасты қамтамасыз етеді.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Хегнер П – Регенсбург университетінің ғылыми қызметкері. Оның жұмысы химия, жүрек-тамыр жүйесі және кардиологияны қамтиды. Химияда ол жүрек-қан тамырлары денсаулығына байланысты реакцияларды зерттейді. Жүрек-тамыр жүйесін зерттеуде ол емдік түсініктерді іздеп, жүрек пен тамырдың қызметін зерттейді. Оның кардиологиялық зерттеулері жүрек ауруларының алдын алуға, диагностикалауға және емдеуге бағытталған.

Хегнердің қосқан үлесі зор. Оның химиялық түсініктері жаңа жүрек-қан тамырлары препараттарының дамуына түрткі болды. Оның жүрек және тамыр механизмдері бойынша жұмысы жүрек-тамыр аурулары туралы түсінікті жақсартты. Клиникалық тұрғыдан оның зерттеулері жүрек ауруын басқаруды жақсартты, пациенттерге күтім көрсету стандарттарын көтерді. Тұтастай алғанда, Хегнердің мультидисциплинарлық тәсілі жүрек-қан тамырлары медицинасын байытады, ауру ауыртпалығын азайтуға және пациенттердің жақсы нәтижелеріне үміт береді. Хегнер П дәйексөз сілтемесінде келтірілген. ^[9] .

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. GLP-1: диабетиктерге арналған жаңа таң[J]. Пәкістан медициналық қауымдастығының журналы, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуан В, Ван Х, т.б. Кіші молекулалы агонист [J] арқылы GLP-1R белсендіруінің құрылымдық түсініктері. Жасуша зерттеулері, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, бірінші жұтылатын глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисі: бұл 2 типті қант диабеті үшін сиқырлы оқ бола ала ма?[J]. Молекулалық ғылымдардың халықаралық журналы, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ және т.б. GLP-1 бөлінген нейрондық жолдар арқылы кеміргіштердегі дене салмағын төмендетеді[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Катсурада К, Яда Т. Ішек пен мидан алынған глюкагон тәрізді пептид-1 және оның рецепторларының агонистінің нейрондық әсері[J]. Қант диабетін зерттеу журналы, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, т.б. Артық салмағы немесе семіздігі бар адамдардағы жүрек-қан тамырлары нәтижелеріне GLP-1 әсері (SELECT) негіздемесі мен дизайны[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Лираглютид пен GLP-1[J] ашылуы мен дамуы. Эндокринологиядағы шекаралар, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, т.б. GLP-1 перспективті семіздікке қарсы препарат ретінде[J]. Семіздік туралы шолулар, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, т.б. GLP-1 оқшауланған адамның атриумындағы жиырылу қызметін жақсартады[J]. Еуропалық жүрек журналы, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, т.б. SELECT сынақындағы қант диабеті жоқ семіздікте GLP-1 ұзақ мерзімді салмақ жоғалту әсері[J]. Табиғат медицинасы, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, т.б. Қант диабеті жоқ семіздік немесе артық салмағы бар адамдарға GLP-1 әсері[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Папаконстантину I, Tsioufis K, Katsi V. GLP-1 [J] әсер ету механизміне назар аудару. Молекулалық биологияның өзекті мәселелері, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.