GLP-1 10 mg

▎ Struktura GLP-1

▎ Kërkim GLP-1

Cili është sfondi i kërkimit të GLP-1?

GLP-1 është një analog i peptidit-1 (GLP-1) i ngjashëm me glukagonin e njeriut, i klasifikuar si një agonist i receptorit GLP-1. GLP-1 është një hormon natyral i sekretuar nga qelizat e zorrëve pas ngrënies. Ai luan një rol në nxitjen e sekretimit të insulinës dhe frenimin e sekretimit të glukagonit, duke rregulluar kështu nivelet e glukozës në gjak. Zhvillimi i GLP-1 filloi nga eksplorimet e thella të funksioneve fiziologjike të GLP-1. Megjithatë, GLP-1 ka një gjysmë jetë jashtëzakonisht të shkurtër në trup, që zgjat vetëm rreth 1 deri në 2 minuta, gjë që i atribuohet ndjeshmërisë së tij ndaj degradimit nga enzimat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) në trup. Për të kapërcyer këtë kufizim, shkencëtarët modifikuan strukturën e GLP-1 përmes zëvendësimeve specifike të aminoacideve dhe shtimit të grupeve mbrojtëse, duke rritur rezistencën e tij ndaj enzimave DPP-4 dhe duke zgjatur kështu kohëzgjatjen e veprimit të tij ^[1] . Në strukturën e GLP-1, alanina në pozicionin e 8-të zëvendësohet nga acidi α-aminoizobutirik (Aib). Ky ndryshim jo vetëm që përmirëson stabilitetin e ilaçit, por gjithashtu forcon lidhjen e tij me receptorin GLP-1 (Ma H, 2020). Për më tepër, një zinxhir unik anësor i acidit yndyror i lidhur me fundin e tij C, i lidhur nëpërmjet γ-glutaminës me mbetjet e lizinës, zgjat më tej gjysmën e jetës, duke mundësuar injeksionin një herë në javë ose administrimin oral një herë në ditë ^[1] . Fillimisht bazuar në kërkimin dhe modifikimin e GLP-1 natyrale, GLP-1 synon të ofrojë opsione më efektive trajtimi për pacientët me diabet të tipit 2 ^{[1, 2]} . Pas optimizimit strukturor, ai ruan aktivitetin fiziologjik të GLP-1 duke përmirësuar ndjeshëm vetitë e tij farmakokinetike, duke u bërë një agonist i rëndësishëm i receptorit GLP-1 me veprim të gjatë. Hulumtimi dhe zhvillimi i GLP-1 kanë një rëndësi të madhe për trajtimin e diabetit të tipit 2, duke ofruar zgjedhje të reja për pacientët. Duke optimizuar strukturën, ai kapërcen problemin e gjysmë-jetës së shkurtër të GLP-1 natyrale, duke rritur qëndrueshmërinë dhe kohëzgjatjen e veprimit të ilaçit.

Cili është mekanizmi i veprimit të GLP-1?

GLP-1 është një agonist i receptorit të peptidit-1 (GLP-1) me veprim të gjatë të ngjashëm me glukagonin dhe mekanizmi i tij i veprimit është si më poshtë:

Rregullimi i glukozës në gjak: Si një agonist i ri i receptorit peptid-1 të ngjashëm me glukagonin (GLP-1RA), GLP-1 kryesisht redukton dëshirat e pacientëve për ushqim dhe ul preferencën e tyre për ushqime me yndyrë të lartë duke shtypur oreksin. Ai rregullon qendrën e të ushqyerit në hipotalamus, duke reduktuar marrjen e ushqimit, duke rritur ngopjen, duke penguar zbrazjen e stomakut dhe duke ulur lëvizshmërinë gastrointestinale, duke arritur kështu qëllimin e humbjes së peshës. Humbja e peshës ndihmon në përmirësimin e rezistencës ndaj insulinës dhe rregullon më tej nivelet e glukozës në gjak ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 shkakton humbje peshe tek brejtësit përmes rrugëve nervore të shpërndara. Studimet kanë treguar se GLP-1 vepron drejtpërdrejt në zona të tilla si trungu i trurit, bërthama septal dhe hipotalamusi. Edhe pse nuk e kapërcen barrierën gjak-tru, ai ndërvepron me trurin përmes organeve rrethventrikulare dhe rajoneve specifike pranë barkusheve. Ai nxit aktivizimin qendror të c-Fos në 10 rajone të trurit, duke përfshirë rajonet e trurit të pasmë të synuara drejtpërdrejt nga GLP-1 dhe rajonet dytësore pa ndërveprim të drejtpërdrejtë GLP-1R, siç është bërthama parabrakiale anësore. Analiza automatike tregon se aktivizimi mund të lidhet me përfundimin e vakteve të kontrolluara nga neuronet në bërthamën anësore parabrakiale, duke rregulluar kështu nivelet e glukozës në gjak ^[4].

Rregullimi gastrointestinal: GLP-1 vepron në receptorët GLP-1 në traktin gastrointestinal. Nëpërmjet rrugës aferente të nervit vagus, ai vepron në zona në tru si bërthama e traktit solitar dhe bërthama motorike dorsale e nervit vagus për të rregulluar lëvizshmërinë gastrointestinale. Mund të pengojë tkurrjen e antrumit gastrik, të rrisë tensionin e muskul unazor pilorik, të zgjasë kohën e qëndrimit të ushqimit në stomak dhe të vonojë hyrjen e tij në duoden, duke parandaluar një rritje të shpejtë të glukozës në gjak pas ngrënies dhe duke i bërë ndryshimet e glukozës në gjak më të qëndrueshme ^[5] (Katsurada K, 2). Përveç kësaj, GLP-1 vepron në receptorët GLP-1 në sistemin nervor qendror, kryesisht në zona të tilla si bërthama harkore dhe bërthama paraventrikulare e hipotalamusit. Ai pengon çlirimin e faktorëve stimulues të oreksit si neuropeptidi Y (NPY) dhe proteina e lidhur me agouti (AgRP), dhe në të njëjtën kohë aktivizon neuronet pro-opiomelanocortin (POMC), duke nxitur sekretimin e hormonit stimulues të α-melanociteve (α-MSH) ^[5] . Këto efekte gjenerojnë një ndjenjë të ngopjes, reduktojnë urinë dhe pakësojnë marrjen e ushqimit, duke pasur indirekt një ndikim pozitiv në kontrollin e glukozës në gjak.

Mbrojtja kardiovaskulare: GLP-1 mund të nxisë qelizat endoteliale të enëve të gjakut të çlirojnë faktorë vazodilatatorë si oksidi nitrik (NO), duke rritur aftësinë e zgjerimit vaskular dhe duke përmirësuar perfuzionin e rrjedhës së gjakut. Në të njëjtën kohë, ai frenon përgjigjet inflamatore dhe stresin oksidativ, zvogëlon dëmtimin e qelizave endoteliale të enëve të gjakut dhe ul rrezikun e aterosklerozës. Për më tepër, duke reduktuar oreksin dhe marrjen e ushqimit, GLP-1 ndihmon në humbjen e peshës, përmirëson çrregullimet e diabetit lipidik, redukton nivelet e triglicerideve dhe kolesterolit lipoprotein me densitet të ulët (LDL-C) dhe rrit nivelin e kolesterolit lipoprotein me densitet të lartë (HDL-C). Mund të ketë gjithashtu efekte të dobishme në presionin e gjakut duke rregulluar hemodinamikën renale dhe funksionet neuroendokrine, duke reduktuar rrezikun e hipertensionit dhe faktorëve të rrezikut të sëmundjeve kardiovaskulare ^[6].

GLP-1 dhe rregullimi transkriptues i konvertimit WAT në BAT dhe aktivizimi i BAT.

Burimi: PubMed ^[12]

Cilat janë eksperimentet dhe studimet kryesore?

Projektimi dhe optimizimi i strukturës kimike: Gjatë projektimit të GLP-1, u miratua një metodë e lidhjes së kthyeshme me albuminën për të zgjatur kohëzgjatjen e veprimit të ilaçit. Duke përcaktuar kombinimin optimal të acideve yndyrore dhe lidhësve, duke ruajtur efikasitetin e receptorit GLP-1 (GLP-1R), kapaciteti i lidhjes me albuminën u maksimizua ^[7].

Aplikimi i barit: GLP-1 është një agonist i receptorit të peptidit-1 të ngjashëm me glukagonin (GLP-1 RA) me gjysmë jetë eliminimi relativisht të gjatë, duke lejuar injeksionin nënlëkuror një herë në javë. Në pacientët me diabet të tipit 2 (T2DM), efekti i humbjes së peshës i injektimit nënlëkuror një herë në javë të GLP-1 është më i lartë se ai i GLP-1RA-ve të tjera një herë në javë. Në një provë të fazës II të eksplorimit të dozës për pacientët obezë pa T2DM, injeksioni nënlëkuror një herë në ditë i GLP-1 tregoi një efekt më të mirë të humbjes së peshës sesa placebo dhe 3,0 mg liraglutide një herë në ditë. Shkalla e humbjes së peshës e shkaktuar nga GLP-1 në këtë studim tejkaloi standardet për barnat për humbje peshe të përcaktuara nga Agjencia Evropiane e Barnave (EMA) dhe Administrata e Ushqimit dhe Barnave të SHBA (FDA), dhe është e sigurt, duke treguar se injeksioni nënlëkuror një herë në ditë i GLP-1 ka potencialin të bëhet një ilaç për humbje peshe në të ardhmen ^[8].

Trajtimi i sëmundjeve kardiovaskulare duke përmirësuar funksionin kardiak: Rezultatet e provës STEP-HFpEF treguan se agonisti GLP-1 i peptidit 1 me doza të larta antidiabetike të ngjashme me glukagonin, përmirësoi ndjeshëm simptomat që lidhen me dështimin e zemrës me ruajtjen e fraksionit të ejeksionit (HFpEF) dhe uli nivelin e tipit protipik të HFpEF-it. (NT-proBNP). Testet kërkimore kanë zbuluar se trajtimi akut me GLP-1 mund të rrisë tensionin e trabekulave atriale njerëzore me më shumë se tre herë në një mënyrë të varur nga doza, pa një tendencë të shtuar për aritmi. Ky efekt mund të jetë për shkak të rritjes së marrjes së Ca2+ nga retikulumi sarkoplazmatik. Trajtimi me dozë të lartë GLP-1 në pacientët me dështim të zemrës mund të përmirësojë funksionin atrial, duke lehtësuar simptomat ^[9].

GLP-1 është nën hetim për trajtimin e steatohepatitit joalkoolik (NASH): Dizajni racional i GLP-1 ka dhënë një kontribut të madh në përmirësimin e kontrollit të glukozës në gjak, peshës trupore, presionit të gjakut, lipideve të gjakut, funksionit të qelizave β dhe sistemit kardiovaskular në pacientët me diabet të tipit 2. Përveç kësaj, zhvillimi i një formulimi oral të GLP-1 mund të ofrojë një avantazh shtesë për sa i përket pajtueshmërisë me trajtimin e pacientëve ^[7].

Cilat janë ndryshimet në efektet e humbjes së peshës të GLP-1 midis popullatave të ndryshme?

Të rriturit me sëmundje kardiovaskulare para-ekzistuese, mbipeshë ose obezitet, por pa diabet: Në provën e rezultateve kardiovaskulare SELECT, GLP-1 reduktoi ngjarjet kryesore negative kardiovaskulare me 20% në 17604 të rritur me sëmundje kardiovaskulare para-ekzistuese, mbipeshë ose obezitet, dhe pa ^diabet . Në këtë analizë të paracaktuar, studiuesit ekzaminuan efektet e GLP-1 në peshën trupore, rezultatet antropometrike, sigurinë dhe tolerueshmërinë sipas indeksit bazë të masës trupore (BMI). Pacientët që merrnin GLP-1 përjetuan një rënie të vazhdueshme të peshës trupore brenda 65 javësh, që zgjat deri në 4 vjet. Në javën e 208, krahasuar me grupin placebo, GLP-1 çoi në një reduktim mesatar të peshës trupore (-10,2%), perimetrit të belit (-7,7 cm) dhe raportit të belit ndaj gjatësisë (-6,9%), ndërsa grupi i placebos kishte reduktime prej (-1,5%, -1,3 cm dhe -1,0%), respektivisht krahasuar me vendin, dhe -1,0%), respektivisht, krahasuar me vendin, dhe -1,0%. Humbja e peshës klinikisht domethënëse ndodhi si te burrat ashtu edhe te gratë, të gjitha grupet etnike, llojet e trupit dhe rajonet. GLP-1 u shoqërua me më pak efekte anësore serioze. Për çdo kategori BMI (<30, 30 deri në <35, 35 deri në <40 dhe ≥40 kg/m²), incidenca e ngjarjeve të padëshiruara serioze të GLP-1 (numri i ngjarjeve të vëzhguara për 100 person-vjet) ishte më e ulët (43.23, 43.54, 54.07, 00L dhe GL dhe GLP-1. 50.48, 49.66, 52.73 dhe 60.85 për placebo). GLP-1 u shoqërua me një shkallë të rritur të ndërprerjes së produktit të provës. Me rënien e kategorisë BMI, u rrit shkalla e ndërprerjes. Në provën SELECT, në 208 javë, GLP-1 prodhoi humbje të konsiderueshme klinike të peshës dhe përmirësime në vlerat antropometrike krahasuar me placebo, dhe humbja e peshës vazhdoi për 4 vjet.

Individët që janë obezë ose mbipeshë, por pa diabet: Një rishikim sistematik vlerësoi efikasitetin dhe sigurinë e GLP-1 në individët që janë obezë ose mbipeshë, por pa diabet ^[11] . Ky përmbledhje sintetizoi rezultatet e provave të shumta klinike, duke theksuar efektet e GLP-1 në humbjen e peshës, parametrat metabolikë dhe rezultatet e përgjithshme shëndetësore. Rezultatet treguan se GLP-1 u shoqërua me humbje të konsiderueshme në peshë dhe përmirësime në treguesit shëndetësorë të lidhur me obezitetin dhe mund të jetë një opsion i vlefshëm trajtimi për pacientët obezë.

Pacientët jo diabetikë (dëshmi nga RCT të shumta): Në 4 studime të rastësishme të kontrolluara, pacientët me një peshë trupore bazë prej 96 deri në 105 kg morën injeksione javore nënlëkurore prej 2.4 mg GLP-1 dhe ndërhyrje në mënyrën e jetesës (këshillim, dietë dhe aktivitet fizik) për trajtimin e humbjes së peshës. Një studim i rastësishëm i kontrolluar për pacientët jo diabetikë (N = 1961) tregoi se pas 68 javësh, humbja mesatare e peshës ishte 15% (15 kg), e cila ishte statistikisht e ndryshme nga 2% (3 kg) në grupin e placebo. Përqindja e pacientëve me humbje peshe prej ≥5% ishte 86% krahasuar me 32% në grupin placebo, dhe numri i nevojshëm për të trajtuar (NNT) = 2; përqindja e pacientëve me humbje peshe prej ≥10% ishte 69% krahasuar me 12% në grupin e placebo-s dhe NNT = 2. Humbja e peshës u zvogëlua në rreth 60 javë. Incidenca e efekteve anësore gastrointestinale (AE) ishte 74% krahasuar me 48% në grupin e placebos dhe numri i nevojshëm për të dëmtuar (NNH) = 3. Përqindja e pacientëve që e ndërprenë trajtimin për shkak të efekteve anësore ishte 7% krahasuar me 3% në grupin placebo dhe NNH = 25. Në një ndërhyrje të rastësishme në një stil tjetër të jetës (1 me një stil tjetër të rastësishëm të kontrollit të peshës). në grupin GLP-1 ishte 16% (17 kg), që ishte statistikisht dukshëm i ndryshëm nga 6% (6 kg) në grupin placebo. Në një sprovë të kontrolluar të rastësishme të eksplorimit të dozës për pacientët me diabet (N = 1210), pacientëve iu dha 2,4 mg GLP-1 në javë, 1,0 mg GLP-1 në javë ose placebo. Pas 68 javësh, humbja mesatare e peshës ishte përkatësisht 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg) dhe 3% (placebo). Përqindja e pacientëve me humbje peshe prej ≥5% ishte 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) krahasuar me 29% në grupin placebo. Për dozat 2,4 mg dhe 1,0 mg, NNT = 9. Ngjarjet anësore ishin të ngjashme midis dozave të ndryshme. Në një provë të kontrolluar të rastësishme të mbajtjes së peshës (N = 803), pjesëmarrësit jo diabetikë morën trajtim javor me 2.4 mg GLP-1 për 20 javë dhe më pas u ndanë rastësisht në një grup që vazhdonte trajtimin GLP-1 ose një grup placebo. Pas 48 javësh, grupi që vazhdoi trajtimin me GLP-1 humbi 8% të peshës trupore, ndërsa grupi placebo fitoi 7% të peshës trupore.

Si përfundim, GLP-1 është një ilaç agonist i receptorit GLP-1 me vlerë aplikimi në fusha të shumta. Në fushën e trajtimit të diabetit, ai kontrollon në mënyrë efektive nivelet e glukozës në gjak duke u lidhur me receptorët GLP-1, duke nxitur sekretimin e insulinës dhe duke penguar çlirimin e glukagonit, duke ofruar një mundësi të rëndësishme trajtimi për pacientët me diabet të tipit 2. Në aspektin e trajtimit të obezitetit, GLP-1 redukton ndjeshëm marrjen e energjisë përmes mekanizmave të tillë si shtypja qendrore e oreksit dhe zbrazja e vonuar e stomakut, duke ndihmuar pacientët obezë të humbin peshë dhe të përmirësojnë statusin e tyre metabolik. Përveç kësaj, GLP-1 tregon gjithashtu perspektiva të mundshme aplikimi në parandalimin dhe trajtimin e sëmundjeve kardiovaskulare. Përmirësimi i faktorëve të rrezikut kardiovaskular ofron një qasje të re për reduktimin e incidencës së ngjarjeve kardiovaskulare.

Rreth Autorit

Materialet e sipërpërmendura janë të gjitha të hulumtuara, redaktuar dhe përpiluar nga Cocer Peptides.

Autor i Revistës Shkencore

Hegner P është një studiues në Universitetin e Regensburgut. Puna e tij përfshin kiminë, sistemin kardiovaskular dhe kardiologjinë. Në Kimi, ai eksploron reagimet e lidhura me shëndetin kardiovaskular. Në studimet e sistemit kardiovaskular, ai heton funksionet e zemrës dhe enëve të gjakut, duke kërkuar njohuri terapeutike. Hulumtimi i tij i Kardiologjisë fokusohet në parandalimin, diagnostikimin dhe trajtimin e sëmundjeve të zemrës.

Kontributet e Hegnerit janë të rëndësishme. Njohuritë e tij kimike kanë nxitur zhvillimin e ilaçeve të reja kardiovaskulare. Puna e tij mbi mekanizmat e zemrës dhe enëve të gjakut ka përmirësuar kuptimin e sëmundjeve kardiovaskulare. Klinikisht, hulumtimi i tij ka përmirësuar menaxhimin e sëmundjeve të zemrës, duke rritur standardet e kujdesit ndaj pacientit. Në përgjithësi, qasja multidisiplinare e Hegner-it pasuron mjekësinë kardiovaskulare, duke ofruar shpresë për reduktimin e barrës së sëmundjeve dhe rezultate më të mira për pacientët. Hegner P është renditur në referencën e citimit ^[9].

▎ Citimet përkatëse

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: agim i ri për diabetikët[J]. Gazeta e Shoqatës Mjekësore të Pakistanit, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, etj. Vështrime strukturore në aktivizimin e GLP-1R nga një agonist i vogël molekulë [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. GLP-1 orale, agonisti i parë i receptorit të glukagonit të ngjashëm me Peptid-1: A mund të jetë një plumb magjik për diabetin e tipit 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 ul peshën trupore te brejtësit nëpërmjet rrugëve nervore të shpërndara [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efektet nervore të peptidit-1 të ngjashëm me glukagonin me prejardhje nga zorrët dhe truri dhe agonisti i receptorit të tij [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, etj. Efektet e GLP-1 në rezultatet kardiovaskulare te njerëzit me mbipeshë ose obezitet (SELECT) arsyetimi dhe dizajni[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Zbulimi dhe Zhvillimi i Liraglutide dhe GLP-1[J]. Kufijtë në Endokrinologji, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 si një ilaç premtues kundër obezitetit [J]. Rishikimet e mbipeshes, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 përmirëson funksionin kontraktues në atriumin e izoluar të njeriut [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Efektet afatgjata të humbjes së peshës të GLP-1 në obezitetin pa diabet në provën SELECT[J]. Mjekësia e natyrës, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, etj. Efekti i GLP-1 tek individët me obezitet ose mbipeshë pa diabet [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight mbi Mekanizmin e Veprimit të GLP-1[J]. Çështjet aktuale në biologjinë molekulare, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TË GJITHË ARTIKUJT DHE INFORMACIONET E PRODUKTIT TË SIGURUARA NË KËTË FAQ FAQE JANË VETËM PËR SHPËRNDARJE TË INFORMACIONIT DHE QËLLIME EDUKIMORE.  

Produktet e ofruara në këtë faqe interneti janë të destinuara ekskluzivisht për kërkime in vitro. Hulumtimi in vitro (latinisht: *në gotë*, që do të thotë në enë qelqi) kryhet jashtë trupit të njeriut. Këto produkte nuk janë farmaceutike, nuk janë miratuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave e SHBA (FDA) dhe nuk duhet të përdoren për të parandaluar, trajtuar ose kuruar ndonjë gjendje, sëmundje ose sëmundje. Është rreptësisht e ndaluar me ligj futja e këtyre produkteve në trupin e njeriut ose të kafshëve në çfarëdo forme.