|
1 kit (10 viales)
| Cantidade: | |
|---|---|
▎ Estrutura GLP-1
Fonte: Pub Chem |
Secuencia: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanodioico)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Fórmula molecular: C 187H 291N 45O59 Peso molecular: 4114 g/mol Número CAS 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Sinónimos: Rybelsus; Ozempic ; Wegovy |
▎ Investigación GLP-1
Cales son os antecedentes de investigación do GLP-1?
O GLP-1 é un análogo do péptido-1 semellante ao glucagón humano (GLP-1), clasificado como agonista do receptor GLP-1. O GLP-1 é unha hormona natural secretada polas células intestinais despois de comer. Desempeña un papel na promoción da secreción de insulina e na inhibición da secreción de glucagón, polo que regula os niveis de glicosa no sangue. O desenvolvemento do GLP-1 orixinouse a partir de exploracións en profundidade das funcións fisiolóxicas do GLP-1. Non obstante, o GLP-1 ten unha vida media extremadamente curta no corpo, que dura só entre 1 e 2 minutos, o que se atribúe á súa susceptibilidade á degradación por encimas dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) no corpo. Para superar esta limitación, os científicos modificaron a estrutura do GLP-1 mediante substitucións específicas de aminoácidos e a adición de grupos protectores, mellorando a súa resistencia aos encimas DPP-4 e prolongando así a súa duración de acción [1] . Na estrutura do GLP-1, a alanina na posición 8 substitúese polo ácido α-aminoisobutírico (Aib). Este cambio non só mellora a estabilidade do fármaco senón que tamén reforza a súa unión ao receptor GLP-1 (Ma H, 2020). Ademais, unha cadea lateral única de ácidos graxos conectada ao seu extremo C-terminal, unida a través da γ-glutamina aos residuos de lisina, estende aínda máis a vida media, permitindo a inxección semanal ou a administración oral unha vez ao día [1] . Inicialmente baseado na investigación e modificación do GLP-1 natural, o GLP-1 pretende ofrecer opcións de tratamento máis eficaces para os pacientes con diabetes tipo 2 [1, 2] . Despois da optimización estrutural, conserva a actividade fisiolóxica do GLP-1 mentres mellora significativamente as súas propiedades farmacocinéticas, converténdose nun importante agonista do receptor GLP-1 de acción prolongada. A investigación e o desenvolvemento do GLP-1 son de gran importancia para o tratamento da diabetes tipo 2, ofrecendo novas opcións aos pacientes. Ao optimizar a estrutura, supera o problema da curta vida media do GLP-1 natural, mellorando a estabilidade e a duración da acción do fármaco.
Cal é o mecanismo de acción do GLP-1?
O GLP-1 é un agonista do receptor do péptido-1 (GLP-1) semellante ao glucagón de acción prolongada e o seu mecanismo de acción é o seguinte:
Regulación da glicosa no sangue: como un novo agonista do receptor do péptido-1 semellante ao glucagón (GLP-1RA), o GLP-1 reduce principalmente os desexos de alimentos dos pacientes e diminúe a súa preferencia polos alimentos ricos en graxa ao suprimir o apetito. Regula o centro de alimentación no hipotálamo, reducindo a inxestión de alimentos, aumentando a saciedade, inhibindo o baleirado gástrico e diminuíndo a motilidade gastrointestinal, conseguindo así o obxectivo da perda de peso. A perda de peso axuda a mellorar a resistencia á insulina e a regular aínda máis os niveis de glicosa no sangue [3] (Kim HS, 2021). GLP-1 induce a perda de peso nos roedores a través das vías neuronais distribuídas. Os estudos demostraron que o GLP-1 actúa directamente sobre áreas como o tronco cerebral, o núcleo septal e o hipotálamo. Aínda que non atravesa a barreira hematoencefálica, interactúa co cerebro a través de órganos circunventriculares e rexións específicas próximas aos ventrículos. Induce a activación central de c-Fos en 10 rexións do cerebro, incluídas as rexións do cerebro posterior dirixidas directamente ao GLP-1 e as rexións secundarias sen interacción directa do GLP-1R, como o núcleo parabraquial lateral. A análise automática indica que a activación pode estar relacionada coa terminación das comidas controladas polas neuronas do núcleo parabraquial lateral, regulando así os niveis de glicosa no sangue [4].
Regulación gastrointestinal: o GLP-1 actúa sobre os receptores de GLP-1 no tracto gastrointestinal. A través da vía aferente do nervio vago, actúa sobre áreas do cerebro como o núcleo do tracto solitario e o núcleo motor dorsal do nervio vago para regular a motilidade gastrointestinal. Pode inhibir a contracción do antro gástrico, aumentar a tensión do esfínter pilórico, prolongar o tempo de residencia dos alimentos no estómago e atrasar a súa entrada no duodeno, evitando un rápido aumento da glicosa no sangue posprandial e facendo que os cambios de glicosa no sangue sexan máis estables [5] (Katsurada K, 2016). Ademais, o GLP-1 actúa sobre os receptores GLP-1 do sistema nervioso central, principalmente en áreas como o núcleo arqueado e o núcleo paraventricular do hipotálamo. Inhibe a liberación de factores estimulantes do apetito como o neuropéptido Y (NPY) e a proteína relacionada co agouti (AgRP), e ao mesmo tempo activa as neuronas pro-opiomelanocortina (POMC), promovendo a secreción da hormona estimulante dos melanocitos α (α-MSH) [5] . Estes efectos xeran unha sensación de saciedade, reducen a fame e diminúen a inxestión de alimentos, tendo indirectamente un impacto positivo no control da glicosa no sangue.
Protección cardiovascular: o GLP-1 pode promover que as células endoteliais vasculares liberen factores vasodilatadores como o óxido nítrico (NO), mellorando a capacidade de dilatación vascular e mellorando a perfusión do fluxo sanguíneo. Ao mesmo tempo, inhibe as respostas inflamatorias e o estrés oxidativo, reduce o dano ás células endoteliais vasculares e reduce o risco de aterosclerose. Ademais, ao reducir o apetito e a inxestión de alimentos, o GLP-1 axuda coa perda de peso, mellora os trastornos da diabetes lipídica, reduce os niveis de triglicéridos e colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e aumenta o nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C). Tamén pode ter efectos beneficiosos sobre a presión arterial ao regular a hemodinámica renal e as funcións neuroendocrinas, reducindo o risco de hipertensión e os factores de risco de enfermidades cardiovasculares [6].
GLP-1 e regulación transcripcional da conversión de WAT a BAT e activación de BAT.
Fonte: PubMed [12]
Cales son os experimentos e estudos fundamentais?
Deseño e optimización da estrutura química: ao deseñar GLP-1, adoptouse un método de unión reversible á albúmina para estender a duración da acción do fármaco. Ao determinar a combinación óptima de ácidos graxos e ligadores, mantendo a eficacia do receptor GLP-1 (GLP-1R), a capacidade de unión á albúmina foi maximizada [7].
Aplicación de fármacos: GLP-1 é un agonista do receptor do péptido-1 semellante ao glucagón (GLP-1 RA) cunha vida media de eliminación relativamente longa, que permite unha inxección subcutánea unha vez á semana. En pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), o efecto de perda de peso da inxección subcutánea semanal de GLP-1 é superior ao doutros GLP-1RA semanais. Nun ensaio de exploración da dose de fase II para pacientes obesos sen DM2, a inxección subcutánea de GLP-1 unha vez ao día mostrou un mellor efecto de perda de peso que o placebo e 3,0 mg de liraglutida unha vez ao día. O grao de perda de peso causado polo GLP-1 neste estudo superou os estándares para os medicamentos para adelgazar establecidos pola Axencia Europea de Medicamentos (EMA) e a Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA), e é seguro, o que indica que a inxección subcutánea de GLP-1 unha vez ao día ten o potencial de converterse nun medicamento para adelgazar no futuro [8].
Tratamento das enfermidades cardiovasculares mellorando a función cardíaca: os resultados do ensaio STEP-HFpEF mostraron que o agonista do péptido 1 tipo glucagón antidiabético en doses altas GLP-1 mellorou significativamente os síntomas relacionados coa insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) e reduciu o nivel de péptido N-terminal (propulsor de NPB-propulsor de péptido N-terminal). As probas de investigación descubriron que o tratamento agudo con GLP-1 pode aumentar a tensión das trabéculas auriculares humanas máis de tres veces de forma dependente da dose, sen unha maior tendencia á arritmia. Este efecto pode deberse a un aumento da captación de Ca2+ polo retículo sarcoplásmico. O tratamento con altas doses de GLP-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca pode mellorar a función auricular, aliviando así os síntomas [9].
O GLP-1 está en investigación para o tratamento da esteatohepatite non alcohólica (NASH): o deseño racional do GLP-1 fixo grandes contribucións para mellorar o control da glicosa no sangue, o peso corporal, a presión arterial, os lípidos no sangue, a función das células β e o sistema cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Ademais, o desenvolvemento dunha formulación oral de GLP-1 pode proporcionar unha vantaxe adicional en canto ao cumprimento do tratamento dos pacientes [7].
Cales son as diferenzas nos efectos da perda de peso do GLP-1 entre as diferentes poboacións?
Adultos con enfermidades cardiovasculares preexistentes, sobrepeso ou obesidade pero sen diabetes: no ensaio de resultados cardiovasculares SELECT, o GLP-1 reduciu os principais eventos cardiovasculares adversos nun 20% en 17.604 adultos con enfermidades cardiovasculares preexistentes, sobrepeso ou obesidade e sen diabetes [10] (Ryan DH, 2024). Nesta análise previamente especificada, os investigadores examinaron os efectos do GLP-1 sobre o peso corporal, os resultados antropométricos, a seguridade e a tolerabilidade segundo o índice de masa corporal (IMC) de referencia. Os pacientes que recibiron GLP-1 experimentaron unha diminución continua do peso corporal dentro de 65 semanas, que durou ata 4 anos. Ás 208 semanas, en comparación co grupo placebo, o GLP-1 levou a unha redución media do peso corporal (-10,2 %), a circunferencia da cintura (-7,7 cm) e a relación cintura-talla (-6,9 %), mentres que o grupo placebo tivo reducións de (-1,5 %, -1,3 cm e -1,0 %), respectivamente. A perda de peso clínicamente significativa ocorreu tanto en homes como en mulleres, todos os grupos étnicos, tipos de corpo e rexións. GLP-1 asociouse con menos eventos adversos graves. Para cada categoría de IMC (<30, 30 a <35, 35 a <40 e ≥40 kg/m²), a incidencia de eventos adversos graves de GLP-1 (número de eventos observados por 100 persoas-ano) foi menor (43,23, 43,54, 51,71, 51,7 e 51,71, para GLP-1). 50,48, 49,66, 52,73 e 60,85 para o placebo). GLP-1 asociouse cun aumento da taxa de interrupción do produto de proba. A medida que a categoría de IMC diminuíu, a taxa de interrupción aumentou. No ensaio SELECT, ás 208 semanas, o GLP-1 produciu unha perda de peso clínica significativa e melloras nos valores antropométricos en comparación co placebo, e a perda de peso persistiu durante 4 anos.
Individuos obesos ou con sobrepeso pero sen diabetes: unha revisión sistemática avaliou a eficacia e a seguridade do GLP-1 en individuos obesos ou con sobrepeso pero sen diabetes [11] . Esta revisión sintetizou os resultados de múltiples ensaios clínicos, facendo fincapé nos efectos do GLP-1 na perda de peso, os parámetros metabólicos e os resultados xerais de saúde. Os resultados mostraron que o GLP-1 estaba asociado cunha perda de peso significativa e melloras nos indicadores de saúde relacionados coa obesidade, e pode ser unha opción de tratamento valiosa para os pacientes obesos.
Pacientes non diabéticos (evidencia de múltiples ECA): en 4 ensaios controlados aleatorios, os pacientes cun peso corporal inicial de 96 a 105 kg recibiron unha inxección subcutánea semanal de 2,4 mg de GLP-1 e intervencións de estilo de vida (asesoramento, dieta e actividade física) para o tratamento da perda de peso. Un ensaio controlado aleatorizado para pacientes non diabéticos (N = 1961) mostrou que despois de 68 semanas, a perda de peso media foi do 15% (15 kg), o que foi estatisticamente significativamente diferente do 2% (3 kg) do grupo placebo. A proporción de pacientes cunha perda de peso ≥5% foi do 86% en comparación co 32% do grupo placebo, e o número necesario para tratar (NNT) = 2; a proporción de pacientes cunha perda de peso ≥10% foi do 69% en comparación co 12% do grupo placebo, e NNT = 2. A perda de peso nivelouse nunhas 60 semanas. A incidencia de eventos adversos gastrointestinais (EA) foi do 74% en comparación co 48% no grupo placebo, e o número necesario para danar (NNH) = 3. A proporción de pacientes que interromperon o tratamento debido a eventos adversos foi do 7% en comparación co 3% do grupo placebo e NNH = 25. Noutro ensayo aleatorizado controlado de estilo de vida1 (N = 6), o ensaio intensivo de estilo de vida con perda de peso1 (N = 6). O grupo GLP-1 foi do 16% (17 kg), o que foi estatisticamente significativamente diferente do 6% (6 kg) do grupo placebo. Nun ensaio controlado aleatorizado de exploración de doses para pacientes diabéticos (N = 1210), os pacientes recibiron 2,4 mg semanais de GLP-1, 1,0 mg semanais de GLP-1 ou placebo. Despois de 68 semanas, as perdas de peso medias foron do 10% (2,4 mg), do 7% (1,0 mg) e do 3% (placebo), respectivamente. A proporción de pacientes cunha perda de peso ≥5% foi do 69% (2,4 mg), do 57% (1,0 mg) en comparación co 29% do grupo placebo. Para as doses de 2,4 mg e 1,0 mg, NNT = 9. Os eventos adversos foron similares entre as diferentes doses. Nun ensaio controlado aleatorizado de mantemento do peso (N = 803), os participantes non diabéticos recibiron tratamento semanal con 2,4 mg de GLP-1 durante 20 semanas e, a continuación, dividíronse aleatoriamente nun grupo que continuaba o tratamento con GLP-1 ou nun grupo placebo. Despois de 48 semanas, o grupo que continuou o tratamento con GLP-1 perdeu un 8% do seu peso corporal, mentres que o grupo placebo gañou un 7% do seu peso corporal.
En conclusión, o GLP-1 é un fármaco agonista do receptor GLP-1 con valor de aplicación en múltiples campos. No campo do tratamento da diabetes, controla eficazmente os niveis de glicosa no sangue uníndose aos receptores GLP-1, promovendo a secreción de insulina e inhibindo a liberación de glucagón, proporcionando unha opción de tratamento importante para pacientes con diabetes tipo 2. No aspecto do tratamento da obesidade, o GLP-1 reduce significativamente a inxestión de enerxía a través de mecanismos como a supresión central do apetito e o retraso do baleirado gástrico, axudando aos pacientes obesos a perder peso e mellorar o seu estado metabólico. Ademais, GLP-1 tamén mostra potenciales perspectivas de aplicación na prevención e tratamento de enfermidades cardiovasculares. A súa mellora dos factores de risco cardiovascular proporciona un novo enfoque para reducir a incidencia de eventos cardiovasculares.
Sobre o autor
Os materiais mencionados anteriormente son todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Hegner P é investigador da Universidade de Regensburg. O seu traballo abrangue Química, Sistema Cardiovascular e Cardioloxía. En Química, explora reaccións vinculadas á saúde cardiovascular. Nos estudos do Sistema Cardiovascular, investiga as funcións do corazón e dos vasos, buscando coñecementos terapéuticos. A súa investigación en Cardioloxía céntrase na prevención, diagnóstico e tratamento das enfermidades cardíacas.
As contribucións de Hegner son significativas. Os seus coñecementos químicos estimularon o desenvolvemento de novos fármacos cardiovasculares. O seu traballo sobre os mecanismos cardíacos e vasculares mellorou a comprensión das enfermidades cardiovasculares. Clínicamente, a súa investigación mellorou a xestión das enfermidades cardíacas, elevando os estándares de atención ao paciente. En xeral, o enfoque multidisciplinar de Hegner enriquece a medicina cardiovascular, ofrecendo esperanzas para reducir a carga de enfermidade e mellores resultados para os pacientes. Hegner P figura na referencia da cita [9].
