GLP-1 10mg

▎ GLP-1 uppbygging

▎ GLP-1 rannsóknir

Hver er rannsóknarbakgrunnur GLP-1?

GLP-1 er glúkagonlíkt peptíð-1 (GLP-1) hliðstæða úr mönnum, flokkað sem GLP-1 viðtakaörvi. GLP-1 er náttúrulegt hormón sem er seytt af frumum í þörmum eftir að hafa borðað. Það gegnir hlutverki við að stuðla að insúlínseytingu og hamla seytingu glúkagons og stjórnar þar með blóðsykursgildi. Þróun GLP-1 stafar af ítarlegum könnunum á lífeðlisfræðilegum virkni GLP-1. Hins vegar hefur GLP-1 afar stuttan helmingunartíma í líkamanum, sem varir aðeins um 1 til 2 mínútur, sem er rakið til næmni þess fyrir niðurbroti með dípeptidýl peptíðasa-4 (DPP-4) ensímum í líkamanum. Til að sigrast á þessari takmörkun breyttu vísindamenn uppbyggingu GLP-1 með sérstökum amínósýruskiptum og bættu við verndarhópum, aukið viðnám þess gegn DPP-4 ensímum og lengt þannig verkunartíma þess ^[1] . Í uppbyggingu GLP-1 er alanín í 8. sæti skipt út fyrir α-amínóísósmjörsýru (Aib). Þessi breyting bætir ekki aðeins stöðugleika lyfsins heldur styrkir einnig bindingu þess við GLP-1 viðtakann (Ma H, 2020). Að auki, einstök fitusýru hliðarkeðja tengd við C-enda þess, tengd með γ-glútamíni við lýsín leifar, lengir helmingunartímann enn frekar, sem gerir kleift að sprauta einu sinni í viku eða einu sinni á dag til inntöku ^[1] . Upphaflega byggt á rannsóknum og breytingum á náttúrulegu GLP-1, miðar GLP-1 að því að bjóða upp á skilvirkari meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með sykursýki af tegund 2 ^{[1, 2]} . Eftir fínstillingu á byggingu heldur það lífeðlisfræðilegri virkni GLP-1 á meðan það bætir verulega lyfjahvarfaeiginleika þess og verður mikilvægur langverkandi GLP-1 viðtakaörvi. Rannsóknir og þróun á GLP-1 hafa mikla þýðingu fyrir meðferð sykursýki af tegund 2 og bjóða upp á nýtt val fyrir sjúklinga. Með því að fínstilla uppbygginguna sigrast það á vandamálinu með stuttum helmingunartíma náttúrulegs GLP-1, sem eykur stöðugleika og verkunartíma lyfsins.

Hver er verkunarmáti GLP-1?

GLP-1 er langvirkur glúkagonlíkur peptíð-1 (GLP-1) viðtakaörvi og verkunarháttur þess er sem hér segir:

Blóðsykursstjórnun: Sem nýr glúkagonlíkur peptíð-1 viðtakaörvi (GLP-1RA), dregur GLP-1 aðallega úr löngun sjúklinga í mat og dregur úr vali þeirra á fituríkri matvæli með því að bæla matarlyst. Það stjórnar fóðrunarstöðinni í undirstúku, dregur úr fæðuinntöku, eykur mettun, hindrar magatæmingu og dregur úr hreyfanleika í meltingarvegi og nær þannig markmiðinu um þyngdartap. Þyngdartap hjálpar til við að bæta insúlínviðnám og stjórnar enn frekar blóðsykursgildum ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 veldur þyngdartapi hjá nagdýrum í gegnum dreifðar taugabrautir. Rannsóknir hafa sýnt að GLP-1 virkar beint á svæði eins og heilastofn, septalakjarna og undirstúku. Þó að það fari ekki yfir blóð-heila þröskuldinn, hefur það samskipti við heilann í gegnum hringlaga líffæri og ákveðin svæði nálægt sleglunum. Það framkallar miðlæga c-Fos virkjun á 10 heilasvæðum, þar á meðal afturheilasvæðum sem beint er beint að GLP-1 og aukasvæðum án beinna GLP-1R víxlverkunar, svo sem hlið parabrachial kjarna. Sjálfvirk greining gefur til kynna að virkjunin gæti tengst því að máltíðir sem stjórnað er af taugafrumum í hliðarhluta parabrachial kjarnanum er hætt og þar með stjórnað blóðsykursgildi ^[4].

Reglugerð í meltingarvegi: GLP-1 verkar á GLP-1 viðtaka í meltingarvegi. Í gegnum aðlægan farveg vagus taugarinnar, virkar það á svæði í heilanum eins og kjarna einfarvegsins og bakhreyfilkjarna vagus taugarinnar til að stjórna hreyfanleika í meltingarvegi. Það getur hamlað samdrætti magans, aukið spennu í hringvöðva pylorus, lengt dvalartíma fæðu í maga og seinkað innkomu hans í skeifugörn, komið í veg fyrir hraða hækkun á blóðsykri eftir máltíð og gert blóðsykursbreytingar stöðugri ^[5] (Katsurada K, 2016). Að auki verkar GLP-1 á GLP-1 viðtaka í miðtaugakerfinu, aðallega á svæðum eins og bogadregnum kjarna og paraventricular nucleus í undirstúku. Það hindrar losun matarlystarörvandi þátta eins og taugapeptíð Y (NPY) og agouti-tengt prótein (AgRP), og virkjar á sama tíma pro-opiomelanocortin (POMC) taugafrumum, sem stuðlar að seytingu α-melanocyte-örvandi hormóns (α-MSH) ^[5] . Þessi áhrif mynda mettunartilfinningu, draga úr hungri og draga úr fæðuinntöku, sem hefur óbeint jákvæð áhrif á blóðsykursstjórnun.

Hjarta- og æðavörn: GLP-1 getur stuðlað að æðaþelsfrumum til að losa æðavíkkandi þætti eins og nituroxíð (NO), eykur æðavíkkun og bætir blóðflæði gegnflæði. Á sama tíma hamlar það bólgusvörun og oxunarálagi, dregur úr skemmdum á æðaþelsfrumum og dregur úr hættu á æðakölkun. Þar að auki, með því að draga úr matarlyst og fæðuinntöku, hjálpar GLP-1 við þyngdartapi, bætir blóðfitu sykursýki, dregur úr magni þríglýseríða og lágþéttni lípópróteins kólesteróls (LDL-C) og eykur magn háþéttni lípópróteins kólesteróls (HDL-C). Það getur einnig haft jákvæð áhrif á blóðþrýsting með því að stjórna blóðafl nýrna og taugainnkirtlastarfsemi, draga úr hættu á háþrýstingi og áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma ^[6].

GLP-1 og umritunarstjórnun á WAT til BAT umbreytingu og BAT virkjun.

Heimild: PubMed ^[12]

Hverjar eru helstu tilraunir og rannsóknir?

Hönnun og hagræðing á efnafræðilegri uppbyggingu: Við hönnun GLP-1 var tekin upp aðferð til að bindast albúmíni til að lengja verkunartíma lyfsins. Með því að ákvarða ákjósanlegasta samsetningu fitusýra og tengja, en viðhalda virkni GLP-1 viðtakans (GLP-1R), var bindingargetan við albúmín hámarkað ^[7].

Lyfjanotkun: GLP-1 er glúkagonlíkur peptíð-1 viðtakaörvi (GLP-1 RA) með tiltölulega langan brotthvarfshelmingunartíma, sem gerir ráð fyrir inndælingu einu sinni í viku undir húð. Hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 (T2DM) eru þyngdartapáhrifin af inndælingu GLP-1 einu sinni í viku undir húð betri en annarra GLP-1RAs einu sinni í viku. Í II. stigs skammtarannsókn fyrir offitusjúklinga án T2DM sýndi inndæling einu sinni á sólarhring undir húð af GLP-1 betri þyngdartapsáhrif en lyfleysa og 3,0 mg af liraglútíð einu sinni á sólarhring. Stig þyngdartaps af völdum GLP-1 í þessari rannsókn fór yfir staðla fyrir þyngdartapslyf sem sett eru af Lyfjastofnun Evrópu (EMA) og Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA), og það er öruggt, sem gefur til kynna að inndæling GLP-1 einu sinni á sólarhring undir húð geti orðið þyngdartapslyf í framtíðinni ^[8].

Meðferð á hjarta- og æðasjúkdómum með því að bæta hjartastarfsemi: Niðurstöður STEP-HFpEF rannsóknarinnar sýndu að háskammta sykursýkislyfja glúkagon-líkt peptíð 1 örvi GLP-1 bætti marktækt einkenni tengd hjartabilun með varðveittu útfallshlutfalli (HFpEF) og minnkaði magn af N-terminal pro-B-gerð natri pro-B-peptíð (NT-terminal pro-B-peptide). Rannsóknarpróf hafa leitt í ljós að bráðameðferð með GLP-1 getur aukið spennu gáttaþekkja manna um meira en þrisvar sinnum á skammtaháðan hátt, án aukinnar tilhneigingar til hjartsláttartruflana. Þessi áhrif geta stafað af aukinni upptöku Ca2+ af sarcoplasmic reticulum. Meðferð með háskammta GLP-1 hjá sjúklingum með hjartabilun getur bætt gáttastarfsemi og þar með létt á einkennum ^[9].

GLP-1 er í rannsókn til meðhöndlunar á óáfengri fituhepatibólgu (NASH): Skynsamleg hönnun GLP-1 hefur lagt mikið af mörkum til að bæta blóðsykursstjórnun, líkamsþyngd, blóðþrýsting, blóðfitu, β-frumuvirkni og hjarta- og æðakerfi hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Að auki getur þróun á inntökuformi af GLP-1 veitt viðbótarávinning hvað varðar meðferðarsamræmi ^[7].

Hver er munurinn á þyngdartapsáhrifum GLP-1 meðal mismunandi þýða?

Fullorðnir með fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóma, ofþyngd eða offitu en án sykursýki: Í SELECT rannsókninni á hjarta- og æðasjúkdómum minnkaði GLP-1 meiriháttar aukaverkanir á hjarta- og æðasjúkdómum um 20% hjá 17.604 fullorðnum með fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóma, ofþyngd eða offitu, og án sykursýki ^[10 , 2]. Í þessari fyrirfram tilgreindu greiningu skoðuðu vísindamenn áhrif GLP-1 á líkamsþyngd, mannfræðilegar niðurstöður, öryggi og þol í samræmi við grunnlíkamsþyngdarstuðul (BMI). Sjúklingar sem fengu GLP-1 fundu fyrir samfelldri lækkun á líkamsþyngd innan 65 vikna, sem stóð í allt að 4 ár. Eftir 208 vikur, samanborið við lyfleysuhópinn, leiddi GLP-1 til meðaltalslækkunar á líkamsþyngd (-10,2%), mittismáli (-7,7 cm) og mittis-til-hæðarhlutfalli (-6,9%), en lyfleysuhópurinn hafði minnkun upp á (-1,5%, -1,3 cm og -1,0%), í sömu röð og lyfleysu, í samanburði við lyfleysu, í sömu röð og lyfleysu. Klínískt þýðingarmikið þyngdartap átti sér stað hjá bæði körlum og konum, öllum þjóðernishópum, líkamsgerðum og svæðum. GLP-1 tengdist færri alvarlegum aukaverkunum. Fyrir hvern BMI flokk (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²) var tíðni alvarlegra aukaverkana af GLP-1 (fjöldi tilvika sem komu fram á 100 mannár) lægri (43,23, 43,54, 51,07, og fyrir GLP-0, 51,07, og GLP-1, 51,07, og 49,66, 52,73 og 60,85 fyrir lyfleysu). GLP-1 tengdist aukinni tíðni stöðvunar á rannsókninni. Eftir því sem BMI flokkurinn lækkaði jókst tíðni stöðvunar meðferðar. Í SELECT rannsókninni, eftir 208 vikur, framkallaði GLP-1 marktækt klínískt þyngdartap og endurbætur á mannfræðilegum gildum samanborið við lyfleysu, og þyngdartapið hélst í 4 ár.

Einstaklingar sem eru of feitir eða of þungir en án sykursýki: Kerfisbundin endurskoðun metin virkni og öryggi GLP-1 hjá einstaklingum sem eru of feitir eða of þungir en án sykursýki ^[11] . Þessi endurskoðun tók saman niðurstöður margra klínískra rannsókna og lagði áherslu á áhrif GLP-1 á þyngdartap, efnaskiptabreytur og heildar heilsufar. Niðurstöðurnar sýndu að GLP-1 tengdist verulegu þyngdartapi og framförum á offitutengdum heilsuvísum og það gæti verið dýrmætur meðferðarúrræði fyrir offitusjúklinga.

Sjúklingar sem ekki voru með sykursýki (sönnunargögn frá mörgum RCT): Í 4 slembiröðuðum samanburðarrannsóknum fengu sjúklingar með líkamsþyngd 96 til 105 kg vikulega 2,4 mg af GLP-1 undir húð og lífsstílsinngrip (ráðgjöf, mataræði og hreyfing) til þyngdartapsmeðferðar. Ein slembiröðuð samanburðarrannsókn fyrir sjúklinga sem ekki voru með sykursýki (N = 1961) sýndi að eftir 68 vikur var meðalþyngdartapið 15% (15 kg), sem var tölfræðilega marktækt frábrugðið 2% (3 kg) í lyfleysuhópnum. Hlutfall sjúklinga með þyngdartap ≥5% var 86% samanborið við 32% í lyfleysuhópnum og fjöldinn sem þarf til að meðhöndla (NNT) = 2; hlutfall sjúklinga með þyngdartap ≥10% var 69% samanborið við 12% í lyfleysuhópnum og NNT = 2. Þyngdartapið jafnaðist eftir um það bil 60 vikur. Tíðni aukaverkana í meltingarvegi (AEs) var 74% samanborið við 48% í lyfleysuhópnum og fjöldinn sem þarf til að skaða (NNH) = 3. Hlutfall sjúklinga sem hættu meðferð vegna aukaverkana var 7% samanborið við 3% í lyfleysuhópnum, og NNH = 25. Í öðru slembivali með slembiraðaðri þyngdartapi 6 í þríþættri þyngdartapi (N) GLP-1 hópurinn var 16% (17 kg), sem var tölfræðilega marktækur frábrugðinn 6% (6 kg) í lyfleysuhópnum. Í slembiraðaðri samanburðarrannsókn á skömmtum fyrir sykursýkissjúklinga (N = 1210) fengu sjúklingar vikulega 2,4 mg af GLP-1, vikulega 1,0 mg af GLP-1 eða lyfleysu. Eftir 68 vikur var meðalþyngdartap 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) og 3% (lyfleysa). Hlutfall sjúklinga með þyngdartap ≥5% var 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) samanborið við 29% í lyfleysuhópnum. Fyrir 2,4 mg og 1,0 mg skammtana, NNT = 9. Aukaverkanirnar voru svipaðar hjá mismunandi skömmtum. Í slembiraðaðri samanburðarrannsókn á þyngdarviðhaldi (N = 803) fengu þátttakendur sem ekki voru með sykursýki vikulega meðferð með 2,4 mg af GLP-1 í 20 vikur og var síðan skipt af handahófi í hóp sem hélt áfram GLP-1 meðferð eða lyfleysuhóp. Eftir 48 vikur missti hópurinn sem hélt áfram GLP-1 meðferð 8% af líkamsþyngd sinni, en lyfleysuhópurinn þyngdist um 7% af líkamsþyngd sinni.

Að lokum er GLP-1 GLP-1 viðtakaörvandi lyf með notkunargildi á mörgum sviðum. Á sviði sykursýkismeðferðar stjórnar það blóðsykursgildum á áhrifaríkan hátt með því að bindast GLP-1 viðtökum, stuðla að insúlínseytingu og hindra losun glúkagons, sem veitir mikilvægan meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með sykursýki af tegund 2. Í þætti offitumeðferðar dregur GLP-1 verulega úr orkuinntöku með aðferðum eins og miðlægri matarlyst og seinkun á magatæmingu, sem hjálpar offitusjúklingum að léttast og bæta efnaskiptaástand þeirra. Að auki sýnir GLP-1 einnig mögulega notkunarmöguleika í forvörnum og meðferð hjarta- og æðasjúkdóma. Umbætur þess á áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma veitir nýja nálgun til að draga úr tíðni hjarta- og æðasjúkdóma.

Um höfundinn

Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.

Höfundur vísindatímarits

Hegner P er fræðimaður við háskólann í Regensburg. Verk hans spanna efnafræði, hjarta- og æðakerfi og hjartafræði. Í efnafræði kannar hann viðbrögð tengd hjarta- og æðaheilbrigði. Í rannsóknum á hjarta- og æðakerfi rannsakar hann starfsemi hjarta og æða og leitar að lækningafræðilegri innsýn. Rannsóknir hans í hjartalækningum beinast að forvörnum, greiningu og meðferð hjartasjúkdóma.

Framlög Hegners eru umtalsverð. Efnafræðileg innsýn hans hefur ýtt undir þróun nýrra hjarta- og æðalyfja. Vinna hans um hjarta- og æðakerfi hefur aukið skilning á hjarta- og æðasjúkdómum. Klínískt hafa rannsóknir hans bætt stjórnun hjartasjúkdóma og hækkað kröfur um umönnun sjúklinga. Á heildina litið auðgar þverfagleg nálgun Hegners hjarta- og æðalækningum, gefur von um minni sjúkdómsbyrði og betri afkomu sjúklinga. Hegner P er skráð í tilvísun í tilvitnun ^[9].

▎ Viðeigandi tilvitnanir

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: ný dögun fyrir sykursjúka[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, o.fl. Byggingarfræðileg innsýn í virkjun GLP-1R með litlum sameindaörva[J]. Frumurannsóknir, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, fyrsti inntaka glúkagonlíki peptíð-1 viðtakaörvi: Gæti það verið töfrakúla fyrir sykursýki af tegund 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, o.fl. GLP-1 lækkar líkamsþyngd hjá nagdýrum um dreifðar taugaleiðir[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Taugaáhrif glúkagonlíks peptíðs-1 úr þörmum og heila og viðtakaörva þess [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, o.fl. GLP-1 áhrif á hjarta- og æðasjúkdóma hjá fólki með ofþyngd eða offitu (SELECT) rök og hönnun[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Uppgötvun og þróun Liraglutide og GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, o.fl. GLP-1 sem efnilegt lyf gegn offitu[J]. Offita umsagnir, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, o.fl. GLP-1 bætir samdráttarvirkni í einangruðum gáttum manna [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, o.fl. Langtíma þyngdartapsáhrif GLP-1 í offitu án sykursýki í SELECT rannsókninni[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, o.fl. Áhrif GLP-1 hjá einstaklingum með offitu eða ofþyngd án sykursýki[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Kastljós á verkunarmáta GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.  

Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.