GLP-1 10 mg

▎ Structure GLP-1

▎ Recherche GLP-1

Quel est le contexte de la recherche sur le GLP-1 ?

Le GLP-1 est un analogue du peptide-1 de type glucagon humain (GLP-1), classé comme agoniste du récepteur GLP-1. Le GLP-1 est une hormone naturelle sécrétée par les cellules intestinales après avoir mangé. Il joue un rôle en favorisant la sécrétion d’insuline et en inhibant la sécrétion de glucagon, régulant ainsi la glycémie. Le développement du GLP-1 est né d'explorations approfondies des fonctions physiologiques du GLP-1. Cependant, le GLP-1 a une demi-vie extrêmement courte dans l’organisme, ne durant qu’environ 1 à 2 minutes, ce qui est attribué à sa susceptibilité à la dégradation par les enzymes dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) dans l’organisme. Pour surmonter cette limitation, les scientifiques ont modifié la structure du GLP-1 grâce à des substitutions spécifiques d'acides aminés et à l'ajout de groupes protecteurs, renforçant ainsi sa résistance aux enzymes DPP-4 et prolongeant ainsi sa durée d'action ^[1] . Dans la structure du GLP-1, l'alanine en 8ème position est remplacée par l'acide α-aminoisobutyrique (Aib). Ce changement améliore non seulement la stabilité du médicament mais renforce également sa liaison au récepteur GLP-1 (Ma H, 2020). De plus, une chaîne latérale unique d'acide gras connectée à son extrémité C, liée via la γ-glutamine aux résidus lysine, prolonge encore la demi-vie, permettant une injection une fois par semaine ou une administration orale une fois par jour ^[1] . Initialement basé sur la recherche et la modification du GLP-1 naturel, le GLP-1 vise à fournir des options de traitement plus efficaces aux patients atteints de diabète de type 2 ^{[1, 2]} . Après optimisation structurelle, il conserve l'activité physiologique du GLP-1 tout en améliorant considérablement ses propriétés pharmacocinétiques, devenant ainsi un agoniste important des récepteurs du GLP-1 à action prolongée. La recherche et le développement du GLP-1 revêtent une grande importance pour le traitement du diabète de type 2, offrant de nouveaux choix aux patients. En optimisant la structure, il résout le problème de la courte demi-vie du GLP-1 naturel, améliorant ainsi la stabilité et la durée d'action du médicament.

Quel est le mécanisme d’action du GLP-1 ?

Le GLP-1 est un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) à action prolongée et son mécanisme d'action est le suivant :

Régulation de la glycémie : en tant que nouvel agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA), le GLP-1 réduit principalement les fringales des patients et diminue leur préférence pour les aliments riches en graisses en supprimant l'appétit. Il régule le centre d'alimentation dans l'hypothalamus, réduisant la prise alimentaire, augmentant la satiété, inhibant la vidange gastrique et diminuant la motilité gastro-intestinale, atteignant ainsi l'objectif de perte de poids. La perte de poids contribue à améliorer la résistance à l’insuline et à réguler davantage la glycémie ^[3] (Kim HS, 2021). Le GLP-1 induit une perte de poids chez les rongeurs via les voies neuronales distribuées. Des études ont montré que le GLP-1 agit directement sur des zones telles que le tronc cérébral, le noyau septal et l'hypothalamus. Bien qu’il ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, il interagit avec le cerveau par l’intermédiaire d’organes circumventriculaires et de régions spécifiques proches des ventricules. Il induit l'activation centrale de c-Fos dans 10 régions du cerveau, y compris les régions du cerveau postérieur directement ciblées par le GLP-1 et les régions secondaires sans interaction directe avec le GLP-1R, comme le noyau parabrachial latéral. L'analyse automatique indique que l'activation peut être liée à l'arrêt des repas contrôlés par les neurones du noyau parabrachial latéral, régulant ainsi la glycémie ^[4]..

Régulation gastro-intestinale : le GLP-1 agit sur les récepteurs GLP-1 dans le tractus gastro-intestinal. Par la voie afférente du nerf vague, il agit sur des zones du cerveau telles que le noyau du tractus solitaire et le noyau moteur dorsal du nerf vague pour réguler la motilité gastro-intestinale. Il peut inhiber la contraction de l'antre gastrique, augmenter la tension du sphincter pylorique, prolonger le temps de séjour des aliments dans l'estomac et retarder leur entrée dans le duodénum, ​​empêchant ainsi une augmentation rapide de la glycémie postprandiale et rendant les modifications de la glycémie plus stables ^[5] (Katsurada K, 2016). De plus, le GLP-1 agit sur les récepteurs du GLP-1 dans le système nerveux central, principalement dans des zones telles que le noyau arqué et le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus. Il inhibe la libération de facteurs stimulant l'appétit tels que le neuropeptide Y (NPY) et la protéine liée à l'agouti (AgRP), et active en même temps les neurones pro-opiomélanocortine (POMC), favorisant la sécrétion de l'hormone α-mélanocytaire (α-MSH) ^[5] . Ces effets génèrent une sensation de satiété, réduisent la faim et diminuent la prise alimentaire, ayant indirectement un impact positif sur le contrôle de la glycémie.

Protection cardiovasculaire : le GLP-1 peut favoriser la libération par les cellules endothéliales vasculaires de facteurs vasodilatateurs tels que l'oxyde nitrique (NO), améliorant ainsi la capacité de dilatation vasculaire et la perfusion du flux sanguin. Dans le même temps, il inhibe les réponses inflammatoires et le stress oxydatif, réduit les dommages causés aux cellules endothéliales vasculaires et diminue le risque d’athérosclérose. De plus, en réduisant l’appétit et la prise alimentaire, le GLP-1 aide à la perte de poids, améliore les troubles du diabète lipidique, réduit les taux de triglycérides et de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et augmente le taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C). Il peut également avoir des effets bénéfiques sur la tension artérielle en régulant l’hémodynamique rénale et les fonctions neuroendocrines, réduisant ainsi le risque d’hypertension et les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ^[6]..

GLP-1 et régulation transcriptionnelle de la conversion WAT en BAT et de l'activation de BAT.

Source : PubMed ^[12]

Quelles sont les expériences et études clés ?

Conception et optimisation de la structure chimique : lors de la conception du GLP-1, une méthode de liaison réversible à l'albumine a été adoptée pour prolonger la durée d'action du médicament. En déterminant la combinaison optimale d'acides gras et de lieurs, tout en maintenant l'efficacité du récepteur GLP-1 (GLP-1R), la capacité de liaison à l'albumine a été maximisée ^[7].

Application du médicament : Le GLP-1 est un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA) avec une demi-vie d'élimination relativement longue, permettant une injection sous-cutanée une fois par semaine. Chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2), l’effet de perte de poids d’une injection sous-cutanée une fois par semaine de GLP-1 est supérieur à celui d’autres GLP-1RA une fois par semaine. Dans un essai d'exploration de dose de phase II chez des patients obèses sans DT2, une injection sous-cutanée une fois par jour de GLP-1 a montré un meilleur effet de perte de poids que le placebo et 3,0 mg de liraglutide une fois par jour. Le degré de perte de poids provoqué par le GLP-1 dans cette étude a dépassé les normes pour les médicaments amaigrissants fixées par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, et il est sûr, ce qui indique qu'une injection sous-cutanée une fois par jour de GLP-1 a le potentiel de devenir un futur médicament amaigrissant ^[8].

Traitement des maladies cardiovasculaires en améliorant la fonction cardiaque : Les résultats de l'essai STEP-HFpEF ont montré qu'un agoniste antidiabétique du peptide 1 de type glucagon à haute dose, le GLP-1, améliorait de manière significative les symptômes liés à l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) et réduisait le niveau de peptide natriurétique de type pro-B N-terminal (NT-proBNP). Des tests de recherche ont montré qu'un traitement aigu au GLP-1 peut augmenter la tension des trabécules auriculaires humaines de plus de trois fois de manière dose-dépendante, sans augmenter la tendance à l'arythmie. Cet effet pourrait être dû à une augmentation de la captation du Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique. Le traitement par GLP-1 à haute dose chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque peut améliorer la fonction auriculaire, soulageant ainsi les symptômes ^[9].

Le GLP-1 est à l'étude pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) : la conception rationnelle du GLP-1 a grandement contribué à améliorer le contrôle de la glycémie, le poids corporel, la tension artérielle, les lipides sanguins, la fonction des cellules β et le système cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. De plus, le développement d'une formulation orale de GLP-1 pourrait apporter un avantage supplémentaire en termes d'observance du traitement par les patients ^[7].

Quelles sont les différences dans les effets du GLP-1 sur la perte de poids parmi les différentes populations ?

Adultes souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes, de surpoids ou d'obésité mais sans diabète : dans l'essai SELECT sur les résultats cardiovasculaires, le GLP-1 a réduit les événements cardiovasculaires indésirables majeurs de 20 % chez 17 604 adultes souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes, de surpoids ou d'obésité et sans diabète ^[10] (Ryan DH, 2024). Dans cette analyse prédéfinie, les chercheurs ont examiné les effets du GLP-1 sur le poids corporel, les résultats anthropométriques, la sécurité et la tolérabilité en fonction de l'indice de masse corporelle (IMC) de base. Les patients recevant du GLP-1 ont connu une diminution continue de leur poids corporel en 65 semaines, durant jusqu'à 4 ans. À 208 semaines, par rapport au groupe placebo, le GLP-1 a entraîné une réduction moyenne du poids corporel (-10,2 %), du tour de taille (-7,7 cm) et du rapport taille/taille (-6,9 %), tandis que le groupe placebo présentait des réductions de (-1,5 %, -1,3 cm et -1,0 %) respectivement, et toutes les comparaisons avec le placebo étaient statistiquement significatives. Une perte de poids cliniquement significative s’est produite chez les hommes et les femmes, tous groupes ethniques, types de corps et régions. Le GLP-1 était associé à moins d’événements indésirables graves. Pour chaque catégorie d'IMC (<30, 30 à <35, 35 à <40 et ≥40 kg/m⊃2 ;), l'incidence des événements indésirables graves du GLP-1 (nombre d'événements observés pour 100 personnes-années) était plus faible (43,23, 43,54, 51,07 et 47,06 pour le GLP-1 et 50,48, 49,66, 52,73 et 60,85 pour le placebo). Le GLP-1 était associé à un taux accru d'arrêt du produit d'essai. À mesure que la catégorie d'IMC diminuait, le taux d'abandon augmentait. Dans l'essai SELECT, à 208 semaines, le GLP-1 a entraîné une perte de poids clinique significative et des améliorations des valeurs anthropométriques par rapport au placebo, et la perte de poids a persisté pendant 4 ans.

Personnes obèses ou en surpoids mais sans diabète : une revue systématique a évalué l'efficacité et la sécurité du GLP-1 chez les personnes obèses ou en surpoids mais sans diabète ^[11] . Cette revue a synthétisé les résultats de plusieurs essais cliniques, mettant l'accent sur les effets du GLP-1 sur la perte de poids, les paramètres métaboliques et les résultats globaux en matière de santé. Les résultats ont montré que le GLP-1 était associé à une perte de poids significative et à des améliorations des indicateurs de santé liés à l'obésité, et qu'il pourrait constituer une option de traitement précieuse pour les patients obèses.

Patients non diabétiques (preuves issues de plusieurs ECR) : Dans 4 essais contrôlés randomisés, des patients pesant au départ entre 96 et 105 kg ont reçu une injection sous-cutanée hebdomadaire de 2,4 mg de GLP-1 et des interventions liées au mode de vie (conseils, régime alimentaire et activité physique) pour un traitement de perte de poids. Un essai contrôlé randomisé mené auprès de patients non diabétiques (N = 1 961) a montré qu'après 68 semaines, la perte de poids moyenne était de 15 % (15 kg), ce qui était statistiquement différent des 2 % (3 kg) du groupe placebo. La proportion de patients présentant une perte de poids ≥ 5 % était de 86 % contre 32 % dans le groupe placebo, et le nombre de patients à traiter (NNT) = 2 ; la proportion de patients présentant une perte de poids ≥ 10 % était de 69 % contre 12 % dans le groupe placebo, et NNT = 2. La perte de poids s'est stabilisée vers 60 semaines. L'incidence des événements indésirables (EI) gastro-intestinaux était de 74 % contre 48 % dans le groupe placebo, et le nombre nécessaire pour nuire (NNH) = 3. La proportion de patients arrêtant le traitement en raison d'événements indésirables était de 7 %, contre 3 % dans le groupe placebo, et NNH = 25. Dans un autre essai contrôlé randomisé avec une intervention intensive sur le mode de vie (N = 611), la perte de poids dans le groupe GLP-1 était de 16 % (17 kg), ce qui était statistiquement significativement différent des 6 % (6 kg) du groupe placebo. Dans un essai contrôlé randomisé d'exploration de la dose chez des patients diabétiques (N = 1 210), les patients ont reçu chaque semaine 2,4 mg de GLP-1, chaque semaine 1,0 mg de GLP-1 ou un placebo. Après 68 semaines, les pertes de poids moyennes étaient respectivement de 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) et 3 % (placebo). La proportion de patients présentant une perte de poids ≥ 5 % était de 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) contre 29 % dans le groupe placebo. Pour les doses de 2,4 mg et 1,0 mg, NNT = 9. Les événements indésirables étaient similaires entre les différentes doses. Dans un essai contrôlé randomisé de maintien du poids (N = 803), les participants non diabétiques ont reçu un traitement hebdomadaire avec 2,4 mg de GLP-1 pendant 20 semaines, puis ont été répartis au hasard dans un groupe poursuivant le traitement par GLP-1 ou dans un groupe placebo. Après 48 semaines, le groupe poursuivant le traitement par GLP-1 a perdu 8 % de son poids corporel, tandis que le groupe placebo a gagné 7 % de son poids corporel.

En conclusion, le GLP-1 est un médicament agoniste des récepteurs du GLP-1 ayant une valeur d’application dans plusieurs domaines. Dans le domaine du traitement du diabète, il contrôle efficacement la glycémie en se liant aux récepteurs GLP-1, favorisant la sécrétion d'insuline et inhibant la libération de glucagon, offrant ainsi une option thérapeutique importante pour les patients atteints de diabète de type 2. Dans le cadre du traitement de l'obésité, le GLP-1 réduit considérablement l'apport énergétique grâce à des mécanismes tels que la suppression centrale de l'appétit et le retard de la vidange gastrique, aidant ainsi les patients obèses à perdre du poids et à améliorer leur statut métabolique. En outre, le GLP-1 présente également des perspectives d’application potentielles dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires. Son amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire offre une nouvelle approche pour réduire l’incidence des événements cardiovasculaires.

À propos de l'auteur

Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.

Auteur de revue scientifique

Hegner P est chercheur à l'Université de Ratisbonne. Son travail couvre la chimie, le système cardiovasculaire et la cardiologie. En chimie, il explore les réactions liées à la santé cardiovasculaire. Dans ses études sur le système cardiovasculaire, il sonde les fonctions cardiaques et vasculaires, à la recherche d'informations thérapeutiques. Ses recherches en cardiologie portent sur la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies cardiaques.

Les contributions de Hegner sont significatives. Ses connaissances en chimie ont stimulé le développement de nouveaux médicaments cardiovasculaires. Ses travaux sur les mécanismes cardiaques et vasculaires ont amélioré la compréhension des maladies cardiovasculaires. Sur le plan clinique, ses recherches ont amélioré la gestion des maladies cardiaques, élevant ainsi les normes de soins aux patients. Dans l'ensemble, l'approche multidisciplinaire de Hegner enrichit la médecine cardiovasculaire, offrant l'espoir d'une réduction du fardeau de la maladie et de meilleurs résultats pour les patients. Hegner P est répertorié dans la référence de la citation ^[9].

▎ Citations pertinentes

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