GLP-1 10 мг

▎ GLP-1 структурасы

▎ GLP-1 изилдөө

GLP-1дин изилдөө фону кандай?

GLP-1 адамдын глюкагон сымал пептид-1 (GLP-1) аналогу болуп саналат, GLP-1 рецепторунун агонисти катары классификацияланган. GLP-1 тамактангандан кийин ичеги клеткалары бөлүп чыгарган табигый гормон. Ал инсулин секрециясын жогорулатууда жана глюкагондун секрециясын токтотууда роль ойнойт, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин жөнгө салат. GLP-1дин өнүгүшү GLP-1дин физиологиялык функцияларын терең изилдөөдөн келип чыккан. Бирок, GLP-1 организмде өтө кыска жарым ажыроо мезгилине ээ, ал болжол менен 1-2 мүнөткө созулат, бул анын организмдеги дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) ферменттери тарабынан бузулууга жөндөмдүүлүгү менен түшүндүрүлөт. Бул чектөөнү жеңүү үчүн окумуштуулар GLP-1 түзүмүн конкреттүү аминокислоталарды алмаштыруу жана коргоочу топторду кошуу аркылуу өзгөртүп, анын DPP-4 ферменттерине туруктуулугун жогорулатып, ошону менен анын иш-аракетинин мөөнөтүн узартышкан ^[1] . GLP-1 структурасында 8-орунда аланин α-аминоизобутирик кислотасы (Aib) менен алмаштырылат. Бул өзгөртүү дарынын туруктуулугун гана эмес, анын GLP-1 рецепторуна байланышын бекемдейт (Ma H, 2020). Кошумчалай кетсек, анын C-терминусуна туташкан уникалдуу май кислотасынын каптал чынжырчасы, γ-глутамин аркылуу лизин калдыктары менен байланышкан, жарым ажыроо мөөнөтүн узартып, жумасына бир жолу инъекцияны же күнүнө бир жолу оозеки башкарууну камсыз кылат ^[1] . Башында табигый GLP-1 изилдөө жана өзгөртүү негизинде, GLP-1 түрү 2 кант диабети менен ооруган бейтаптар үчүн кыйла натыйжалуу дарылоо жолдорун камсыз кылууга багытталган ^{[1, 2]} . Структуралык оптималдаштыруудан кийин ал GLP-1дин физиологиялык активдүүлүгүн сактап, анын фармакокинетикалык касиеттерин бир топ жакшыртып, маанилүү узакка созулган GLP-1 рецепторунун агонисти болуп калат. GLP-1ди изилдөө жана иштеп чыгуу 2-тип диабетин дарылоо үчүн чоң мааниге ээ жана бейтаптарга жаңы тандоолорду сунуш кылат. Түзүмүн оптималдаштыруу менен ал табигый GLP-1дин жарым ажыроо мезгилинин кыска көйгөйүн жеңип, препараттын туруктуулугун жана аракетинин узактыгын жогорулатат.

GLP-1 аракетинин механизми кандай?

GLP-1 узакка созулган глюкагон сымал пептид-1 (GLP-1) рецепторунун агонисти болуп саналат жана анын иш-аракет механизми төмөнкүдөй:

Кандагы глюкозаны жөнгө салуу: Глюкагон сымал пептид-1 рецепторунун жаңы агонисти (GLP-1RA) катары GLP-1 негизинен бейтаптардын тамакка болгон каалоосун азайтат жана табитти басуу аркылуу майлуу тамак-ашка болгон каалоосун азайтат. Гипоталамустагы тамактануу борборун жөнгө салып, тамак-ашты азайтат, токчулукту жогорулатат, ашказандын бошушун токтотот жана ичеги-карын кыймылын азайтат, ошону менен арыктоо максатына жетет. Салмакты жоготуу инсулинге каршылыкты жакшыртууга жардам берет жана кандагы глюкозанын деңгээлин андан ары жөнгө салат ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 бөлүштүрүлгөн нейрон жолдору аркылуу кемирүүчүлөрдүн салмагын жоготууга түрткү берет. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, GLP-1 түздөн-түз мээнин сабагы, септал ядросу жана гипоталамус сыяктуу аймактарга таасир этет. Ал кан-мээ тосмосун кесип өтпөсө да, мээ менен карынчанын айланасындагы органдар жана карынчага жакын белгилүү аймактар ​​аркылуу өз ара аракеттенет. Ал мээнин 10 аймагында борбордук c-Fos активдештирүүсүнө түрткү берет, анын ичинде GLP-1 тарабынан түздөн-түз багытталган арткы мээ аймактарында жана GLP-1R түздөн-түз өз ара аракеттенүүсү жок экинчи аймактарда, мисалы, каптал парабрахиалдык ядро. Автоматтык талдоо активдештирүү каптал парабрахиалдык ядродогу нейрондор тарабынан башкарылуучу тамактарды токтотууга байланыштуу болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин жөнгө салат ^[4].

Ашказан-ичегинин жөнгө салынышы: GLP-1 ичеги-карын трактындагы GLP-1 рецепторлоруна таасир этет. Вагус нервинин афференттик жолу аркылуу ал мээнин жалгыз тракттын ядросу жана вагус нервинин арка кыймылдаткыч ядросу сыяктуу аймактарында иш-аракет кылып, ичеги-карын кыймылын жөнгө салат. Ал ашказандын антрумунун жыйрылышын токтотуп, пилорикалык сфинктердин чыңалуусун күчөтүп, тамактын ашказанда болуу убактысын узартып, анын он эки эли ичегиге киришин кечеңдетип, тамактан кийин кандагы глюкозанын тез көтөрүлүшүнө жол бербейт жана кандагы глюкозанын өзгөрүшүн туруктуураак кылат ^[5] (Кацурада К, 2016). Мындан тышкары, GLP-1 борбордук нерв системасындагы GLP-1 рецепторлоруна, негизинен гипоталамустун arcuate ядросу жана paraventricular ядросу сыяктуу аймактарда иштейт. Ал нейропептид Y (NPY) жана агути менен байланышкан протеин (AgRP) сыяктуу табитти стимулдаштыруучу факторлордун чыгарылышын токтотот жана ошол эле учурда α-меланоциттерди стимулдаштыруучу гормондун (α-MSH) секрециясына көмөктөшүп, про-опиомеланокортин (POMC) нейрондорун активдештирет ^[5] . Бул таасирлер кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө кыйыр түрдө оң таасирин тийгизип, токчулук сезимин жаратат, ачкачылыкты азайтат жана тамак-ашты азайтат.

Жүрөк-кан тамырларды коргоо: GLP-1 азот кычкылы (NO) сыяктуу вазодилатордук факторлорду бошотууга, кан тамырлардын кеңейүү жөндөмүн жогорулатууга жана кан агымынын перфузиясын жакшыртууга кан тамыр эндотелий клеткаларын көмөктөшөт. Ошол эле учурда, ал сезгенүү жооп жана кычкылдануу стресске тоскоол, кан тамыр эндотелий клеткаларынын зыян азайтат жана атеросклероз коркунучун азайтат. Мындан тышкары, табитти жана тамак-ашты азайтып, GLP-1 арыктоого жардам берет, липиддик диабет ооруларын жакшыртат, триглицериддердин жана төмөнкү тыгыздыктагы липопротеиддердин (LDL-C) деңгээлин төмөндөтөт жана жогорку тыгыздыктагы липопротеиндердин (HDL-C) деңгээлин жогорулатат. Ал ошондой эле бөйрөк гемодинамикасын жана нейроэндокриндик функцияларды жөнгө салуу, гипертония жана жүрөк-кан тамыр ооруларынын тобокелдик факторлорун азайтуу аркылуу кан басымына пайдалуу таасир тийгизиши мүмкүн ^[6].

GLP-1 жана транскрипциялык жөнгө салуу WAT үчүн BAT конверсия жана BAT жандандыруу.

Булак: PubMed ^[12]

Негизги эксперименттер жана изилдөөлөр кайсылар?

Химиялык структураны долбоорлоо жана оптималдаштыруу: GLP-1ди иштеп чыгууда, препараттын аракетинин узактыгын узартуу үчүн альбумин менен кайра байланышуу ыкмасы кабыл алынган. GLP-1 рецепторунун (GLP-1R) эффективдүүлүгүн сактоо менен май кислоталарынын жана байланыштыргычтардын оптималдуу айкалышын аныктоо менен альбумин менен байланышуу жөндөмдүүлүгү максималдуу болгон ^[7].

Дары колдонуу: GLP-1 глюкагон сыяктуу пептид-1 рецептордук агонист (GLP-1 RA), жарым ажыроо мезгили салыштырмалуу узак, жумасына бир жолу тери астына сайууга мүмкүндүк берет. 2-типтеги кант диабети (T2DM) менен ооруган бейтаптарда GLP-1ди жумасына бир жолу тери астына сайуунун арыктоо эффектиси башка жумасына бир жолу колдонулуучу GLP-1RAларга караганда жогору. T2DM жок семиздик менен ооруган бейтаптар үчүн II фазада доза-чалгындоо сыноосунда GLP-1ди күнүнө бир жолу тери астына сайуу плацебо жана күнүнө бир жолу 3,0 мг лираглютидге караганда арыктоо эффектин көрсөттү. Бул изилдөөдө GLP-1 менен шартталган салмак жоготуу даражасы Европанын Дары-дармек Агенттиги (EMA) жана АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан белгиленген арыктоо дарылары үчүн стандарттардан ашып кетти жана GLP-1ди күнүнө бир жолу тери астына сайынуу келечекте арыктоочу дары болуп калышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат ^[8].

Жүрөк-кан тамыр ооруларын жүрөктүн иштешин жакшыртуу аркылуу дарылоо: STEP-HFpEF сынагынын натыйжалары диабетке каршы глюкагон сымал пептид 1 агонисти GLP-1 жүрөктүн жетишсиздигинин симптомдорун сакталган эжекция фракциясы (HFpEF) менен олуттуу жакшыртканын жана N-ПЭФ профессионал-пептриуринин деңгээлин азайтканын көрсөттү. (NT-proBNP). Изилдөө тесттер GLP-1 менен курч дарылоо аритмиянын үчүн өскөн тенденциясы жок, дозага көз каранды жол менен адамдын атриалдык трабекулалардын чыңалуу үч эседен ашык жогорулатууга мүмкүн экенин аныктады. Бул таасир саркоплазмалык ретикулум тарабынан Ca2+ сиңирүүсүнүн көбөйүшүнө байланыштуу болушу мүмкүн. Жүрөк жетишсиздиги бар бейтаптарды жогорку дозада GLP-1 менен дарылоо дүлөйчөлөрдүн иштешин жакшыртат, ошону менен симптомдорду басаңдатат ^[9].

GLP-1 алкоголсуз стеатогепатитти (NASH) дарылоо үчүн изилденип жатат: GLP-1дин рационалдуу дизайны кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү, дене салмагын, кан басымын, кан липиддерин, β-клеткалардын иштешин жана 2-типтеги диабет менен ооругандардын жүрөк-кан тамыр системасын жакшыртууга чоң салым кошкон. Мындан тышкары, GLP-1дин оозеки формуласын иштеп чыгуу бейтаптардын дарылоого ылайыктуулугу жагынан кошумча артыкчылыкты камсыздай алат ^[7].

Ар кандай популяциялар арасында GLP-1дин арыктоо таасиринде кандай айырмачылыктар бар?

Жүрөк-кан тамыр оорулары, ашыкча салмак же семирүү, бирок кант диабети жок чоңдор: SELECT жүрөк-кан тамыр натыйжалары сынагында GLP-1 жүрөк-кан тамыр оорулары, ашыкча салмак же семирүү менен ооруган 17604 чоң кишилерде жүрөк-кан тамыр системасынын негизги терс көрүнүштөрүн 20% га азайткан (D2R20, жана диабетсиз ⁾ . Бул алдын ала такталган талдоодо, изилдөөчүлөр GLP-1дин дене салмагына, антропометрикалык натыйжаларга, коопсуздукка жана дене массасынын базалык индексине (BMI) ылайык сабырдуулукка тийгизген таасирин изилдешкен. GLP-1 алган бейтаптар 4 жылга чейин созулган 65 жуманын ичинде дене салмагынын үзгүлтүксүз төмөндөшүн байкашкан. 208-жумада, плацебо тобу менен салыштырганда, GLP-1 дене салмагынын (-10,2%), белдин айланасынын (-7,7 см) жана белдин бийиктигинин (-6,9%) орточо кыскарышына алып келди, ал эми плацебо тобунда (-1,5%, -1,3 см жана -1,0%) төмөндөшү байкалган. Клиникалык жактан маанилүү салмак жоготуу эркектерде да, аялдарда да, бардык этникалык топтордо, дене типтери жана аймактарда болгон. GLP-1 азыраак олуттуу терс окуялар менен байланышкан. Ар бир BMI категориясы үчүн (<30, 30 үчүн <35, 35 үчүн <40 жана ≥40 кг/м⊃2;) GLP-1 олуттуу терс окуялардын (100 адам-жылга байкалган окуялардын саны) азыраак болгон (43,23, 43,54, 51,07, GLP үчүн 43,54, 54,010 жана GLP-5. плацебо үчүн 49,66, 52,73 жана 60,85). GLP-1 сынамык продуктунун токтотулушунун жогорулашына байланыштуу болгон. BMI категориясы азайган сайын, токтотуу курсу өскөн. SELECT сыноосунда, 208-жумада, GLP-1 плацебо менен салыштырганда олуттуу клиникалык салмак жоготууга жана антропометрикалык көрсөткүчтөрдүн жакшырышына алып келди жана салмак жоготуу 4 жыл бою сакталды.

Семиз же ашыкча салмактуу, бирок кант диабети жок адамдар: Системалуу карап чыгуу семиз же ашыкча, бирок диабети жок адамдарда GLP-1дин натыйжалуулугун жана коопсуздугун баалады ^[11] . Бул карап чыгуу GLP-1дин салмак жоготууга, зат алмашуу параметрлерине жана жалпы ден-соолукка тийгизген таасирин баса белгилеп, бир нече клиникалык сыноолордун натыйжаларын синтездеди. Натыйжалар GLP-1 олуттуу салмак жоготуу жана семирүү менен байланышкан ден соолук көрсөткүчтөрүн жакшыртуу менен байланыштуу экенин көрсөттү, ал семиздик менен ооруган бейтаптар үчүн баалуу дарылоо ыкмасы болушу мүмкүн.

Кант диабети менен оорубаган бейтаптар (бир нече РТКТдан алынган далилдер): 4 рандомизацияланган контролдонуучу сыноолордо, дене салмагы 96дан 105 кгга чейин болгон бейтаптар арыктоо үчүн жума сайын 2,4 мг GLP-1 тери астына инъекцияларды жана жашоо образын (кеңеш берүү, диета жана физикалык активдүүлүк) алышкан. Кант диабети менен оорубаган бейтаптар үчүн бир рандомизацияланган көзөмөлгө алынган сыноо (N = 1961) 68 жумадан кийин орточо салмак жоготуу 15% (15 кг) болгонун көрсөттү, бул плацебо тобундагы 2% (3 кг) статистикалык жактан олуттуу айырмаланган. ≥5% салмагын жоготуу менен ооругандардын үлүшү плацебо тобунда 32% менен салыштырганда 86% жана дарылоо үчүн зарыл болгон саны (NNT) = 2; салмагын жоготуу ≥10% менен ооругандардын үлүшү плацебо тобунда 12% менен салыштырганда 69% түздү, жана NNT = 2. Салмагын жоготуу болжол менен 60 жумада тегизделди. Ашказан-ичеги-карын ооруларына чалдыгуу (AEs) плацебо тобунда 48% га салыштырмалуу 74% ды түздү, ал эми зыян келтирүү үчүн зарыл болгон сан (NNH) = 3. Жагымсыз окуялардан улам дарылоону токтоткон бейтаптардын үлүшү 7% ды түздү. 611), GLP-1 тобундагы салмак жоготуу 16% (17 кг) болгон, бул плацебо тобундагы 6% (6 кг) статистикалык жактан олуттуу айырмаланган. Кант диабети менен ооруган бейтаптар үчүн доза-чалгындоо рандомизацияланган контролдонуучу сыноодо (N = 1210), бейтаптарга жума сайын 2,4 мг GLP-1, жума сайын 1,0 мг GLP-1 же плацебо берилди. 68 жумадан кийин орточо салмак жоготуу 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) жана 3% (плацебо) болгон. ≥5% салмак жоготуу менен ооругандардын үлүшү 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) плацебо тобундагы 29% менен салыштырганда. 2.4 мг жана 1.0 мг дозалары үчүн, NNT = 9. жагымсыз окуялар ар кандай дозалар арасында окшош болгон. Салмагын сактоо рандомизацияланган көзөмөлгө алынган сыноодо (N = 803), диабети жок катышуучулар 20 жума бою 2,4 мг GLP-1 менен жума сайын дарыланып, андан кийин туш келди GLP-1 дарылоону улантып жаткан топко же плацебо тобуна бөлүнгөн. 48 жумадан кийин GLP-1 менен дарылоону уланткан топ дене салмагынын 8% жоготкон, ал эми плацебо тобу дене салмагынын 7% жоготкон.

Жыйынтыктап айтканда, GLP-1 бир нече тармактарда колдонуу мааниси менен GLP-1 кабылдагыч агонист дары болуп саналат. Кант диабетин дарылоо жаатында, ал GLP-1 рецепторлору менен байланышып, инсулин секрециясын жана глюкагондун бөлүнүп чыгышына бөгөт коюу менен кандагы глюкозанын деңгээлин эффективдүү көзөмөлдөйт, бул 2-типтеги диабет менен ооруган бейтаптарды дарылоонун маанилүү вариантын камсыз кылат. Семирүүнү дарылоо аспектисинде GLP-1 борбордук табитти басаңдатуу жана ашказандын кечиктирилиши сыяктуу механизмдер аркылуу энергияны алууну азайтып, семиздик менен ооругандардын салмагын жоготуп, алардын зат алмашуу абалын жакшыртууга жардам берет. Мындан тышкары, GLP-1 жүрөк-кан тамыр ооруларын алдын алуу жана дарылоодо потенциалдуу колдонуу перспективаларын көрсөтөт. Анын жүрөк-кан тамыр тобокелдик факторлорун жакшыртуу жүрөк-кан тамыр ооруларын азайтуу үчүн жаңы ыкманы камсыз кылат.

Автор жөнүндө

Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.

Илимий журналдын автору

Хегнер П Регенсбург университетинин илимий кызматкери. Анын иши химия, жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияны камтыйт. Химияда ал жүрөк-кан тамыр ден соолугуна байланыштуу реакцияларды изилдейт. Жүрөк-кан тамыр системасын изилдөөдө ал жүрөк жана кан тамыр функцияларын изилдеп, терапиялык түшүнүктөрдү издейт. Анын кардиология боюнча изилдөөлөрү жүрөк ооруларын алдын алууга, диагностикалоого жана дарылоого багытталган.

Хегнердин салымдары зор. Анын химиялык түшүнүгү жаңы жүрөк-кан тамыр дарысын иштеп чыгууга түрткү болду. Анын жүрөк жана кан тамыр механизмдери боюнча жасаган иштери жүрөк-кан тамыр ооруларын түшүнүүгө жардам берди. Клиникалык жактан анын изилдөөлөрү жүрөк ооруларын башкарууну жакшыртып, пациенттерге кам көрүү стандарттарын көтөрдү. Жалпысынан алганда, Хегнердин мультидисциплинардык мамилеси жүрөк-кан тамыр медицинасын байытып, оорулардын азайышына жана пациенттердин жакшы натыйжаларына үмүт берет. Hegner P цитата шилтемесинде келтирилген ^[9].

▎ Тиешелүү цитаталар

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. GLP-1: диабетиктерге жаңы таң [J]. Пакистан Медикал Ассоциациясынын журналы, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Н, Хуан В, Ван Х, ж.б. Кичинекей молекула агонист [J] тарабынан GLP-1R активдештирүү боюнча структуралык түшүнүктөр. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, биринчи жута турган глюкагон сыяктуу пептид-1 рецепторунун агонисти: бул 2-типтеги диабет үчүн сыйкырдуу ок болушу мүмкүнбү? [J]. Эл аралык Молекулярдык илимдер журналы, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 бөлүштүрүлгөн нейрон жолдору [J] аркылуу кемирүүчүлөрдүн дене салмагын азайтат. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Ичеги жана мээден алынган глюкагон сымал пептид-1 жана анын рецептордук агонистинин нейрондук таасирлери [J]. Диабет изилдөө журналы, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, ж.б. GLP-1 ашыкча салмак же семирүү менен адамдардын жүрөк-кан тамыр натыйжаларына таасири (SELECT) негиздемеси жана дизайны [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide жана GLP-1 [J]. Эндокринологиядагы чек аралар, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 перспективдүү семирүүгө каршы дары катары [J]. Семирүү Обзорлору, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, ж.б. GLP-1 адамдын обочолонгон дүлөйчөсүндөгү жыйрылуучу функцияны жакшыртат [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. SELECT сыноо [J] диабети жок семирүү менен GLP-1 узак мөөнөттүү салмак жоготуу таасири. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. GLP-1дин диабетсиз семирип кеткен же ашыкча салмагы бар адамдарга тийгизген таасири [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on Mechanism of Action of GLP-1 [J]. Молекулярдык биологиядагы учурдагы маселелер, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БААРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.  

Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтика эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.