GLP-1 10 mg

▎ GLP-1-structuur

▎ GLP-1-onderzoek

Wat is de onderzoeksachtergrond van GLP-1?

GLP-1 is een menselijk glucagonachtig peptide-1 (GLP-1)-analoog, geclassificeerd als een GLP-1-receptoragonist. GLP-1 is een natuurlijk hormoon dat na het eten door de darmcellen wordt afgescheiden. Het speelt een rol bij het bevorderen van de insulinesecretie en het remmen van de glucagonsecretie, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt gereguleerd. De ontwikkeling van GLP-1 is ontstaan ​​uit diepgaand onderzoek naar de fysiologische functies van GLP-1. GLP-1 heeft echter een extreem korte halfwaardetijd in het lichaam, die slechts ongeveer 1 tot 2 minuten duurt, wat wordt toegeschreven aan de gevoeligheid voor afbraak door dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymen in het lichaam. Om deze beperking te overwinnen, hebben wetenschappers de structuur van GLP-1 aangepast door middel van specifieke aminozuursubstituties en de toevoeging van beschermende groepen, waardoor de resistentie tegen DPP-4-enzymen werd vergroot en zo de werkingsduur ervan werd verlengd ^[1] . In de structuur van GLP-1 wordt alanine op de 8e positie vervangen door α-aminoisoboterzuur (Aib). Deze verandering verbetert niet alleen de stabiliteit van het medicijn, maar versterkt ook de binding ervan aan de GLP-1-receptor (Ma H, 2020). Bovendien verlengt een unieke vetzuurzijketen verbonden met de C-terminus, via γ-glutamine gekoppeld aan lysineresiduen, de halfwaardetijd verder, waardoor eenmaal per week injectie of eenmaal per dag orale toediening mogelijk wordt ^[1] . In eerste instantie gebaseerd op het onderzoek en de aanpassing van natuurlijk GLP-1, heeft GLP-1 tot doel effectievere behandelingsopties te bieden voor patiënten met diabetes type 2 ^{[1, 2]} . Na structurele optimalisatie behoudt het de fysiologische activiteit van GLP-1, terwijl het de farmacokinetische eigenschappen aanzienlijk verbetert, waardoor het een belangrijke langwerkende GLP-1-receptoragonist wordt. Het onderzoek en de ontwikkeling van GLP-1 zijn van groot belang voor de behandeling van diabetes type 2 en bieden patiënten nieuwe keuzes. Door de structuur te optimaliseren, wordt het probleem van de korte halfwaardetijd van natuurlijk GLP-1 overwonnen, waardoor de stabiliteit en de werkingsduur van het medicijn worden verbeterd.

Wat is het werkingsmechanisme van GLP-1?

GLP-1 is een langwerkende glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-receptoragonist en het werkingsmechanisme is als volgt:

Bloedglucoseregulatie: Als een nieuwe glucagonachtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1RA) vermindert GLP-1 voornamelijk het verlangen van patiënten naar voedsel en vermindert het hun voorkeur voor vetrijk voedsel door de eetlust te onderdrukken. Het reguleert het voedingscentrum in de hypothalamus, vermindert de voedselinname, verhoogt de verzadiging, remt de maaglediging en vermindert de maag-darmmotiliteit, waardoor het doel van gewichtsverlies wordt bereikt. Gewichtsverlies helpt de insulineresistentie te verbeteren en reguleert de bloedsuikerspiegel verder ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 induceert gewichtsverlies bij knaagdieren via de gedistribueerde neurale routes. Studies hebben aangetoond dat GLP-1 rechtstreeks inwerkt op gebieden zoals de hersenstam, de septumkern en de hypothalamus. Hoewel het de bloed-hersenbarrière niet passeert, staat het in wisselwerking met de hersenen via circumventriculaire organen en specifieke gebieden nabij de ventrikels. Het induceert centrale c-Fos-activering in 10 hersengebieden, waaronder de achterhersengebieden die direct het doelwit zijn van GLP-1 en secundaire gebieden zonder directe GLP-1R-interactie, zoals de laterale parabrachiale kern. Automatische analyse geeft aan dat de activering verband kan houden met het beëindigen van maaltijden die worden gecontroleerd door neuronen in de laterale parabrachiale kern, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt gereguleerd ^[4]..

Gastro-intestinale regulatie: GLP-1 werkt op GLP-1-receptoren in het maag-darmkanaal. Via de afferente route van de nervus vagus werkt het in op gebieden in de hersenen, zoals de kern van het solitaire kanaal en de dorsale motorkern van de nervus vagus, om de gastro-intestinale motiliteit te reguleren. Het kan de samentrekking van het maagantrum remmen, de spanning van de pylorussfincter verhogen, de verblijftijd van voedsel in de maag verlengen en de toegang ervan tot de twaalfvingerige darm vertragen, waardoor een snelle stijging van de postprandiale bloedglucose wordt voorkomen en de bloedglucoseveranderingen stabieler worden ^[5] (Katsurada K, 2016). Bovendien werkt GLP-1 in op GLP-1-receptoren in het centrale zenuwstelsel, voornamelijk in gebieden zoals de boogvormige kern en de paraventriculaire kern van de hypothalamus. Het remt de afgifte van eetluststimulerende factoren zoals neuropeptide Y (NPY) en agouti-gerelateerd eiwit (AgRP), en activeert tegelijkertijd pro-opiomelanocortine (POMC) neuronen, waardoor de uitscheiding van α-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH) wordt bevorderd ^[5] . Deze effecten genereren een gevoel van verzadiging, verminderen de honger en verminderen de voedselinname, wat indirect een positieve invloed heeft op de bloedglucoseregulatie.

Cardiovasculaire bescherming: GLP-1 kan vasculaire endotheelcellen stimuleren om vaatverwijdende factoren zoals stikstofmonoxide (NO) vrij te geven, waardoor het vermogen tot vasculaire dilatatie wordt vergroot en de doorbloeding van de bloedstroom wordt verbeterd. Tegelijkertijd remt het ontstekingsreacties en oxidatieve stress, vermindert het de schade aan vasculaire endotheelcellen en verlaagt het het risico op atherosclerose. Bovendien helpt GLP-1, door de eetlust en de voedselinname te verminderen, bij het afvallen, verbetert het stoornissen in de lipidendiabetes, verlaagt het de niveaus van triglyceriden en lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C), en verhoogt het het niveau van lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-C). Het kan ook gunstige effecten hebben op de bloeddruk door de hemodynamiek van de nieren en neuro-endocriene functies te reguleren, waardoor het risico op hypertensie en risicofactoren voor hart- en vaatziekten wordt verminderd ^[6]..

GLP-1 en transcriptionele regulatie van WAT naar BAT-conversie en BAT-activering.

Bron: PubMed ^[12]

Wat zijn de belangrijkste experimenten en onderzoeken?

Ontwerp en optimalisatie van de chemische structuur: Bij het ontwerpen van GLP-1 werd een methode van omkeerbare binding aan albumine toegepast om de werkingsduur van het medicijn te verlengen. Door de optimale combinatie van vetzuren en linkers te bepalen, terwijl de werkzaamheid van de GLP-1-receptor (GLP-1R) behouden bleef, werd het bindingsvermogen aan albumine gemaximaliseerd ^[7]..

Geneesmiddeltoepassing: GLP-1 is een glucagonachtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1 RA) met een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd, waardoor subcutane injectie eenmaal per week mogelijk is. Bij patiënten met diabetes type 2 (T2DM) is het gewichtsverlieseffect van een wekelijkse subcutane injectie van GLP-1 superieur aan dat van andere wekelijkse GLP-1RA's. In een fase II dosisverkenningsonderzoek bij zwaarlijvige patiënten zonder T2DM vertoonde een eenmaal daagse subcutane injectie van GLP-1 een beter gewichtsverlieseffect dan placebo en eenmaal daags 3,0 mg liraglutide. De mate van gewichtsverlies veroorzaakt door GLP-1 in dit onderzoek overschreed de normen voor medicijnen voor gewichtsverlies die zijn vastgesteld door het European Medicines Agency (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en het is veilig, wat aangeeft dat een eenmaal daagse subcutane injectie van GLP-1 het potentieel heeft om een ​​toekomstig medicijn voor gewichtsverlies te worden ^[8]..

Behandeling van hart- en vaatziekten door het verbeteren van de hartfunctie: De resultaten van het STEP-HFpEF-onderzoek toonden aan dat een hoge dosis antidiabetische glucagon-achtige peptide 1-agonist GLP-1 de symptomen gerelateerd aan hartfalen significant verbeterde met een behouden ejectiefractie (HFpEF) en het niveau van N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) verlaagde. Uit onderzoek is gebleken dat acute behandeling met GLP-1 de spanning van de menselijke atriale trabeculae op een dosisafhankelijke manier met meer dan drie keer kan verhogen, zonder een verhoogde neiging tot aritmie. Dit effect kan te wijten zijn aan een toename van de opname van Ca2+ door het sarcoplasmatisch reticulum. Behandeling met hoge doses GLP-1 bij patiënten met hartfalen kan de atriale functie verbeteren, waardoor de symptomen worden verlicht ^[9].

GLP-1 wordt onderzocht voor de behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH): Het rationele ontwerp van GLP-1 heeft grote bijdragen geleverd aan het verbeteren van de bloedglucoseregulatie, het lichaamsgewicht, de bloeddruk, de bloedlipiden, de β-celfunctie en het cardiovasculaire systeem bij patiënten met type 2-diabetes. Bovendien kan de ontwikkeling van een orale formulering van GLP-1 een bijkomend voordeel bieden in termen van de therapietrouw van patiënten ^[7]..

Wat zijn de verschillen in de gewichtsverlieseffecten van GLP-1 tussen verschillende populaties?

Volwassenen met reeds bestaande hart- en vaatziekten, overgewicht of obesitas, maar zonder diabetes: In de SELECT cardiovasculaire uitkomstenstudie verminderde GLP-1 ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen met 20% bij 17.604 volwassenen met reeds bestaande hart- en vaatziekten, overgewicht of obesitas, en zonder diabetes ^[10] (Ryan DH, 2024). In deze vooraf gespecificeerde analyse onderzochten onderzoekers de effecten van GLP-1 op het lichaamsgewicht, antropometrische uitkomsten, veiligheid en verdraagbaarheid volgens de baseline body mass index (BMI). Patiënten die GLP-1 kregen, ondervonden binnen 65 weken een continue afname van het lichaamsgewicht, die tot 4 jaar aanhield. Na 208 weken leidde GLP-1, vergeleken met de placebogroep, tot een gemiddelde afname van het lichaamsgewicht (-10,2%), de tailleomtrek (-7,7 cm) en de taille-tot-lengte-verhouding (-6,9%), terwijl de placebogroep een afname had van respectievelijk (-1,5%, -1,3 cm en -1,0%), en alle vergelijkingen met de placebo statistisch significant waren. Klinisch betekenisvol gewichtsverlies trad op bij zowel mannen als vrouwen, alle etnische groepen, lichaamstypes en regio's. GLP-1 ging gepaard met minder ernstige bijwerkingen. Voor elke BMI-categorie (<30, 30 tot <35, 35 tot <40 en ≥40 kg/m²) was de incidentie van ernstige bijwerkingen van GLP-1 (aantal waargenomen voorvallen per 100 persoonsjaren) lager (43,23, 43,54, 51,07 en 47,06 voor GLP-1, en 50,48, 49,66, 52,73 en 60,85 voor de placebo). GLP-1 ging gepaard met een verhoogd aantal stopzettingen van het proefproduct. Naarmate de BMI-categorie daalde, nam het percentage stopzettingen toe. In de SELECT-studie produceerde GLP-1 na 208 weken significant klinisch gewichtsverlies en verbeteringen in antropometrische waarden vergeleken met de placebo, en het gewichtsverlies hield vier jaar aan.

Individuen met obesitas of overgewicht maar zonder diabetes: Een systematische review evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van GLP-1 bij individuen met obesitas of overgewicht maar zonder diabetes ^[11] . Deze review synthetiseerde de resultaten van meerdere klinische onderzoeken, waarbij de nadruk werd gelegd op de effecten van GLP-1 op gewichtsverlies, metabolische parameters en algemene gezondheidsresultaten. De resultaten toonden aan dat GLP-1 geassocieerd was met aanzienlijk gewichtsverlies en verbeteringen in aan obesitas gerelateerde gezondheidsindicatoren, en dat het een waardevolle behandelingsoptie zou kunnen zijn voor zwaarlijvige patiënten.

Niet-diabetespatiënten (bewijs uit meerdere RCT's): In 4 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met een lichaamsgewicht bij aanvang van 96 tot 105 kg een wekelijkse subcutane injectie van 2,4 mg GLP-1 en levensstijlinterventies (counseling, dieet en fysieke activiteit) voor behandeling van gewichtsverlies. Uit een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij niet-diabetespatiënten (N = 1961) bleek dat na 68 weken het gemiddelde gewichtsverlies 15% (15 kg) bedroeg, wat statistisch significant verschilde van de 2% (3 kg) in de placebogroep. Het aandeel patiënten met een gewichtsverlies van ≥5% was 86%, vergeleken met 32% in de placebogroep, en het aantal noodzakelijke behandelingen (NNT) = 2; het aandeel patiënten met een gewichtsverlies van ≥10% was 69% vergeleken met 12% in de placebogroep, en NNT = 2. Het gewichtsverlies stabiliseerde zich na ongeveer 60 weken. De incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen (AE's) was 74%, vergeleken met 48% in de placebogroep, en het aantal dat nodig was om schade toe te brengen (NNH) = 3. Het percentage patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen was 7%, vergeleken met 3% in de placebogroep, en NNH = 25. In een ander gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met intensieve leefstijlinterventie (N = 611) was het gewichtsverlies in de GLP-1-groep 16% (17 kg). statistisch significant verschillend van de 6% (6 kg) in de placebogroep. In een gerandomiseerd, gecontroleerd dosisonderzoek voor diabetespatiënten (N = 1210) kregen patiënten wekelijks 2,4 mg GLP-1, wekelijks 1,0 mg GLP-1 of placebo. Na 68 weken bedroeg het gemiddelde gewichtsverlies respectievelijk 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) en 3% (placebo). Het percentage patiënten met een gewichtsverlies van ≥5% was 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) vergeleken met 29% in de placebogroep. Voor de doses van 2,4 mg en 1,0 mg was NNT = 9. De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij verschillende doses. In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie op gewichtsbehoud (N = 803) kregen niet-diabetische deelnemers een wekelijkse behandeling met 2,4 mg GLP-1 gedurende 20 weken, en werden vervolgens willekeurig verdeeld in een groep die de GLP-1-behandeling voortzette of een placebogroep. Na 48 weken verloor de groep die de GLP-1-behandeling voortzette 8% van hun lichaamsgewicht, terwijl de placebogroep 7% van hun lichaamsgewicht won.

Concluderend kan worden gesteld dat GLP-1 een GLP-1-receptoragonist is met toepassingswaarde op meerdere terreinen. Op het gebied van diabetesbehandeling regelt het effectief de bloedsuikerspiegel door zich te binden aan GLP-1-receptoren, de insulinesecretie te bevorderen en de afgifte van glucagon te remmen, wat een belangrijke behandelingsoptie biedt voor patiënten met type 2-diabetes. Wat de behandeling van obesitas betreft, vermindert GLP-1 de energie-inname aanzienlijk door mechanismen zoals onderdrukking van de centrale eetlust en vertraagde maaglediging, waardoor zwaarlijvige patiënten worden geholpen gewicht te verliezen en hun metabolische status te verbeteren. Daarnaast laat GLP-1 ook potentiële toepassingsmogelijkheden zien bij de preventie en behandeling van hart- en vaatziekten. De verbetering van de cardiovasculaire risicofactoren biedt een nieuwe aanpak om de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen te verminderen.

Over de auteur

De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.

Wetenschappelijk tijdschriftauteur

Hegner P is onderzoeker aan de Universiteit van Regensburg. Zijn werk omvat scheikunde, cardiovasculair systeem en cardiologie. In de scheikunde onderzoekt hij reacties die verband houden met de cardiovasculaire gezondheid. In Cardiovascular System studies onderzoekt hij de hart- en vaatfuncties, op zoek naar therapeutische inzichten. Zijn cardiologische onderzoek richt zich op de preventie, diagnose en behandeling van hartziekten.

De bijdragen van Hegner zijn aanzienlijk. Zijn chemische inzichten hebben de ontwikkeling van nieuwe cardiovasculaire geneesmiddelen gestimuleerd. Zijn werk op het gebied van hart- en vaatmechanismen heeft het inzicht in hart- en vaatziekten vergroot. Klinisch gezien heeft zijn onderzoek de behandeling van hartziekten verbeterd, waardoor de normen voor de patiëntenzorg zijn verhoogd. Over het geheel genomen verrijkt de multidisciplinaire aanpak van Hegner de cardiovasculaire geneeskunde en biedt hoop op verminderde ziektelast en betere patiëntresultaten. Hegner P wordt vermeld in de referentie van citaat ^[9].

▎ Relevante citaten

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: een nieuwe dageraad voor diabetici [J]. Publicatieblad van de Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Structurele inzichten in de activering van GLP-1R door een klein molecuul-agonist[J]. Celonderzoek, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Orale GLP-1, de eerste opneembare glucagon-achtige peptide-1-receptoragonist: zou het een wondermiddel kunnen zijn voor diabetes type 2? [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 verlaagt het lichaamsgewicht bij knaagdieren via gedistribueerde neurale routes[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurale effecten van glucagon-achtig peptide-1 uit de darmen en hersenen en zijn receptoragonist [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 Effecten op cardiovasculaire uitkomsten bij mensen met overgewicht of obesitas (SELECT) grondgedachte en opzet[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. De ontdekking en ontwikkeling van Liraglutide en GLP-1 [J]. Grenzen in de endocrinologie, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 als een veelbelovend medicijn tegen obesitas[J]. Obesitasrecensies, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 verbetert de contractiele functie in geïsoleerde menselijke atrium[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Lange termijn gewichtsverlieseffecten van GLP-1 bij obesitas zonder diabetes in de SELECT-studie[J]. Natuurgeneeskunde, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effect van GLP-1 bij personen met obesitas of overgewicht zonder diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight op het werkingsmechanisme van GLP-1 [J]. Actuele problemen in de moleculaire biologie, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.  

De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een ​​medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.