GLP-1 10 mg

▎ GLP-1 Структура

▎ Истражување на GLP-1

Која е истражувачката позадина на GLP-1?

GLP-1 е аналог на пептид-1 (GLP-1) сличен на човечки глукагон, класифициран како агонист на рецепторот на GLP-1. GLP-1 е природен хормон кој се лачи од цревните клетки после јадење. Тој игра улога во промовирање на секрецијата на инсулин и инхибиција на секрецијата на глукагон, а со тоа го регулира нивото на гликоза во крвта. Развојот на GLP-1 потекнува од длабинските истражувања на физиолошките функции на GLP-1. Сепак, GLP-1 има исклучително краток полуживот во телото, кој трае само околу 1 до 2 минути, што се припишува на неговата подложност на деградација од ензимите дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) во телото. За да се надмине ова ограничување, научниците ја модифицираа структурата на GLP-1 преку специфични замени на аминокиселини и додавање на заштитни групи, зголемувајќи ја неговата отпорност на ензимите DPP-4 и со тоа продолжувајќи го неговото времетраење на дејството ^[1] . Во структурата на GLP-1, аланин на 8-та позиција се заменува со α-аминоизобутерна киселина (Aib). Оваа промена не само што ја подобрува стабилноста на лекот, туку и го зајакнува неговото врзување со рецепторот GLP-1 (Ma H, 2020). Дополнително, уникатен страничен синџир на масни киселини поврзани со неговиот C-терминал, поврзан преку γ-глутамин со остатоците од лизин, дополнително го продолжува полуживотот, овозможувајќи инјекција еднаш неделно или орална администрација еднаш дневно ^[1] . Првично врз основа на истражување и модификација на природниот GLP-1, GLP-1 има за цел да обезбеди поефикасни опции за третман за пациенти со дијабетес тип 2 ^{[1, 2]} . По структурната оптимизација, тој ја задржува физиолошката активност на GLP-1 додека значително ги подобрува неговите фармакокинетски својства, станувајќи важен агонист на рецепторот со долго дејство. Истражувањето и развојот на GLP-1 се од големо значење за третман на дијабетес тип 2, нудејќи им нов избор на пациентите. Со оптимизирање на структурата, тој го надминува проблемот со краткиот полуживот на природниот GLP-1, зголемувајќи ја стабилноста на лекот и времетраењето на дејството.

Кој е механизмот на дејство на GLP-1?

GLP-1 е агонист на рецептор на пептид-1 (GLP-1) сличен на глукагон со долго дејство, а неговиот механизам на дејство е како што следува:

Регулирање на гликозата во крвта: Како нов агонист на рецепторот на пептид-1 сличен на глукагон (GLP-1RA), GLP-1 главно ја намалува желбата на пациентите за храна и ја намалува нивната претпочитаност за храна со висока содржина на масти преку потиснување на апетитот. Го регулира центарот за хранење во хипоталамусот, го намалува внесот на храна, ја зголемува ситоста, го инхибира празнењето на желудникот и ја намалува гастроинтестиналната подвижност, со што се постигнува целта за слабеење. Губењето на тежината помага да се подобри отпорноста на инсулин и дополнително го регулира нивото на гликоза во крвта ^[3] (Ким ХС, 2021). GLP-1 предизвикува губење на тежината кај глодарите преку дистрибуираните нервни патишта. Истражувањата покажаа дека GLP-1 делува директно на области како што се мозочното стебло, септалното јадро и хипоталамусот. Иако не ја преминува крвно-мозочната бариера, тој комуницира со мозокот преку циркувентрикуларните органи и специфичните региони во близина на коморите. Индуцира централна активација на c-Fos во 10 мозочни региони, вклучувајќи ги и регионите на задниот мозок директно насочени од GLP-1 и секундарните региони без директна GLP-1R интеракција, како што е латералното парабрахијално јадро. Автоматската анализа покажува дека активирањето може да биде поврзано со прекинување на оброците контролирани од невроните во латералното парабрахијално јадро, со што се регулира нивото на гликоза во крвта ^[4].

Регулација на гастроинтестиналниот тракт: GLP-1 делува на GLP-1 рецепторите во гастроинтестиналниот тракт. Преку аферентниот пат на вагусниот нерв, тој делува на областите во мозокот како што се јадрото на осамениот тракт и дорзалното моторно јадро на вагусниот нерв за да ја регулира гастроинтестиналната подвижност. Може да ја инхибира контракцијата на желудечниот антрум, да ја зголеми тензијата на пилоричниот сфинктер, да го продолжи времето на престој на храната во желудникот и да го одложи нејзиното влегување во дуоденумот, спречувајќи брз пораст на гликозата во крвта после јадење и правејќи ги промените на гликозата во крвта постабилни ^[5] (Katsurada K, 2). Покрај тоа, GLP-1 делува на GLP-1 рецепторите во централниот нервен систем, главно во области како што се лачното јадро и паравентрикуларното јадро на хипоталамусот. Го инхибира ослободувањето на факторите кои го стимулираат апетитот како што се невропептидот Y (NPY) и протеинот поврзан со агути (AgRP), а во исто време ги активира невроните на про-опиомеланокортин (POMC), промовирајќи го лачењето на α-меланоцит-стимулирачкиот хормон (α-MSH) ^[5] . Овие ефекти создаваат чувство на ситост, го намалуваат гладот ​​и го намалуваат внесот на храна, што индиректно има позитивно влијание врз контролата на гликозата во крвта.

Кардиоваскуларна заштита: GLP-1 може да ги промовира васкуларните ендотелијални клетки да ослободуваат вазодилататорни фактори како што е азотен оксид (NO), подобрувајќи ја способноста за васкуларна дилатација и подобрување на перфузијата на протокот на крв. Во исто време, ги инхибира воспалителните реакции и оксидативниот стрес, го намалува оштетувањето на васкуларните ендотелијални клетки и го намалува ризикот од атеросклероза. Покрај тоа, со намалување на апетитот и внесот на храна, GLP-1 помага при губење на тежината, ги подобрува нарушувањата на липидниот дијабетес, ги намалува нивоата на триглицериди и липопротеинскиот холестерол со ниска густина (LDL-C) и го зголемува нивото на липопротеинскиот холестерол со висока густина (HDL-C). Исто така, може да има корисни ефекти врз крвниот притисок преку регулирање на бубрежната хемодинамика и невроендокрините функции, намалувајќи го ризикот од хипертензија и ризик фактори за кардиоваскуларни болести ^[6].

GLP-1 и транскрипциона регулација на конверзија од WAT во BAT и активирање на BAT.

Извор: PubMed ^[12]

Кои се клучните експерименти и студии?

Дизајн и оптимизација на хемиската структура: При дизајнирање на GLP-1, беше усвоен метод на реверзибилно врзување за албумин за да се продолжи времетраењето на дејството на лекот. Со одредување на оптималната комбинација на масни киселини и поврзувачи, додека се одржува ефикасноста на GLP-1 рецепторот (GLP-1R), капацитетот за врзување со албуминот беше максимизиран ^[7].

Примена на лекот: GLP-1 е агонист на рецептор на пептид-1 сличен на глукагон (GLP-1 RA) со релативно долг полуживот на елиминација, што овозможува субкутана инјекција еднаш неделно. Кај пациенти со дијабетес тип 2 (Т2ДМ), ефектот на губење на тежината на субкутаната инјекција на GLP-1 еднаш неделно е супериорен во однос на другите GLP-1RA еднаш неделно. Во фаза II испитување за дози-истражување за дебели пациенти без Т2ДМ, еднаш дневно субкутано инјектирање на GLP-1 покажа подобар ефект на губење на тежината од плацебо и 3,0 mg лираглутид еднаш дневно. Степенот на губење на тежината предизвикан од GLP-1 во оваа студија ги надмина стандардите за лекови за слабеење поставени од Европската агенција за лекови (EMA) и Американската агенција за храна и лекови (FDA), и е безбеден, што укажува дека еднаш дневното субкутано инјектирање на GLP-1 има потенцијал да стане иден лек за губење на тежината ^[8].

Третман на кардиоваскуларни заболувања преку подобрување на срцевата функција: Резултатите од испитувањето STEP-HFpEF покажаа дека високи дози на антидијабетик пептид 1 сличен на глукагон агонист GLP-1 значително ги подобрија симптомите поврзани со срцева слабост со зачувана ејекциона фракција (HFp-HFpEF про-типтичен термин) и го намалија нивото на пептид 1. (NT-proBNP). Истражувачките тестови открија дека акутниот третман со GLP-1 може да ја зголеми тензијата на човечките атријални трабекули за повеќе од три пати на начин зависен од дозата, без зголемена тенденција за аритмија. Овој ефект може да се должи на зголемување на навлегувањето на Ca2+ од саркоплазматскиот ретикулум. Третманот со високи дози на GLP-1 кај пациенти со срцева слабост може да ја подобри атријалната функција, а со тоа да ги ублажи симптомите ^[9].

GLP-1 е под истрага за третман на безалкохолен стеатохепатитис (NASH): Рационалниот дизајн на GLP-1 даде голем придонес за подобрување на контролата на гликозата во крвта, телесната тежина, крвниот притисок, липидите во крвта, функцијата на β-клетките и кардиоваскуларниот систем кај пациенти со дијабетес тип 2. Дополнително, развојот на орална формулација на GLP-1 може да обезбеди дополнителна предност во однос на усогласеноста со третманот на пациентите ^[7].

Кои се разликите во ефектите на губење на тежината на GLP-1 кај различни популации?

Возрасни со веќе постоечки кардиоваскуларни заболувања, прекумерна тежина или дебелина, но без дијабетес: во испитувањето за кардиоваскуларни исходи SELECT, GLP-1 ги намали големите несакани кардиоваскуларни настани за 20% кај 17.604 возрасни со веќе постоечки кардиоваскуларни заболувања, прекумерна тежина или дебелина и 2R24 ^{[10,2H , и без дијабетес} . Во оваа претходно специфицирана анализа, истражувачите ги испитуваа ефектите на GLP-1 врз телесната тежина, антропометриските резултати, безбедноста и подносливоста според основниот индекс на телесна маса (БМИ). Пациентите кои примале GLP-1 доживеале континуирано намалување на телесната тежина во рок од 65 недели, кое траело до 4 години. Во 208 недела, во споредба со плацебо групата, GLP-1 доведе до просечно намалување на телесната тежина (-10,2%), обемот на половината (-7,7 см) и односот на половината до висината (-6,9%), додека плацебо групата имаше намалувања од (-1,5%, -1,3 см и -1,0%) споредбено со статистичкото место, соодветно. Клинички значајно губење на тежината се случи и кај мажите и кај жените, сите етнички групи, типови на тело и региони. GLP-1 беше поврзан со помалку сериозни несакани настани. За секоја категорија на БМИ (<30, 30 до <35, 35 до <40 и ≥40 kg/m²), инциденцата на сериозни несакани дејства на GLP-1 (број на настани забележани на 100 лица-години) беше помала (43,23, 43,54, 54,07,00 L и GLP-1. 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебо). GLP-1 беше поврзан со зголемена стапка на прекин на пробниот производ. Како што се намалуваше категоријата БМИ, стапката на прекин се зголемуваше. Во испитувањето SELECT, во 208 недела, GLP-1 предизвика значително клиничко губење на тежината и подобрувања во антропометриските вредности во споредба со плацебото, а губењето на тежината траеше 4 години.

Поединци кои се дебели или со прекумерна тежина, но без дијабетес: Систематски преглед ја проценуваше ефикасноста и безбедноста на GLP-1 кај индивидуи кои се дебели или со прекумерна тежина, но без дијабетес ^[11] . Овој преглед ги синтетизираше резултатите од повеќекратни клинички испитувања, нагласувајќи ги ефектите на GLP-1 врз губењето на тежината, метаболичките параметри и севкупните здравствени резултати. Резултатите покажаа дека GLP-1 е поврзан со значително губење на тежината и подобрувања во здравствените индикатори поврзани со дебелината и може да биде вредна опција за третман за дебели пациенти.

Пациенти кои не се дијабетични (доказ од повеќе RCTs): Во 4 рандомизирани контролирани испитувања, пациентите со основна телесна тежина од 96 до 105 kg добивале неделна субкутана инјекција од 2,4 mg GLP-1 и интервенции во животниот стил (советување, диета и физичка активност) за третман за губење на тежината. Едно рандомизирано контролирано испитување за недијабетични пациенти (N = 1961) покажа дека по 68 недели, просечната загуба на тежина била 15% (15 кг), што е статистички значително различно од 2% (3 кг) во плацебо групата. Процентот на пациенти со губење на тежината од ≥5% беше 86% во споредба со 32% во плацебо групата, а бројот потребен за лекување (ННТ) = 2; процентот на пациенти со губење на тежината од ≥10% беше 69% во споредба со 12% во плацебо групата, и NNT = 2. Слабеењето се израмни на околу 60 недели. Инциденцата на гастроинтестинални несакани дејства (AEs) беше 74% во споредба со 48% во плацебо групата, а бројот потребен да се наштети (NNH) = 3. Процентот на пациенти кои го прекинаа третманот поради несакани ефекти беше 7% во споредба со 3% во плацебо групата, и NNH = 25. Во друг 1 интервенции со интензивна контрола на тежината во групата GLP-1 беше 16% (17 kg), што беше статистички значително различно од 6% (6 kg) во плацебо групата. Во рандомизирано контролирано испитување со дози за дијабетични пациенти (N = 1210), на пациентите им се давале неделно 2,4 mg GLP-1, неделно 1,0 mg GLP-1 или плацебо. По 68 недели, просечното губење на тежината беше 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) и 3% (плацебо), соодветно. Процентот на пациенти со губење на тежината од ≥5% беше 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) во споредба со 29% во плацебо групата. За дозите од 2,4 mg и 1,0 mg, NNT = 9. Несаканите настани беа слични кај различните дози. Во рандомизирано контролирано испитување за одржување на телесната тежина (N = 803), учесниците кои не се дијабетичари добивале неделен третман со 2,4 mg GLP-1 во тек на 20 недели, а потоа биле поделени по случаен избор во група која продолжувала со GLP-1 третман или плацебо група. По 48 недели, групата која продолжила со третман со GLP-1 изгубила 8% од својата телесна тежина, додека плацебо групата добила 7% од нивната телесна тежина.

Како заклучок, GLP-1 е лек агонист на рецепторот GLP-1 со апликативна вредност во повеќе полиња. На полето на третман на дијабетес, тој ефикасно ги контролира нивоата на гликоза во крвта со врзување за GLP-1 рецепторите, промовирање на секрецијата на инсулин и инхибиција на ослободувањето на глукагон, обезбедувајќи важна опција за третман за пациентите со дијабетес тип 2. Во однос на третманот на дебелината, GLP-1 значително го намалува внесот на енергија преку механизми како што се централно потиснување на апетитот и одложено празнење на желудникот, помагајќи им на дебелите пациенти да изгубат тежина и да го подобрат нивниот метаболички статус. Покрај тоа, GLP-1, исто така, покажува потенцијални изгледи за примена во превенција и третман на кардиоваскуларни болести. Неговото подобрување на кардиоваскуларните ризик фактори обезбедува нов пристап за намалување на инциденцата на кардиоваскуларни настани.

За авторот

Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.

Автор на научниот весник

Хегнер П е истражувач на Универзитетот во Регенсбург. Неговата работа опфаќа хемија, кардиоваскуларен систем и кардиологија. Во Хемија, тој ги истражува реакциите поврзани со кардиоваскуларното здравје. Во студиите за кардиоваскуларниот систем, тој ги испитува функциите на срцето и крвните садови, барајќи терапевтски увиди. Неговото истражување за кардиологија се фокусира на превенција, дијагноза и третман на срцеви заболувања.

Придонесите на Хегнер се значајни. Неговите хемиски сознанија поттикнаа развој на нови кардиоваскуларни лекови. Неговата работа на механизмите на срцето и крвните садови го подобри разбирањето на кардиоваскуларните болести. Клинички, неговото истражување го подобри управувањето со срцевите заболувања, подигајќи ги стандардите за грижа за пациентите. Севкупно, мултидисциплинарниот пристап на Хегнер ја збогатува кардиоваскуларната медицина, нудејќи надеж за намален товар на болеста и подобри резултати на пациентите. Хегнер П е наведен во референцата за цитирање ^[9].

▎ Релевантни цитати

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. GLP-1: нова зора за дијабетичари[J]. Весник на Пакистанската медицинска асоцијација, 2023,73 (3): 721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуанг В, Ванг Х и сор. Структурни сознанија за активирањето на GLP-1R од страна на агонист на мала молекула[J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Ким Х.С., Јунг Ц Х. Орален GLP-1, првиот агонист на рецепторот на рецепторите сличен на глукагон кој може да се проголта како пептид-1: Дали може да биде магичен куршум за дијабетес тип 2?[J]. Меѓународен весник за молекуларни науки, 2021,22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Габери С, Салинас ЦГ, Полсен СЈ и др. GLP-1 ја намалува телесната тежина кај глодарите преку дистрибуирани нервни патишта [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К, Јада Т. Неврални ефекти на пептид-1 сличен на глукагон добиен од цревата и мозокот и неговиот агонист на рецепторот [J]. Весник за истражување на дијабетес, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, и сор. Ефектите на GLP-1 врз кардиоваскуларните резултати кај луѓе со прекумерна тежина или дебелина (SELECT) образложение и дизајн[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Откритието и развојот на Liraglutide и GLP-1[J]. Граници во ендокринологијата, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 како ветувачки лек против дебелина[J]. Прегледи за дебелина, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[9] Хегнер П, Сеиц С, Шопка С, и др. GLP-1 ја подобрува контрактилната функција во изолираниот човечки атриум[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Рајан ДХ, Лингвеј I, Динфилд Ј и др. Долгорочни ефекти на губење на тежината на GLP-1 кај дебелината без дијабетес во студијата SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Ефект на GLP-1 кај поединци со дебелина или прекумерна тежина без дијабетес[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Папаконстантину I, Циуфис К, Каци В. Рефлектор на механизмот на дејствување на GLP-1[J]. Актуелни прашања во молекуларната биологија, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.  

Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.