GLP-1 10 мг

▎ Структура GLP-1

▎ Дослідження GLP-1

Яка основа дослідження GLP-1?

GLP-1 є аналогом людського глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), який класифікується як агоніст рецептора GLP-1. GLP-1 - природний гормон, який виділяється клітинами кишечника після їжі. Він відіграє важливу роль у сприянні секреції інсуліну та інгібуванні секреції глюкагону, тим самим регулюючи рівень глюкози в крові. Розробка GLP-1 почалася в результаті поглиблених досліджень фізіологічних функцій GLP-1. Однак GLP-1 має надзвичайно короткий період напіввиведення в організмі, який триває лише приблизно від 1 до 2 хвилин, що пояснюється його сприйнятливістю до деградації ферментами дипептидилпептидази-4 (DPP-4) в організмі. Щоб подолати це обмеження, вчені модифікували структуру GLP-1 за допомогою специфічних амінокислотних замін і додавання захисних груп, підвищивши його стійкість до ферментів DPP-4 і таким чином продовживши тривалість його дії ^[1] . У структурі GLP-1 аланін у 8-му положенні замінений на α-аміноізомасляну кислоту (Aib). Ця зміна не тільки покращує стабільність препарату, але й посилює його зв’язування з рецептором GLP-1 (Ma H, 2020). Крім того, унікальний бічний ланцюг жирної кислоти, з’єднаний із С-кінцем, пов’язаний через γ-глутамін із залишками лізину, ще більше подовжує період напіврозпаду, що дозволяє вводити один раз на тиждень або перорально один раз на день ^[1] . Спочатку заснований на дослідженнях і модифікації природного GLP-1, GLP-1 спрямований на забезпечення більш ефективних варіантів лікування пацієнтів з діабетом 2 типу ^{[1, 2]} . Після структурної оптимізації він зберігає фізіологічну активність GLP-1, одночасно значно покращуючи його фармакокінетичні властивості, ставши важливим агоністом рецептора GLP-1 тривалої дії. Дослідження та розробка GLP-1 мають велике значення для лікування діабету 2 типу, пропонуючи пацієнтам нові можливості вибору. Завдяки оптимізації структури він долає проблему короткого періоду напіврозпаду природного GLP-1, підвищуючи стабільність препарату та тривалість дії.

Який механізм дії GLP-1?

GLP-1 є агоністом рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) тривалої дії, механізм його дії такий:

Регуляція рівня глюкози в крові: як новий агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1RA), GLP-1 головним чином зменшує тягу пацієнтів до їжі та зменшує їхню перевагу до їжі з високим вмістом жиру, пригнічуючи апетит. Він регулює центр живлення в гіпоталамусі, зменшуючи споживання їжі, підвищуючи насичення, перешкоджаючи випорожненню шлунка та зменшуючи моторику шлунково-кишкового тракту, таким чином досягаючи мети втрати ваги. Втрата ваги допомагає покращити резистентність до інсуліну та додатково регулює рівень глюкози в крові ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 викликає втрату ваги у гризунів через розподілені нейронні шляхи. Дослідження показали, що GLP-1 діє безпосередньо на такі області, як стовбур мозку, перегородкове ядро ​​та гіпоталамус. Незважаючи на те, що він не долає гематоенцефалічний бар’єр, він взаємодіє з мозком через навколошлуночкові органи та певні ділянки поблизу шлуночків. Він індукує центральну активацію c-Fos у 10 областях мозку, включаючи ділянки заднього мозку, на які безпосередньо впливає GLP-1, і вторинні області без прямої взаємодії GLP-1R, такі як латеральне парабрахіальне ядро. Автоматичний аналіз показує, що активація може бути пов’язана з припиненням прийому їжі, що контролюється нейронами в латеральному парабрахіальному ядрі, таким чином регулюючи рівень глюкози в крові ^[4].

Регулювання шлунково-кишкового тракту: GLP-1 діє на рецептори GLP-1 у шлунково-кишковому тракті. Через аферентний шлях блукаючого нерва він діє на ділянки мозку, такі як ядро ​​солітарного тракту та дорсальне моторне ядро ​​блукаючого нерва, щоб регулювати моторику шлунково-кишкового тракту. Він може пригнічувати скорочення антрального відділу шлунка, посилювати напругу пілоричного сфінктера, подовжувати час перебування їжі в шлунку та затримувати її надходження в дванадцятипалу кишку, запобігаючи швидкому підйому рівня глюкози в крові після їжі та роблячи зміни рівня глюкози в крові більш стабільними ^[5] (Katsurada K, 2016). Крім того, GLP-1 діє на рецептори GLP-1 у центральній нервовій системі, головним чином у таких областях, як аркуатне ядро ​​та паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса. Він пригнічує вивільнення стимулюючих апетит факторів, таких як нейропептид Y (NPY) і пов’язаний з агуті білок (AgRP), і в той же час активує нейрони проопіомеланокортину (POMC), сприяючи секреції α-меланоцитостимулюючого гормону (α-MSH) ^[5] . Ці ефекти створюють відчуття ситості, зменшують відчуття голоду та споживання їжі, що опосередковано позитивно впливає на контроль рівня глюкози в крові.

Захист серцево-судинної системи: GLP-1 може стимулювати ендотеліальні клітини судин вивільняти судинорозширювальні фактори, такі як оксид азоту (NO), підвищуючи здатність судин до розширення та покращуючи кровотік. У той же час він пригнічує запальні реакції та окислювальний стрес, зменшує пошкодження ендотеліальних клітин судин і знижує ризик атеросклерозу. Крім того, знижуючи апетит і споживання їжі, GLP-1 допомагає втраті ваги, покращує ліпідні діабетичні розлади, знижує рівень тригліцеридів і холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), а також підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також може сприятливо впливати на артеріальний тиск, регулюючи гемодинаміку нирок і нейроендокринні функції, знижуючи ризик гіпертонії та факторів ризику серцево-судинних захворювань ^[6].

GLP-1 і транскрипційна регуляція перетворення WAT в BAT і активація BAT.

Джерело: PubMed ^[12]

Які ключові експерименти та дослідження?

Розробка та оптимізація хімічної структури: при розробці GLP-1 був прийнятий метод оборотного зв’язування з альбуміном, щоб подовжити тривалість дії препарату. Завдяки визначенню оптимальної комбінації жирних кислот і лінкерів, зберігаючи ефективність рецептора GLP-1 (GLP-1R), здатність до зв’язування з альбуміном була максимально збільшена ^[7].

Застосування препарату: GLP-1 є агоністом рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1 RA) з відносно довгим періодом напіввиведення, що дозволяє вводити один раз на тиждень підшкірну ін’єкцію. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2) ефект втрати ваги від підшкірної ін’єкції GLP-1 один раз на тиждень перевершує ефект від інших GLP-1RA, які застосовуються один раз на тиждень. У дослідженні II фази дослідження дози для пацієнтів із ожирінням без ЦД 2 підшкірна ін’єкція GLP-1 один раз на добу показала кращий ефект зниження ваги, ніж плацебо та 3,0 мг ліраглутиду один раз на день. Ступінь втрати ваги, спричинений GLP-1 у цьому дослідженні, перевищив стандарти для препаратів для схуднення, встановлені Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) і Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA), і це безпечно, що вказує на те, що підшкірна ін’єкція GLP-1 один раз на добу може стати майбутнім препаратом для схуднення ^[8].

Лікування серцево-судинних захворювань шляхом покращення серцевої функції. Результати дослідження STEP-HFpEF показали, що високі дози протидіабетичного агоніста глюкагоноподібного пептиду 1 GLP-1 значно покращили симптоми, пов’язані із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду (HFpEF), і знизили рівень натрійуретичного пептиду N-кінцевого про-В типу (NT-proBNP). Дослідницькі тести виявили, що негайне лікування GLP-1 може збільшити напругу передсердних трабекул людини більш ніж у три рази залежно від дози, без підвищеної схильності до аритмії. Цей ефект може бути зумовлений збільшенням поглинання Са2+ саркоплазматичним ретикулумом. Лікування високими дозами GLP-1 у пацієнтів із серцевою недостатністю може покращити функцію передсердь, тим самим полегшуючи симптоми ^[9].

GLP-1 досліджується для лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ): раціональний дизайн GLP-1 зробив великий внесок у покращення контролю рівня глюкози в крові, маси тіла, артеріального тиску, ліпідів крові, функції β-клітин і серцево-судинної системи у пацієнтів з діабетом 2 типу. Крім того, розробка пероральної форми GLP-1 може надати додаткову перевагу з точки зору прихильності пацієнтів до лікування ^[7].

Які відмінності в впливі GLP-1 на схуднення серед різних груп населення?

Дорослі з уже існуючими серцево-судинними захворюваннями, надмірною вагою або ожирінням, але без діабету: у дослідженні серцево-судинних результатів SELECT GLP-1 зменшив серйозні несприятливі серцево-судинні події на 20% у 17 604 дорослих з уже існуючими серцево-судинними захворюваннями, надмірною вагою або ожирінням і без діабету ^[10] (Ryan DH, 2024). У цьому попередньо визначеному аналізі дослідники досліджували вплив GLP-1 на масу тіла, антропометричні результати, безпеку та переносимість відповідно до базового індексу маси тіла (ІМТ). Пацієнти, які отримували GLP-1, спостерігали безперервне зниження маси тіла протягом 65 тижнів, що тривало до 4 років. Через 208 тижнів у порівнянні з групою плацебо GLP-1 призвело до середнього зменшення маси тіла (-10,2%), окружності талії (-7,7 см) і співвідношення об’єму талії до зросту (-6,9%), тоді як у групі плацебо було зниження на (-1,5%, -1,3 см і -1,0%) відповідно, і всі порівняння з плацебо були статистично значущими. Клінічно значуща втрата ваги спостерігалася як у чоловіків, так і у жінок, усіх етнічних груп, типів статури та регіонів. GLP-1 асоціювався з меншою кількістю серйозних побічних ефектів. Для кожної категорії ІМТ (<30, 30 до <35, 35 до <40 і ≥40 кг/м⊃2;) частота серйозних побічних ефектів GLP-1 (кількість подій, що спостерігаються на 100 людино-років) була нижчою (43,23, 43,54, 51,07 і 47,06 для GLP-1 і 50,48, 49,66, 52,73 і 60,85 для плацебо). GLP-1 асоціювався зі збільшенням частоти припинення досліджуваного продукту. У міру того, як категорія ІМТ зменшилася, частота припинення зросла. У дослідженні SELECT через 208 тижнів GLP-1 викликав значну клінічну втрату ваги та покращення антропометричних показників порівняно з плацебо, і втрата ваги зберігалася протягом 4 років.

Особи з ожирінням або надмірною вагою, але без діабету: систематичний огляд оцінював ефективність і безпеку GLP-1 в осіб з ожирінням або надмірною вагою, але без діабету ^[11] . У цьому огляді узагальнено результати багатьох клінічних випробувань, наголошуючи на впливі GLP-1 на втрату ваги, метаболічні параметри та загальний стан здоров’я. Результати показали, що GLP-1 був пов’язаний зі значною втратою ваги та покращенням показників здоров’я, пов’язаних із ожирінням, і це може бути цінним варіантом лікування для пацієнтів із ожирінням.

Пацієнти без діабету (докази кількох РКВ): у 4 рандомізованих контрольованих дослідженнях пацієнти з початковою масою тіла від 96 до 105 кг отримували щотижневу підшкірну ін’єкцію 2,4 мг GLP-1 і змінювали спосіб життя (консультування, дієта та фізична активність) для лікування зниження ваги. Одне рандомізоване контрольоване дослідження за участю пацієнтів без діабету (N = 1961) показало, що через 68 тижнів середня втрата ваги становила 15% (15 кг), що статистично значно відрізнялося від 2% (3 кг) у групі плацебо. Частка пацієнтів із втратою ваги ≥5% становила 86% порівняно з 32% у групі плацебо, а кількість, яку необхідно лікувати (NNT) = 2; частка пацієнтів із втратою ваги ≥10% становила 69% порівняно з 12% у групі плацебо, і NNT = 2. Втрата ваги стабілізувалася приблизно через 60 тижнів. Частота шлунково-кишкових побічних явищ (ПД) становила 74% порівняно з 48% у групі плацебо, а кількість пацієнтів, які повинні завдати шкоди (NNH) = 3. Частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні явища, становила 7% порівняно з 3% у групі плацебо, і NNH = 25. В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні з інтенсивним втручанням у спосіб життя (N = 611) втрата ваги в Група GLP-1 становила 16% (17 кг), що статистично значно відрізнялося від 6% (6 кг) у групі плацебо. У рандомізованому контрольованому дослідженні з визначенням дози для пацієнтів з цукровим діабетом (N = 1210) пацієнти отримували щотижня 2,4 мг GLP-1, щотижня 1,0 мг GLP-1 або плацебо. Через 68 тижнів середня втрата ваги становила 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) і 3% (плацебо) відповідно. Частка пацієнтів із втратою ваги ≥5 % становила 69 % (2,4 мг), 57 % (1,0 мг) порівняно з 29 % у групі плацебо. Для доз 2,4 мг і 1,0 мг NNT = 9. Побічні ефекти були подібними серед різних доз. У рандомізованому контрольованому дослідженні підтримки ваги (N = 803) учасники без діабету отримували щотижневе лікування 2,4 мг GLP-1 протягом 20 тижнів, а потім були випадковим чином розподілені на групу, яка продовжувала лікування GLP-1, або групу плацебо. Через 48 тижнів група, яка продовжувала лікування GLP-1, втратила 8% маси тіла, тоді як група плацебо набрала 7% маси тіла.

Підсумовуючи, GLP-1 є препаратом-агоністом рецептора GLP-1 із застосуванням у багатьох областях. У сфері лікування діабету він ефективно контролює рівень глюкози в крові шляхом зв’язування з рецепторами GLP-1, сприяння секреції інсуліну та пригнічення вивільнення глюкагону, забезпечуючи важливий варіант лікування для пацієнтів з діабетом 2 типу. В аспекті лікування ожиріння GLP-1 значно знижує споживання енергії за допомогою таких механізмів, як центральне пригнічення апетиту та затримка спорожнення шлунка, допомагаючи пацієнтам із ожирінням схуднути та покращити їхній метаболічний статус. Крім того, GLP-1 також показує потенційні перспективи застосування в профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань. Його покращення серцево-судинних факторів ризику забезпечує новий підхід до зниження частоти серцево-судинних подій.

Про автора

Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.

Науковий журнал Автор

Гегнер П — дослідник Регенсбурзького університету. Його робота охоплює хімію, серцево-судинну систему та кардіологію. У хімії він досліджує реакції, пов’язані зі здоров’ям серцево-судинної системи. У дослідженнях серцево-судинної системи він досліджує функції серця та судин, шукаючи терапевтичних ідей. Його кардіологічні дослідження зосереджені на профілактиці, діагностиці та лікуванні хвороб серця.

Внесок Хегнера є значним. Його хімічні знання сприяли розробці нових серцево-судинних ліків. Його робота з механізмів серця та судин покращила розуміння серцево-судинних захворювань. У клінічній практиці його дослідження покращили лікування захворювань серця, підвищивши стандарти догляду за пацієнтами. Загалом, мультидисциплінарний підхід Хегнера збагачує серцево-судинну медицину, пропонуючи надію на зменшення тягаря захворювань і кращі результати для пацієнтів. Hegner P вказано в посиланні на цитування ^[9].

▎ Релевантні цитати

[1] Мемон А, Техрім М, Кумарі Б. GLP-1: новий світанок для діабетиків [J]. Журнал Пакистанської медичної асоціації, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X та ін. Структурне розуміння активації GLP-1R маломолекулярним агоністом [J]. Дослідження клітин, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Пероральний GLP-1, перший агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1, який можна вживати всередину: чи може це бути чарівною кулею для діабету 2 типу? [J]. Міжнародний журнал молекулярних наук, 2021, 22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ та ін. GLP-1 знижує масу тіла у гризунів через розподілені нейронні шляхи [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К., Яда Т. Нервові ефекти глюкагоноподібного пептиду-1, отриманого з кишечника та мозку, та його агоніста рецептора [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM та ін. Вплив GLP-1 на серцево-судинні результати у людей із надмірною вагою або ожирінням (SELECT) обґрунтування та дизайн [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Відкриття та розвиток ліраглутиду та GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 як перспективний препарат проти ожиріння [J]. Огляди ожиріння, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S та ін. GLP-1 покращує скорочувальну функцію ізольованого передсердя людини [J]. European Heart Journal, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J та ін. Довгостроковий вплив GLP-1 на втрату ваги при ожирінні без діабету в дослідженні SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS та ін. Вплив GLP-1 на осіб з ожирінням або надмірною вагою без діабету [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Актуальні проблеми молекулярної біології, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.