GLP-1 10mg

▎ Struttura GLP-1

▎ Ricerca GLP-1

Qual è il contesto di ricerca del GLP-1?

Il GLP-1 è un analogo del peptide-1 simile al glucagone umano (GLP-1), classificato come agonista del recettore GLP-1. Il GLP-1 è un ormone naturale secreto dalle cellule intestinali dopo aver mangiato. Svolge un ruolo nel promuovere la secrezione di insulina e inibire la secrezione di glucagone, regolando così i livelli di glucosio nel sangue. Lo sviluppo del GLP-1 ha avuto origine da esplorazioni approfondite delle funzioni fisiologiche del GLP-1. Tuttavia, il GLP-1 ha un’emivita estremamente breve nel corpo, che dura solo circa 1 o 2 minuti, il che è attribuito alla sua suscettibilità alla degradazione da parte degli enzimi dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) nel corpo. Per superare questa limitazione, gli scienziati hanno modificato la struttura del GLP-1 attraverso specifiche sostituzioni di aminoacidi e l'aggiunta di gruppi protettivi, migliorandone la resistenza agli enzimi DPP-4 e prolungandone così la durata d'azione ^[1] . Nella struttura del GLP-1, l'alanina in ottava posizione è sostituita dall'acido α-amminoisobutirrico (Aib). Questo cambiamento non solo migliora la stabilità del farmaco, ma rafforza anche il suo legame con il recettore GLP-1 (Ma H, 2020). Inoltre, un'esclusiva catena laterale di acidi grassi collegata al suo terminale C, collegata tramite γ-glutammina ai residui di lisina, prolunga ulteriormente l'emivita, consentendo l'iniezione una volta alla settimana o la somministrazione orale una volta al giorno ^[1] . Inizialmente basato sulla ricerca e sulla modifica del GLP-1 naturale, il GLP-1 mira a fornire opzioni terapeutiche più efficaci per i pazienti con diabete di tipo 2 ^{[1, 2]} . Dopo l'ottimizzazione strutturale, mantiene l'attività fisiologica del GLP-1 migliorando significativamente le sue proprietà farmacocinetiche, diventando un importante agonista del recettore del GLP-1 a lunga durata d'azione. La ricerca e lo sviluppo del GLP-1 sono di grande importanza per il trattamento del diabete di tipo 2, offrendo nuove scelte ai pazienti. Ottimizzando la struttura, si supera il problema della breve emivita del GLP-1 naturale, migliorando la stabilità e la durata d'azione del farmaco.

Qual è il meccanismo d'azione del GLP-1?

Il GLP-1 è un agonista del recettore del peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone a lunga durata d'azione e il suo meccanismo d'azione è il seguente:

Regolazione della glicemia: essendo un nuovo agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1RA), il GLP-1 riduce principalmente il desiderio di cibo dei pazienti e diminuisce la loro preferenza per cibi ricchi di grassi sopprimendo l'appetito. Regola il centro dell'alimentazione nell'ipotalamo, riducendo l'assunzione di cibo, aumentando la sazietà, inibendo lo svuotamento gastrico e diminuendo la motilità gastrointestinale, raggiungendo così l'obiettivo della perdita di peso. La perdita di peso aiuta a migliorare la resistenza all’insulina e regola ulteriormente i livelli di glucosio nel sangue ^[3] (Kim HS, 2021). Il GLP-1 induce la perdita di peso nei roditori attraverso i percorsi neurali distribuiti. Gli studi hanno dimostrato che il GLP-1 agisce direttamente su aree come il tronco encefalico, il nucleo del setto e l'ipotalamo. Sebbene non attraversi la barriera ematoencefalica, interagisce con il cervello attraverso gli organi circumventricolari e le regioni specifiche vicino ai ventricoli. Induce l'attivazione centrale di c-Fos in 10 regioni cerebrali, comprese le regioni del rombencefalo direttamente colpite dal GLP-1 e le regioni secondarie senza interazione diretta con GLP-1R, come il nucleo parabrachiale laterale. L’analisi automatica indica che l’attivazione può essere correlata alla conclusione dei pasti controllata dai neuroni nel nucleo parabrachiale laterale, regolando così i livelli di glucosio nel sangue ^[4].

Regolazione gastrointestinale: il GLP-1 agisce sui recettori del GLP-1 nel tratto gastrointestinale. Attraverso la via afferente del nervo vago, agisce su aree del cervello come il nucleo del tratto solitario e il nucleo motore dorsale del nervo vago per regolare la motilità gastrointestinale. Può inibire la contrazione dell'antro gastrico, aumentare la tensione dello sfintere pilorico, prolungare il tempo di permanenza del cibo nello stomaco e ritardare il suo ingresso nel duodeno, prevenendo un rapido aumento della glicemia postprandiale e rendendo più stabili i cambiamenti della glicemia ^[5] (Katsurada K, 2016). Inoltre, il GLP-1 agisce sui recettori del GLP-1 nel sistema nervoso centrale, principalmente in aree come il nucleo arcuato e il nucleo paraventricolare dell'ipotalamo. Inibisce il rilascio di fattori stimolanti l’appetito come il neuropeptide Y (NPY) e la proteina correlata all’agouti (AgRP), e allo stesso tempo attiva i neuroni pro-opiomelanocortina (POMC), promuovendo la secrezione dell’ormone stimolante gli α-melanociti (α-MSH) ^[5] . Questi effetti generano un senso di sazietà, riducono la fame e diminuiscono l’assunzione di cibo, avendo indirettamente un impatto positivo sul controllo della glicemia.

Protezione cardiovascolare: il GLP-1 può promuovere le cellule endoteliali vascolari a rilasciare fattori vasodilatatori come l'ossido nitrico (NO), migliorando la capacità di dilatazione vascolare e migliorando la perfusione del flusso sanguigno. Allo stesso tempo, inibisce le risposte infiammatorie e lo stress ossidativo, riduce i danni alle cellule endoteliali vascolari e riduce il rischio di aterosclerosi. Inoltre, riducendo l’appetito e l’assunzione di cibo, il GLP-1 aiuta nella perdita di peso, migliora i disturbi del diabete lipidico, riduce i livelli di trigliceridi e di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e aumenta il livello di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C). Può anche avere effetti benefici sulla pressione sanguigna regolando l’emodinamica renale e le funzioni neuroendocrine, riducendo il rischio di ipertensione e i fattori di rischio di malattie cardiovascolari ^[6].

GLP-1 e regolazione trascrizionale della conversione da WAT ​​a BAT e attivazione di BAT.

Fonte: PubMed ^[12]

Quali sono gli esperimenti e gli studi chiave?

Progettazione e ottimizzazione della struttura chimica: durante la progettazione del GLP-1, è stato adottato un metodo di legame reversibile all'albumina per estendere la durata d'azione del farmaco. Determinando la combinazione ottimale di acidi grassi e linker, pur mantenendo l’efficacia del recettore GLP-1 (GLP-1R), la capacità di legame con l’albumina è stata massimizzata ^[7].

Applicazione del farmaco: GLP-1 è un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA) con un'emivita di eliminazione relativamente lunga, che consente l'iniezione sottocutanea una volta alla settimana. Nei pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM), l’effetto sulla perdita di peso dell’iniezione sottocutanea una volta alla settimana di GLP-1 è superiore a quello di altri GLP-1RA una volta alla settimana. In uno studio di fase II di esplorazione della dose condotto su pazienti obesi senza diabete di tipo 2, l’iniezione sottocutanea di GLP-1 una volta al giorno ha mostrato un effetto di perdita di peso migliore rispetto al placebo e a liraglutide 3,0 mg una volta al giorno. Il grado di perdita di peso causato dal GLP-1 in questo studio ha superato gli standard per i farmaci dimagranti stabiliti dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, ed è sicuro, indicando che l’iniezione sottocutanea una volta al giorno di GLP-1 ha il potenziale per diventare un futuro farmaco dimagrante ^[8].

Trattamento delle malattie cardiovascolari migliorando la funzione cardiaca: i risultati dello studio STEP-HFpEF hanno mostrato che l'agonista antidiabetico GLP-1 del peptide 1 simile al glucagone ad alte dosi ha migliorato significativamente i sintomi correlati all'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) e ha ridotto il livello del peptide natriuretico di tipo pro-B N-terminale (NT-proBNP). Test di ricerca hanno scoperto che il trattamento acuto con GLP-1 può aumentare la tensione delle trabecole atriali umane di oltre tre volte in modo dose-dipendente, senza un aumento della tendenza all'aritmia. Questo effetto potrebbe essere dovuto ad un aumento dell’assorbimento di Ca2+ da parte del reticolo sarcoplasmatico. Il trattamento con GLP-1 ad alte dosi in pazienti con insufficienza cardiaca può migliorare la funzione atriale, alleviando così i sintomi ^[9].

Il GLP-1 è in fase di studio per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH): il disegno razionale del GLP-1 ha dato un grande contributo al miglioramento del controllo della glicemia, del peso corporeo, della pressione sanguigna, dei lipidi nel sangue, della funzione delle cellule β e del sistema cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2. Inoltre, lo sviluppo di una formulazione orale di GLP-1 può fornire un ulteriore vantaggio in termini di compliance al trattamento da parte dei pazienti ^[7].

Quali sono le differenze negli effetti sulla perdita di peso del GLP-1 tra le diverse popolazioni?

Adulti con malattie cardiovascolari preesistenti, sovrappeso o obesità ma senza diabete: nello studio SELECT sugli esiti cardiovascolari, il GLP-1 ha ridotto gli eventi cardiovascolari avversi maggiori del 20% in 17.604 adulti con malattie cardiovascolari preesistenti, sovrappeso o obesità e senza diabete ^[10] (Ryan DH, 2024). In questa analisi predefinita, i ricercatori hanno esaminato gli effetti del GLP-1 sul peso corporeo, sui risultati antropometrici, sulla sicurezza e sulla tollerabilità in base all’indice di massa corporea (BMI) di base. I pazienti trattati con GLP-1 hanno manifestato una diminuzione continua del peso corporeo entro 65 settimane, della durata fino a 4 anni. A 208 settimane, rispetto al gruppo placebo, il GLP-1 ha portato a una riduzione media del peso corporeo (-10,2%), della circonferenza vita (-7,7 cm) e del rapporto vita-altezza (-6,9%), mentre il gruppo placebo ha avuto riduzioni rispettivamente di (-1,5%, -1,3 cm e -1,0%) e tutti i confronti con il placebo sono stati statisticamente significativi. Una perdita di peso clinicamente significativa si è verificata sia negli uomini che nelle donne, in tutti i gruppi etnici, tipi di corporatura e regioni. Il GLP-1 è stato associato a un minor numero di eventi avversi gravi. Per ciascuna categoria di BMI (<30, da 30 a <35, da 35 a <40 e ≥40 kg/m²), l'incidenza di eventi avversi gravi di GLP-1 (numero di eventi osservati per 100 anni-persona) era inferiore (43,23, 43,54, 51,07 e 47,06 per GLP-1 e 50,48, 49,66, 52,73 e 60,85 per il placebo). Il GLP-1 è stato associato ad un aumento del tasso di interruzione del prodotto in studio. Man mano che la categoria BMI diminuiva, il tasso di interruzione aumentava. Nello studio SELECT, a 208 settimane, il GLP-1 ha prodotto una significativa perdita di peso clinico e miglioramenti nei valori antropometrici rispetto al placebo, e la perdita di peso è persistita per 4 anni.

Individui obesi o in sovrappeso ma senza diabete: una revisione sistematica ha valutato l'efficacia e la sicurezza del GLP-1 in individui obesi o in sovrappeso ma senza diabete ^[11] . Questa revisione ha sintetizzato i risultati di molteplici studi clinici, sottolineando gli effetti del GLP-1 sulla perdita di peso, sui parametri metabolici e sui risultati generali della salute. I risultati hanno mostrato che il GLP-1 è associato a una significativa perdita di peso e a miglioramenti negli indicatori di salute legati all’obesità e potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica per i pazienti obesi.

Pazienti non diabetici (evidenza da più RCT): in 4 studi randomizzati e controllati, i pazienti con un peso corporeo al basale compreso tra 96 ​​e 105 kg hanno ricevuto un'iniezione sottocutanea settimanale di 2,4 mg di GLP-1 e interventi sullo stile di vita (consulenza, dieta e attività fisica) per il trattamento della perdita di peso. Uno studio randomizzato e controllato su pazienti non diabetici (N = 1961) ha dimostrato che dopo 68 settimane, la perdita di peso media è stata del 15% (15 kg), che era statisticamente significativamente diversa dal 2% (3 kg) nel gruppo placebo. La percentuale di pazienti con una perdita di peso ≥ 5% è stata dell'86% rispetto al 32% del gruppo placebo e il numero necessario da trattare (NNT) = 2; la percentuale di pazienti con una perdita di peso ≥10% è stata del 69% rispetto al 12% nel gruppo placebo e NNT = 2. La perdita di peso si è stabilizzata a circa 60 settimane. L’incidenza di eventi avversi gastrointestinali (EA) è stata del 74% rispetto al 48% nel gruppo placebo e il numero necessario per nuocere (NNH) = 3. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7% rispetto al 3% nel gruppo placebo e NNH = 25. In un altro studio randomizzato e controllato con intervento intensivo sullo stile di vita (N = 611), la perdita di peso nel gruppo GLP-1 è stata del 16% (17 kg), ovvero differente in modo statisticamente significativo dal 6% (6 kg) del gruppo placebo. In uno studio controllato randomizzato di esplorazione della dose condotto su pazienti diabetici (N = 1210), ai pazienti sono stati somministrati settimanalmente 2,4 mg di GLP-1, settimanalmente 1,0 mg di GLP-1 o placebo. Dopo 68 settimane, le perdite di peso medie sono state rispettivamente del 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) e 3% (placebo). La percentuale di pazienti con una perdita di peso ≥5% è stata del 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) rispetto al 29% nel gruppo placebo. Per le dosi da 2,4 mg e 1,0 mg, NNT = 9. Gli eventi avversi erano simili tra le diverse dosi. In uno studio randomizzato e controllato sul mantenimento del peso (N = 803), i partecipanti non diabetici hanno ricevuto un trattamento settimanale con 2,4 mg di GLP-1 per 20 settimane, e poi sono stati divisi casualmente in un gruppo che ha continuato il trattamento con GLP-1 o in un gruppo placebo. Dopo 48 settimane, il gruppo che ha continuato il trattamento con GLP-1 ha perso l’8% del peso corporeo, mentre il gruppo placebo ha guadagnato il 7% del peso corporeo.

In conclusione, il GLP-1 è un farmaco agonista del recettore del GLP-1 con valore applicativo in molteplici campi. Nel campo del trattamento del diabete, controlla efficacemente i livelli di glucosio nel sangue legandosi ai recettori GLP-1, promuovendo la secrezione di insulina e inibendo il rilascio di glucagone, fornendo un’importante opzione terapeutica per i pazienti con diabete di tipo 2. Nell’aspetto del trattamento dell’obesità, il GLP-1 riduce significativamente l’apporto energetico attraverso meccanismi quali la soppressione centrale dell’appetito e il ritardato svuotamento gastrico, aiutando i pazienti obesi a perdere peso e a migliorare il loro stato metabolico. Inoltre, il GLP-1 mostra anche potenziali prospettive di applicazione nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiovascolari. Il suo miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare fornisce un nuovo approccio per ridurre l’incidenza degli eventi cardiovascolari.

Informazioni sull'autore

I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.

Autore di riviste scientifiche

Hegner P è ricercatore presso l'Università di Ratisbona. Il suo lavoro abbraccia la chimica, il sistema cardiovascolare e la cardiologia. In Chimica, esplora le reazioni legate alla salute cardiovascolare. Negli studi sul sistema cardiovascolare, indaga le funzioni del cuore e dei vasi, alla ricerca di approfondimenti terapeutici. La sua ricerca in cardiologia si concentra sulla prevenzione, diagnosi e trattamento delle malattie cardiache.

I contributi di Hegner sono significativi. Le sue intuizioni chimiche hanno stimolato lo sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari. Il suo lavoro sui meccanismi cardiaci e vascolari ha migliorato la comprensione delle malattie cardiovascolari. Dal punto di vista clinico, la sua ricerca ha migliorato la gestione delle malattie cardiache, innalzando gli standard di cura dei pazienti. Nel complesso, l'approccio multidisciplinare di Hegner arricchisce la medicina cardiovascolare, offrendo speranza per una riduzione del carico di malattia e migliori risultati per i pazienti. Hegner P è elencato nel riferimento della citazione ^[9].

▎ Citazioni rilevanti

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[3] Kim HS, Jung C H. GLP-1 orale, il primo agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone ingeribile: potrebbe essere una bacchetta magica per il diabete di tipo 2?[J]. Giornale internazionale di scienze molecolari, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

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[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effetto del GLP-1 in individui con obesità o sovrappeso senza diabete[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

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