GLP-1 10 mg

▎ Estructura GLP-1

▎ Investigación de GLP-1

¿Cuál es la base de investigación del GLP-1?

El GLP-1 es un análogo del péptido 1 similar al glucagón humano (GLP-1), clasificado como agonista del receptor de GLP-1. GLP-1 es una hormona natural secretada por las células intestinales después de comer. Desempeña un papel en la promoción de la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagón, regulando así los niveles de glucosa en sangre. El desarrollo de GLP-1 se originó a partir de exploraciones en profundidad de las funciones fisiológicas de GLP-1. Sin embargo, el GLP-1 tiene una vida media extremadamente corta en el cuerpo, que dura sólo entre 1 y 2 minutos, lo que se atribuye a su susceptibilidad a la degradación por las enzimas dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) en el cuerpo. Para superar esta limitación, los científicos modificaron la estructura del GLP-1 mediante sustituciones de aminoácidos específicos y la adición de grupos protectores, mejorando su resistencia a las enzimas DPP-4 y prolongando así su duración de acción ^[1] . En la estructura de GLP-1, la alanina en la posición 8 se reemplaza por ácido α-aminoisobutírico (Aib). Este cambio no solo mejora la estabilidad del fármaco sino que también fortalece su unión al receptor GLP-1 (Ma H, 2020). Además, una cadena lateral única de ácido graso conectada a su extremo C, unida a través de γ-glutamina a residuos de lisina, extiende aún más la vida media, permitiendo una inyección una vez a la semana o una administración oral una vez al día ^[1] . Inicialmente basado en la investigación y modificación del GLP-1 natural, el GLP-1 tiene como objetivo proporcionar opciones de tratamiento más efectivas para pacientes con diabetes tipo 2 ^{[1, 2]} . Tras la optimización estructural, conserva la actividad fisiológica del GLP-1 al tiempo que mejora significativamente sus propiedades farmacocinéticas, convirtiéndose en un importante agonista del receptor de GLP-1 de acción prolongada. La investigación y el desarrollo de GLP-1 son de gran importancia para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y ofrecen nuevas opciones a los pacientes. Al optimizar la estructura, supera el problema de la corta vida media del GLP-1 natural, mejorando la estabilidad del fármaco y la duración de su acción.

¿Cuál es el mecanismo de acción del GLP-1?

El GLP-1 es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) de acción prolongada y su mecanismo de acción es el siguiente:

Regulación de la glucosa en sangre: como nuevo agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1RA), el GLP-1 reduce principalmente los antojos de comida de los pacientes y disminuye su preferencia por alimentos ricos en grasas al suprimir el apetito. Regula el centro de alimentación en el hipotálamo, reduciendo la ingesta de alimentos, aumentando la saciedad, inhibiendo el vaciamiento gástrico y disminuyendo la motilidad gastrointestinal, logrando así el objetivo de pérdida de peso. La pérdida de peso ayuda a mejorar la resistencia a la insulina y regula aún más los niveles de glucosa en sangre ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 induce la pérdida de peso en roedores a través de vías neuronales distribuidas. Los estudios han demostrado que el GLP-1 actúa directamente sobre áreas como el tronco del encéfalo, el núcleo septal y el hipotálamo. Aunque no atraviesa la barrera hematoencefálica, interactúa con el cerebro a través de órganos circunventriculares y regiones específicas cercanas a los ventrículos. Induce la activación central de c-Fos en 10 regiones del cerebro, incluidas las regiones del rombencéfalo directamente dirigidas por GLP-1 y regiones secundarias sin interacción directa con GLP-1R, como el núcleo parabraquial lateral. El análisis automático indica que la activación puede estar relacionada con la terminación de las comidas controlada por neuronas en el núcleo parabraquial lateral, regulando así los niveles de glucosa en sangre ^[4].

Regulación gastrointestinal: el GLP-1 actúa sobre los receptores de GLP-1 en el tracto gastrointestinal. A través de la vía aferente del nervio vago, actúa sobre áreas del cerebro como el núcleo del tracto solitario y el núcleo motor dorsal del nervio vago para regular la motilidad gastrointestinal. Puede inhibir la contracción del antro gástrico, mejorar la tensión del esfínter pilórico, prolongar el tiempo de residencia de los alimentos en el estómago y retrasar su entrada al duodeno, evitando un aumento rápido de la glucosa en sangre posprandial y haciendo que los cambios de glucosa en sangre sean más estables ^[5] (Katsurada K, 2016). Además, el GLP-1 actúa sobre los receptores de GLP-1 en el sistema nervioso central, principalmente en áreas como el núcleo arqueado y el núcleo paraventricular del hipotálamo. Inhibe la liberación de factores estimulantes del apetito como el neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada con el agutí (AgRP) y, al mismo tiempo, activa las neuronas proopiomelanocortina (POMC), promoviendo la secreción de la hormona estimulante de los melanocitos α (MSH) ^[5] . Estos efectos generan sensación de saciedad, reducen el hambre y disminuyen la ingesta de alimentos, repercutiendo indirectamente de forma positiva en el control de la glucosa en sangre.

Protección cardiovascular: el GLP-1 puede promover que las células endoteliales vasculares liberen factores vasodilatadores como el óxido nítrico (NO), mejorando la capacidad de dilatación vascular y mejorando la perfusión del flujo sanguíneo. Al mismo tiempo, inhibe las respuestas inflamatorias y el estrés oxidativo, reduce el daño a las células endoteliales vasculares y disminuye el riesgo de aterosclerosis. Además, al reducir el apetito y la ingesta de alimentos, el GLP-1 ayuda a perder peso, mejora los trastornos de la diabetes lipídica, reduce los niveles de triglicéridos y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y aumenta el nivel de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). También puede tener efectos beneficiosos sobre la presión arterial al regular la hemodinámica renal y las funciones neuroendocrinas, reduciendo el riesgo de hipertensión y los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares ^[6]..

GLP-1 y regulación transcripcional de la conversión de WAT a BAT y la activación de BAT.

Fuente: PubMed ^[12]

¿Cuáles son los experimentos y estudios clave?

Diseño y optimización de la estructura química: al diseñar GLP-1, se adoptó un método de unión reversible a la albúmina para extender la duración de acción del fármaco. Al determinar la combinación óptima de ácidos grasos y conectores, manteniendo al mismo tiempo la eficacia del receptor GLP-1 (GLP-1R), se maximizó la capacidad de unión a la albúmina ^[7].

Aplicación del medicamento: El GLP-1 es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) con una vida media de eliminación relativamente larga, lo que permite una inyección subcutánea una vez a la semana. En pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), el efecto de pérdida de peso de la inyección subcutánea de GLP-1 una vez a la semana es superior al de otros GLP-1RA una vez a la semana. En un ensayo de exploración de dosis de fase II para pacientes obesos sin DM2, la inyección subcutánea de GLP-1 una vez al día mostró un mejor efecto de pérdida de peso que el placebo y 3,0 mg de liraglutida una vez al día. El grado de pérdida de peso causado por GLP-1 en este estudio superó los estándares para medicamentos para bajar de peso establecidos por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), y es seguro, lo que indica que la inyección subcutánea de GLP-1 una vez al día tiene el potencial de convertirse en un futuro fármaco para perder peso ^[8]..

Tratamiento de enfermedades cardiovasculares mediante la mejora de la función cardíaca: Los resultados del ensayo STEP-HFpEF mostraron que el agonista antidiabético del péptido similar al glucagón 1 GLP-1 en dosis altas mejoró significativamente los síntomas relacionados con la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y redujo el nivel del péptido natriurético pro-tipo B N-terminal (NT-proBNP). Las pruebas de investigación han demostrado que el tratamiento agudo con GLP-1 puede aumentar la tensión de las trabéculas auriculares humanas más de tres veces de forma dosis-dependiente, sin una mayor tendencia a la arritmia. Este efecto puede deberse a un aumento en la captación de Ca2+ por el retículo sarcoplásmico. El tratamiento con dosis altas de GLP-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca puede mejorar la función auricular y aliviar así los síntomas ^[9].

El GLP-1 está bajo investigación para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH): el diseño racional del GLP-1 ha hecho grandes contribuciones para mejorar el control de la glucosa en sangre, el peso corporal, la presión arterial, los lípidos en sangre, la función de las células β y el sistema cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Además, el desarrollo de una formulación oral de GLP-1 puede proporcionar una ventaja adicional en términos de cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes ^[7]..

¿Cuáles son las diferencias en los efectos de pérdida de peso del GLP-1 entre diferentes poblaciones?

Adultos con enfermedades cardiovasculares preexistentes, sobrepeso u obesidad pero sin diabetes: en el ensayo de resultados cardiovasculares SELECT, el GLP-1 redujo los eventos cardiovasculares adversos importantes en un 20 % en 17 604 adultos con enfermedades cardiovasculares preexistentes, sobrepeso u obesidad y sin diabetes ^[10] (Ryan DH, 2024). En este análisis preespecificado, los investigadores examinaron los efectos del GLP-1 sobre el peso corporal, los resultados antropométricos, la seguridad y la tolerabilidad según el índice de masa corporal (IMC) inicial. Los pacientes que recibieron GLP-1 experimentaron una disminución continua de peso corporal en 65 semanas, que duró hasta 4 años. A las 208 semanas, en comparación con el grupo de placebo, el GLP-1 produjo una reducción promedio en el peso corporal (-10,2%), la circunferencia de la cintura (-7,7 cm) y la relación cintura-altura (-6,9%), mientras que el grupo de placebo tuvo reducciones de (-1,5%, -1,3 cm y -1,0%) respectivamente, y todas las comparaciones con el placebo fueron estadísticamente significativas. Se produjo una pérdida de peso clínicamente significativa tanto en hombres como en mujeres, en todos los grupos étnicos, tipos de cuerpo y regiones. El GLP-1 se asoció con menos eventos adversos graves. Para cada categoría de IMC (<30, 30 a <35, 35 a <40 y ≥40 kg/m²), la incidencia de eventos adversos graves de GLP-1 (número de eventos observados por 100 personas-año) fue menor (43,23, 43,54, 51,07 y 47,06 para GLP-1, y 50,48, 49,66, 52,73 y 60,85 para el placebo). El GLP-1 se asoció con una mayor tasa de interrupción del producto del ensayo. A medida que la categoría de IMC disminuyó, la tasa de interrupción aumentó. En el ensayo SELECT, a las 208 semanas, el GLP-1 produjo una pérdida de peso clínica significativa y mejoras en los valores antropométricos en comparación con el placebo, y la pérdida de peso persistió durante 4 años.

Individuos obesos o con sobrepeso pero sin diabetes: una revisión sistemática evaluó la eficacia y seguridad del GLP-1 en personas obesas o con sobrepeso pero sin diabetes ^[11] . Esta revisión sintetizó los resultados de múltiples ensayos clínicos, enfatizando los efectos del GLP-1 sobre la pérdida de peso, los parámetros metabólicos y los resultados de salud generales. Los resultados mostraron que el GLP-1 se asoció con una pérdida de peso significativa y mejoras en los indicadores de salud relacionados con la obesidad, y puede ser una opción de tratamiento valiosa para los pacientes obesos.

Pacientes no diabéticos (evidencia de múltiples ECA): en 4 ensayos controlados aleatorios, los pacientes con un peso corporal inicial de 96 a 105 kg recibieron una inyección subcutánea semanal de 2,4 mg de GLP-1 e intervenciones en el estilo de vida (asesoramiento, dieta y actividad física) para el tratamiento de pérdida de peso. Un ensayo controlado aleatorio para pacientes no diabéticos (N = 1961) mostró que después de 68 semanas, la pérdida de peso promedio fue del 15% (15 kg), que fue estadísticamente significativamente diferente del 2% (3 kg) en el grupo de placebo. La proporción de pacientes con una pérdida de peso ≥5 % fue del 86 % en comparación con el 32 % en el grupo de placebo, y el número necesario a tratar (NNT) = 2; la proporción de pacientes con una pérdida de peso ≥10% fue del 69% en comparación con el 12% en el grupo de placebo, y NNT = 2. La pérdida de peso se estabilizó aproximadamente a las 60 semanas. La incidencia de eventos adversos (EA) gastrointestinales fue del 74 % en comparación con el 48 % en el grupo de placebo, y el número necesario para dañar (NND) = 3. La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos fue del 7 % en comparación con el 3 % en el grupo de placebo, y NND = 25. En otro ensayo controlado aleatorio con intervención intensiva en el estilo de vida (N = 611), la pérdida de peso en el grupo de GLP-1 fue del 16 % (17 kg), lo que fue estadísticamente significativamente diferente del 6% (6 kg) en el grupo de placebo. En un ensayo controlado aleatorio de exploración de dosis para pacientes diabéticos (N = 1210), los pacientes recibieron 2,4 mg semanales de GLP-1, 1,0 mg semanal de GLP-1 o placebo. Después de 68 semanas, las pérdidas de peso promedio fueron del 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) y 3 % (placebo), respectivamente. La proporción de pacientes con una pérdida de peso ≥5 % fue del 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) en comparación con el 29 % en el grupo de placebo. Para las dosis de 2,4 mg y 1,0 mg, NNT = 9. Los eventos adversos fueron similares entre las diferentes dosis. En un ensayo controlado aleatorio de mantenimiento de peso (N = 803), los participantes no diabéticos recibieron un tratamiento semanal con 2,4 mg de GLP-1 durante 20 semanas y luego se dividieron aleatoriamente en un grupo que continuaba el tratamiento con GLP-1 o un grupo de placebo. Después de 48 semanas, el grupo que continuó el tratamiento con GLP-1 perdió el 8% de su peso corporal, mientras que el grupo del placebo ganó el 7% de su peso corporal.

En conclusión, el GLP-1 es un fármaco agonista del receptor de GLP-1 con valor de aplicación en múltiples campos. En el campo del tratamiento de la diabetes, controla eficazmente los niveles de glucosa en sangre uniéndose a los receptores GLP-1, promoviendo la secreción de insulina e inhibiendo la liberación de glucagón, lo que proporciona una importante opción de tratamiento para pacientes con diabetes tipo 2. En el aspecto del tratamiento de la obesidad, el GLP-1 reduce significativamente la ingesta de energía a través de mecanismos como la supresión central del apetito y el retraso del vaciamiento gástrico, lo que ayuda a los pacientes obesos a perder peso y mejorar su estado metabólico. Además, el GLP-1 también muestra perspectivas potenciales de aplicación en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Su mejora de los factores de riesgo cardiovascular proporciona un nuevo enfoque para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares.

Acerca del autor

Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.

Autor de revista científica

Hegner P. es investigador de la Universidad de Ratisbona. Su trabajo abarca Química, Sistema Cardiovascular y Cardiología. En Química, explora reacciones ligadas a la salud cardiovascular. En los estudios del sistema cardiovascular, investiga las funciones del corazón y los vasos sanguíneos, buscando conocimientos terapéuticos. Su investigación en Cardiología se centra en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades cardíacas.

Las contribuciones de Hegner son significativas. Sus conocimientos químicos han estimulado el desarrollo de nuevos fármacos cardiovasculares. Su trabajo sobre los mecanismos del corazón y los vasos ha mejorado la comprensión de las enfermedades cardiovasculares. Clínicamente, su investigación ha mejorado el tratamiento de las enfermedades cardíacas y ha elevado los estándares de atención al paciente. En general, el enfoque multidisciplinario de Hegner enriquece la medicina cardiovascular y ofrece esperanzas de reducir la carga de morbilidad y mejores resultados para los pacientes. Hegner P figura en la referencia de la cita ^[9].

▎ Citas relevantes

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