GLP-1 10 mg

▎ Structure GLP-1

▎ Lêkolîna GLP-1

Paşxaneya lêkolînê ya GLP-1 çi ye?

GLP-1 analogek peptîd-1 (GLP-1) ya mîna glukagonê ya mirovî ye, ku wekî agonîstek receptorê GLP-1 tête dabeş kirin. GLP-1 hormonek xwezayî ye ku piştî xwarinê ji hêla hucreyên rovî ve tê derxistin. Ew di pêşvebirina hilberîna însulînê de û astengkirina hilberîna glukagonê de rolek dilîze, bi vî rengî asta glukozê ya xwînê sererast dike. Pêşveçûna GLP-1 ji lêgerînên kûr ên fonksiyonên fîzyolojîk ên GLP-1 derket. Lêbelê, GLP-1 di laş de xwedan nîv-jiyanek pir kurt e, ku tenê bi qasî 1-2 hûrdeman dom dike, ku ev yek ji ber hestiyariya wê ya hilweşandinê ji hêla enzîmên dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ve di laş de tê hesibandin. Ji bo derbaskirina vê sînordarkirinê, zanyar strukturên GLP-1 bi veguheztinên asîda amînî yên taybetî û zêdekirina komên parastinê ve guheztin, berxwedana wê li hember enzîmên DPP-4 zêde kirin û bi vî rengî dema çalakiya wê dirêj kirin ^[1] . Di avahiya GLP-1 de, alanîn di pozîsyona 8-an de ji hêla α-aminoisobutyric acid (Aib) ve tê guhertin. Ev guhertin ne tenê aramiya dermanê çêtir dike lê di heman demê de girêdana wê bi receptorê GLP-1 re jî xurt dike (Ma H, 2020). Wekî din, zincîreyek aliyek asîdên rûnê ya yekta ku bi C-termînala wê ve girêdayî ye, bi rêya γ-glutamine bi bermahiyên lîzînê ve girêdayî ye, nîv-jiyanê bêtir dirêj dike, û dihêle ku derzîlêdana heftane carekê an jî rojane carekê rêveberiya devkî ^[1] . Di destpêkê de li ser bingeha lêkolîn û guhartina GLP-1 ya xwezayî, GLP-1 armanc dike ku vebijarkên dermankirinê yên bi bandortir ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2 re peyda bike ^{[1, 2]} . Piştî xweşbîniya strukturel, ew çalakiya fîzyolojîk a GLP-1 diparêze û di heman demê de taybetmendiyên wê yên pharmacokinetîkî bi girîngî baştir dike, û dibe agonîstek girîng a receptorê GLP-1-ê ya dirêj-çalak. Lêkolîn û pêşkeftina GLP-1 ji bo dermankirina şekirê şekir 2 girîngiyek mezin e, bijartinên nû ji nexweşan re pêşkêş dike. Bi xweşbînkirina strukturê, ew pirsgirêka nîv-jiyana kurt a GLP-1 ya xwezayî derbas dike, aramiya derman û dirêjahiya çalakiyê zêde dike.

Mekanîzmaya çalakiya GLP-1 çi ye?

GLP-1 agonîstek receptorê peptide-1 (GLP-1)-wek glukagon-ê dirêj-çalak e, û mekanîzmaya çalakiyê wiha ye:

Rêzkirina glukoza xwînê: Wekî agonîstek nûjen a peptîd-1-ê ya mîna glukagonê (GLP-1RA), GLP-1 bi giranî xwestekên nexweşan ji bo xwarinê kêm dike û tercîha wan a ji bo xwarinên rûn-zêde bi çewisandina îştê kêm dike. Ew navenda xwarinê di hîpotalamusê de birêkûpêk dike, xwarina xwarinê kêm dike, têrbûnê zêde dike, valabûna mîdeyê asteng dike, û tevgera gastrointestinal kêm dike, bi vî rengî digihîje armanca windakirina giran. Kêmbûna giran dibe alîkar ku berxwedana însulînê baştir bike û asta glukozê ya xwînê bêtir bi rêkûpêk dike ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 bi rêyên neuralî yên belavbûyî kêmbûna giraniyê di rondikan de dihêle. Lêkolînan destnîşan kir ku GLP-1 rasterast li ser deverên wekî mêjî, nucleus septal, û hîpotalamusê tevdigere. Her çend ew astengiya xwîn-mejî derbas neke jî, ew bi mejî re bi organên circumventricular û deverên taybetî yên li nêzî ventricles re têkilî dike. Ew di 10 deverên mêjî de çalakkirina navendî ya c-Fos vedigire, di nav de deverên mêjiyê paşerojê ku rasterast ji hêla GLP-1 ve têne armanc kirin û deverên navîn ên bêyî danûstendina rasterast a GLP-1R, wek mînak nucleusa parabrachial ya paşîn. Analîza otomatîk destnîşan dike ku dibe ku aktîvkirin bi bidawîbûna xwarinên ku ji hêla neuronên di navokê parabrakîal a paşîn de têne kontrol kirin ve girêdayî be, bi vî rengî asta glukoza xwînê birêkûpêk dike ^[4].

Rêzika Gastrointestinal: GLP-1 li ser receptorên GLP-1 di rîya gastrointestinal de tevdigere. Bi riya rêça afferent a nerva vagus re, ew li ser deverên di mejî de, wek nucleus hêlînê yekane û navika motora dorsal a nerva vagus tevdigere da ku tevgera gastrointestinal sererast bike. Ew dikare girêbesta antruma mîdeyê asteng bike, tansiyona sfinktera pylorîk zêde bike, dema rûniştina xwarinê di zikê de dirêj bike, û ketina wê di nav duodenum de dereng bike, pêşî li zêdebûna bilez a glukoza xwînê ya piştî xwarinê bigire û guhertinên glukoza xwînê aramtir bike ^[5] (Katsurada K, 2). Wekî din, GLP-1 li ser receptorên GLP-1 di pergala nerva navendî de, nemaze li deverên wekî nucleus arcuate û nucleus paraventricular ya hîpotalamusê tevdigere. Ew serbestberdana faktorên dilkêşker ên wekî neuropeptide Y (NPY) û proteîna têkildar a agouti-yê (AgRP) asteng dike, û di heman demê de neuronên pro-opiomelanocortin (POMC) çalak dike, û derziya hormona stimulator a-melanocyte (α-MSH) pêşve dike ^[5] . Van bandoran hestek têrbûnê çêdike, birçîbûnê kêm dike, û xwarina xwarinê kêm dike, nerasterast bandorek erênî li ser kontrolkirina glukoza xwînê dike.

Parastina dil: GLP-1 dikare hucreyên endotelyal ên damaran pêşve bixe da ku faktorên vazodîlatator ên wekî oxide nîtrîk (NO) berde, şiyana belavbûna damaran zêde bike û perfusyona herikîna xwînê baştir bike. Di heman demê de, ew bersivên înflamatuar û stresa oksîdative asteng dike, zirarê li şaneyên endotelî yên damarî kêm dike, û xetera atherosclerosis kêm dike. Wekî din, bi kêmkirina xwarin û xwarina xwarinê, GLP-1 bi kêmkirina kîloyan re dibe alîkar, nexweşiyên şekirê lîpîdê çêtir dike, asta trîglîserîd û kolesterolê lîpoproteîna kêm-dendî (LDL-C) kêm dike, û asta kolesterolê lîpoproteînên dendika bilind (HDL-C) zêde dike. Di heman demê de dibe ku ew bi rêkûpêkkirina hemodînamîkên gurçikê û fonksiyonên neuroendokrîn, bandorên bikêr li ser tansiyona xwînê jî bike, xetera hîpertansiyon û faktorên xetereya nexweşiya dil kêm bike ^[6].

GLP-1 û rêziknameya transkrîpsîyonê ya WAT ​​bo veguheztina BAT û çalakkirina BAT.

Çavkanî: PubMed ^[12]

Ceribandin û lêkolînên sereke çi ne?

Sêwirandin û Optimîzasyona Struktura Kîmyewî: Dema sêwirana GLP-1, rêbazek girêdana vegerê ya bi albûmînê re hate pejirandin da ku dirêjkirina çalakiya dermanê dirêj bike. Bi destnîşankirina tevliheviya çêtirîn a asîdên rûn û girêdanan, dema ku bandora receptorê GLP-1 (GLP-1R) diparêze, kapasîteya girêdana bi albumîn re herî zêde bû ^[7].

Serlêdana Derman: GLP-1 agonîstek receptorê peptîd-1-ê ya mîna glukagonê ye (GLP-1 RA) ku nîv-jiyana jêbirinê ya nisbeten dirêj e, ku rê dide derzîlêdana binerdê ya heftane carekê. Di nexweşên bi şekirê şekir 2 (T2DM) de, bandora kêmkirina kîloyê ya derzîlêdana binerd a GLP-1-a heftane carekê ji ya GLP-1RA-yên din ên heftane carekê zêdetir e. Di ceribandinek doz-lêkolînê ya qonaxa II de ji bo nexweşên qelew ên bêyî T2DM, derzîlêdana binerd a GLP-1-a rojane yek carî bandorek kêmkirina giraniyê ji placebo û 3,0 mg lîraglutide rojê carekê çêtir nîşan da. Asta kêmbûna giraniya ku ji hêla GLP-1 ve hatî çêkirin di vê lêkolînê de ji standardên ji bo dermanên kêmkirina kîloyê ku ji hêla Ajansa Dermanên Ewropî (EMA) û Rêveberiya Xurek û Dermanê Dewletên Yekbûyî (FDA) ve hatî destnîşan kirin, derbas kir, û ew ewle ye, ku destnîşan dike ku derziya GLP-1-ê ya binî ya rojane ya carekê potansiyela wê heye ku bibe dermanek kêmkirina giraniya pêşerojê ^[8].

Dermankirina Nexweşiyên Dil û Damar bi Başkirina Fonksiyona Dil: Encamên ceribandina STEP-HFpEF destnîşan kir ku dozên bilind ên antîdiabetîk ên mîna glukagon-peptide 1 agonîst GLP-1 bi girîngî nîşaneyên têkildarî têkçûna dil bi fraksîyona derxistinê ya parastî (HFpEF-asta peptrîde ya protetîk) re çêtir kir. (NT-proBNP). Testên lêkolînê diyar kirin ku dermankirina akût bi GLP-1 dikare tansiyona trabekulên atrial ên mirovî ji sê caran zêdetir bi rengek girêdayî dozê zêde bike, bêyî ku meyla aritmiyê zêde bibe. Dibe ku ev bandor ji ber zêdebûna girtina Ca2+ ji hêla retîkûlûma sarkoplazmî ve be. Dermankirina bi dozek bilind a GLP-1 di nexweşên bi têkçûna dil de dikare fonksiyona atrial çêtir bike, bi vî rengî nîşanan sivik bike ^[9].

GLP-1 ji bo dermankirina steatohepatitisê ne-alkolîk (NASH) di bin lêpirsînê de ye: Sêwirana maqûl a GLP-1 di başkirina kontrolkirina glukoza xwînê, giraniya laş, tansiyona xwînê, lîpîdên xwînê, fonksiyona hucreya β, û pergala dil di nexweşên bi şekirê şekir 2 de alîkariyek mezin çêkiriye. Wekî din, pêşkeftina formûlasyonek devkî ya GLP-1 dibe ku di warê lihevhatina dermankirina nexweşan de avantajek din peyda bike ^[7].

Cûdahiyên di bandorên windakirina giraniya GLP-1 de di nav nifûsa cihêreng de çi ne?

Mezinên bi nexweşiyên dil-vaskuler ên berê, giranî an qelewî lê bêyî şekir: Di ceribandina encamên dil damar ên SELECT de, GLP-1 di 17,604 mezinan de bi nexweşiyên dil û damar ên berê, giranî an qelewî, û bê şekir 2 ( ^{D10]0 , û bêyî şekir 2, 200, 2H, û bê şekir 2, bûyerên neyînî yên neyînî ji sedî 20 kêm kir} ). Di vê analîza pêş-teybetkirî de, lêkolîner bandorên GLP-1 li ser giraniya laş, encamên antropometrîkî, ewlehî, û toleransê li gorî indeksa girseya laşê bingehîn (BMI) lêkolîn kirin. Nexweşên ku GLP-1 digirin di nav 65 hefteyan de kêmbûnek domdar a giraniya laş dîtin, ku heya 4 salan dom dike. Di hefteyên 208 de, li gorî koma placebo, GLP-1 bû sedema kêmbûna navînî di giraniya laş de (-10,2%), dora bejê (-7,7 cm), û rêjeya bejn-bi-bilindiyê (-6,9%), dema ku koma placebo bi rêzê ve kêmbûnek (-1,5%, -1,3 cm, û -1,0%) bi cîhê girîng re hebû. Ji hêla klînîkî ve kêmbûna giraniya watedar hem di mêr û jinan de, hem di hemî komên etnîkî, celebên laş û deveran de pêk tê. GLP-1 bi kêmtir bûyerên neyînî yên cidî re têkildar bû. Ji bo her kategoriya BMI (<30, 30 heta <35, 35 heta <40, û ≥40 kg/m²), bûyera bûyerên neyînî yên cidî yên GLP-1 (hejmara bûyerên ku di her 100 kes-salan de têne dîtin) kêmtir bû (43.23, 43.54, 54.07, 51.00, GL û GLP-1, 43.54, 54.07, GL û GLP-1, 43.54, 51.07, 51.01, GL û GLP-1 û 43.54. 50.48, 49.66, 52.73, û 60.85 ji bo cîhêbo). GLP-1 bi rêjeyek zêde ya sekinandina hilbera ceribandinê re têkildar bû. Her ku kategoriya BMI kêm bû, rêjeya rawestandinê zêde bû. Di ceribandina SELECT de, di hefteyên 208 de, GLP-1 kêmbûna giraniya klînîkî ya girîng û çêtirkirinên di nirxên antropometrîkî de li gorî placebo çêkir, û kêmbûna giran 4 salan berdewam kir.

Kesên ku qelew in an zêde kîlo ne lê bê şekir in: Lêkolînek sîstematîkî bandor û ewlehiya GLP-1 di kesên qelew an kîloyên zêde de lê bêyî şekir nirxand ^[11] . Vê vekolînê encamên gelek ceribandinên klînîkî berhev kir, bandorên GLP-1 li ser windakirina giraniyê, pîvanên metabolîk, û encamên tenduristiyê yên giştî destnîşan kir. Encaman destnîşan kir ku GLP-1 bi kêmbûna giraniya girîng û pêşkeftinên nîşanên tenduristiyê yên bi qelewbûnê re têkildar bû, û dibe ku ew ji bo nexweşên qelew ve vebijarkek dermankirinê ya hêja be.

Nexweşên ne-diyabetîk (delîlên ji gelek RCTs): Di 4 ceribandinên kontrolkirî yên rasthatî de, nexweşên ku giraniya laşê wan a bingehîn ji 96 heta 105 kg in, heftane 2.4 mg GLP-1 û destwerdanên şêwaza jiyanê (şîret, parêz, û çalakiya laşî) ji bo dermankirina kêmkirina giraniyê werdigirin. Yek ceribandinek kontrolkirî ya rasthatî ya ji bo nexweşên ne-diyabetî (N = 1961) destnîşan kir ku piştî 68 hefteyan, kêmbûna giraniya navîn %15 (15 kg) bû, ku ji hêla îstatîstîkî ve ji %2 (3 kg) di koma cîhêbo de cûda bû. Rêjeya nexweşên bi kêmbûna giraniya ≥5% 86% bû li gorî 32% di koma placebo de, û hejmara ku ji bo dermankirinê hewce dike (NNT) = 2; Rêjeya nexweşên bi kêmbûna giraniya wan ≥10% bû 69% li gorî 12% di koma placebo de, û NNT = 2. Kêmbûna giran di nêzîkê 60 hefteyan de kêm bû. Bûyera bûyerên neyînî yên gastrointestinal (AE) li gorî 48% di koma placebo de 74% bû, û hejmara ku hewce dike ku zirarê bide (NNH) = 3. Rêjeya nexweşên ku ji ber bûyerên neyînî dermankirinê qut kirine 7% li gorî 3% di koma placebo de, û NNH = 25 bû. Di navberek sêyem de 1 bi kêmbûna giraniya întensîf 6 bû. di koma GLP-1 de 16% (17 kg) bû, ku ji hêla îstatîstîkî ve ji 6% (6 kg) di koma placebo de cûda bû. Di ceribandinek kontrolkirî ya doz-lêgerînê ya rasthatî de ji bo nexweşên diyabetê (N = 1210), ji nexweşan re heftane 2,4 mg GLP-1, heftane 1,0 mg GLP-1, an jî cîhêbo dihat dayîn. Piştî 68 hefteyan, kêmbûna giraniya navîn bi rêzê 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg), û 3% (placebo) bû. Rêjeya nexweşên bi kêmbûna giraniya ≥5% 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) bû li gorî 29% di koma placebo de. Ji bo dozên 2,4 mg û 1,0 mg, NNT = 9. Bûyerên neyînî di nav dozên cûda de mîna hev bûn. Di ceribandinek kontrolkirî ya rasthatî ya domandina giraniyê de (N = 803), beşdarên ne-diyabetîk 20 hefte dermankirinek heftane bi 2.4 mg GLP-1 werdigirin, û dûv re bi rengek bêserûber li komek ku dermankirina GLP-1 berdewam dike an jî komek cîhêbo hate dabeş kirin. Piştî 48 hefteyan, koma ku dermankirina GLP-1 didomîne 8% ji giraniya laşê xwe winda kir, dema ku koma placebo% 7 ji giraniya laşê xwe bi dest xist.

Di encamê de, GLP-1 dermanek agonîst a receptorê GLP-1 e ku di gelek qadan de nirxa serîlêdanê ye. Di warê dermankirina diyabetê de, ew bi girêdana bi receptorên GLP-1-ê ve, hilberîna însulînê pêşve dike, û serbestberdana glukagonê asteng dike, bi bandor asta glukoza xwînê kontrol dike, ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2 vebijarkek dermankirinê ya girîng peyda dike. Di warê dermankirina qelewbûnê de, GLP-1 bi mekanîzmayên wekî tepeserkirina îşxaza navendî û dereng valabûna gastrîkê bi girîngî girtina enerjiyê kêm dike, ji nexweşên qelew re dibe alîkar ku giraniya xwe winda bikin û rewşa metabolê baştir bikin. Wekî din, GLP-1 di heman demê de di pêşîgirtin û dermankirina nexweşiyên dil û damar de perspektîfên serîlêdanê yên potansiyel jî nîşan dide. Pêşveçûna wê ya faktorên xetereya dil û vaskuler nêzîkatiyek nû ji bo kêmkirina bûyera bûyerên dil peyda dike.

Derbarê Nivîskar

Materyalên jorîn hemî ji hêla Cocer Peptides ve têne lêkolîn kirin, sererastkirin û berhev kirin.

Nivîskarê Kovara Zanistî

Hegner P li Zanîngeha Regensburgê lêkolîner e. Xebata wî Kîmya, Sîstema Dil-vaskuler, û Kardiolojî vedihewîne. Di Kîmyayê de, ew reaksiyonên ku bi tenduristiya dil ve girêdayî ne vedikole. Di lêkolînên Pergala Cardiovascular de, ew fonksiyonên dil û damaran dikole, li têgihîştinên dermankirinê digere. Lêkolîna Kardiolojiya wî li ser pêşîlêgirtin, tespîtkirin û dermankirina nexweşiya dil disekine.

Beşdariyên Hegner girîng in. Nêrînên wî yên kîmyewî pêşkeftina dermanên dil-vaskuler ên nû teşwîq kiriye. Xebata wî ya li ser mekanîzmayên dil û damaran têgihîştina nexweşiyên dil û damar zêde kiriye. Ji hêla klînîkî ve, lêkolîna wî rêveberiya nexweşiya dil çêtir kiriye, standardên lênihêrîna nexweşan bilind dike. Bi tevayî, nêzîkatiya pirzimanî ya Hegner dermanê dil û damar dewlemend dike, ji bo kêmkirina barê nexweşiyê û encamên çêtir ên nexweşan hêviyek peyda dike. Hegner P di referansê de tête navnîş kirin ^[9].

▎ Relevant Citations

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: rojbûna nû ji bo diyabetîkan [J]. Kovara Komeleya Bijîjkî ya Pakistanê, 2023,73 (3): 721.DOI: 10.47391 / JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Nêrînên strukturel ên li ser çalakkirina GLP-1R ji hêla agonîstek molekulek piçûk [J] ve. Lêkolîna Hucreyê, 2020,30 (12): 1140-1142.DOI: 10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. GLP-1 devkî, Yekemîn Agonîstê Receptorê Glukagon-Mîna Peptide-1-ê ya Glukagonê ya Dixwar: Ma dibe ku ew ji bo şekirê şekir 2 bibe guleyek sêrbaz?[J]. Kovara Navneteweyî ya Zanistên Molecular, 2021,22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 bi rêyên neuralî yên belavbûyî [J] giraniya laşê rondikan kêm dike. Jci Insight, 2020,5 (6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bandorên neuralî yên peptide-1-ê mîna glukagon-ya gut- û mêjî û agonîstê receptorê wê [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016, 7: 64-69.DOI: 10.1111 / jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Bandorên GLP-1 Li ser Encamên Dil-Paskuler ên Di Kesên Bi Kîloziya Zêdetir an Qelewî (SELECT) de maqûl û sêwirana[J]. Kovara Dilê Amerîkî, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Vedîtin û Pêşveçûna Liraglutide û GLP-1 [J]. Sînorên di Endokrinolojiyê de, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 wekî dermanek antî qelewbûnê ya sozdar [J]. Nirxên qelewbûnê, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 di atriuma mirovî ya veqetandî[J] de fonksiyona girêbestê baştir dike. Kovara Dilê Ewropî, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Di ceribandina SELECT[J] de bandorên windakirina giraniya demdirêj a GLP-1 di qelewbûnê de bêyî şekir. Dermanê Xwezayê, 2024,30 (7): 2049-2057.DOI: 10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Bandora GLP-1 li Kesên Bi qelewbûn an Zêdebûna Diyabetê [J]. Cureus Journal of Science Medical, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight li ser Mekanîzmaya Çalakiya GLP-1[J]. Pirsgirêkên Niha Di Biyolojiya Molecular de, 2024,46 (12): 14514-14541.DOI: 10.3390 / cimb46120872.

HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.  

Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Ji hêla qanûnê ve bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her şêweyî bikeve.