GLP-1 10 מ'ג

▎ מבנה GLP-1

▎ מחקר GLP-1

מהו הרקע המחקרי של GLP-1?

GLP-1 הוא אנלוגי פפטיד-1 (GLP-1) דמוי-גלוקגון אנושי, מסווג כאגוניסט לקולטן GLP-1. GLP-1 הוא הורמון טבעי המופרש מתאי המעי לאחר אכילה. הוא ממלא תפקיד בקידום הפרשת אינסולין ועיכוב הפרשת גלוקגון, ובכך מווסת את רמות הגלוקוז בדם. הפיתוח של GLP-1 מקורו במחקרים מעמיקים של התפקודים הפיזיולוגיים של GLP-1. עם זאת, ל-GLP-1 זמן מחצית חיים קצר ביותר בגוף, הנמשך רק כ-1 עד 2 דקות, מה שמיוחס לרגישותו לפירוק על ידי אנזימים dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) בגוף. כדי להתגבר על מגבלה זו, מדענים שינו את המבנה של GLP-1 באמצעות החלפות ספציפיות של חומצות אמינו והוספת קבוצות הגנה, הגבירו את העמידות שלו לאנזימי DPP-4 ובכך האריכו את משך פעולתו ^[1] . במבנה של GLP-1, אלנין במיקום ה-8 מוחלף בחומצה α-aminoisobutyric (Aib). שינוי זה לא רק משפר את יציבות התרופה אלא גם מחזק את הקישור שלה לקולטן GLP-1 (Ma H, 2020). בנוסף, שרשרת צד ייחודית של חומצות שומן המחוברת לקצה ה-C שלה, מקושרת באמצעות γ-גלוטמין לשאריות ליזין, מאריכה עוד יותר את זמן מחצית החיים, ומאפשרת הזרקה אחת לשבוע או מתן פומי פעם יומי ^[1] . בתחילה מבוסס על המחקר והשינוי של GLP-1 טבעי, GLP-1 שואף לספק אפשרויות טיפול יעילות יותר לחולים עם סוכרת מסוג 2 ^{[1, 2]} . לאחר אופטימיזציה מבנית, הוא שומר על הפעילות הפיזיולוגית של GLP-1 תוך שיפור משמעותי בתכונות הפרמקוקינטיות שלו, והופך לאגוניסט חשוב לקולטן GLP-1 בעל טווח ארוך. למחקר ולפיתוח של GLP-1 יש משמעות רבה לטיפול בסוכרת מסוג 2, ומציעים אפשרויות חדשות לחולים. על ידי ייעול המבנה, הוא מתגבר על בעיית מחצית החיים הקצרה של GLP-1 טבעי, ומשפר את יציבות התרופה ומשך פעולתה.

מהו מנגנון הפעולה של GLP-1?

GLP-1 הוא אגוניסט לרצפטור של פפטיד-1 (GLP-1) ארוכת טווח, ומנגנון הפעולה שלו הוא כדלקמן:

ויסות רמת הגלוקוז בדם: כאגוניסט חדש לקולטן פפטיד-1 (GLP-1RA), GLP-1 מפחית בעיקר את התשוקה של המטופלים למזון ומפחית את העדפתם למזונות עתירי שומן על ידי דיכוי התיאבון. הוא מווסת את מרכז ההזנה בהיפותלמוס, מפחית את צריכת המזון, מגביר את השובע, מעכב את ריקון הקיבה ומפחית את תנועתיות מערכת העיכול, ובכך משיג את מטרת הירידה במשקל. ירידה במשקל מסייעת בשיפור העמידות לאינסולין ומווסתת עוד יותר את רמות הגלוקוז בדם ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 גורם לירידה במשקל במכרסמים דרך המסלולים העצביים המפוזרים. מחקרים הראו ש-GLP-1 פועל ישירות על אזורים כמו גזע המוח, גרעין המחיצה וההיפותלמוס. למרות שהוא אינו חוצה את מחסום הדם-מוח, הוא מקיים אינטראקציה עם המוח דרך איברים circumventricular ואזורים ספציפיים ליד החדרים. זה גורם להפעלת c-Fos מרכזית ב-10 אזורי מוח, כולל אזורי המוח האחורי הממוקדים ישירות על ידי GLP-1 ואזורים משניים ללא אינטראקציה ישירה של GLP-1R, כגון הגרעין הפרברכיאלי לרוחב. ניתוח אוטומטי מצביע על כך שההפעלה עשויה להיות קשורה להפסקת ארוחות הנשלטות על ידי נוירונים בגרעין הפרברכיאלי הצדי, ובכך מווסתת את רמות הגלוקוז בדם ^[4].

ויסות מערכת העיכול: GLP-1 פועל על קולטני GLP-1 במערכת העיכול. דרך המסלול האפרנטי של עצב הוואגוס, הוא פועל על אזורים במוח כמו הגרעין של מערכת הבודדים והגרעין המוטורי הגבי של עצב הוואגוס כדי לווסת את תנועתיות מערכת העיכול. זה יכול לעכב את התכווצות האנטרום הקיבה, להגביר את המתח של הסוגר הפילורי, להאריך את זמן השהות של המזון בקיבה, ולדחות את כניסתו לתריסריון, למנוע עלייה מהירה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה ולהפוך את השינויים בגלוקוז בדם ליציבים יותר ^[5] (Katsurada K, 2016). בנוסף, GLP-1 פועל על קולטני GLP-1 במערכת העצבים המרכזית, בעיקר באזורים כמו הגרעין הקשתי והגרעין הפרה-חדרי של ההיפותלמוס. הוא מעכב שחרור של גורמים מעוררי תיאבון כמו נוירופפטיד Y (NPY) וחלבון קשור לאגוטי (AgRP), ובמקביל מפעיל נוירונים פרו-אופיומלנוקורטין (POMC), מקדם הפרשת הורמון מגרה α-מלנוציטים (α-MSH) ^[5] . השפעות אלו יוצרות תחושת שובע, מפחיתות רעב ומקטינות את צריכת המזון, ובעקיפין יש השפעה חיובית על בקרת הגלוקוז בדם.

הגנה קרדיווסקולרית: GLP-1 יכול לקדם תאי אנדותל כלי דם לשחרור גורמים מרחיבי כלי דם כגון תחמוצת חנקן (NO), שיפור יכולת הרחבת כלי הדם ושיפור זלוף זרימת הדם. במקביל, הוא מעכב תגובות דלקתיות ולחץ חמצוני, מפחית נזק לתאי אנדותל כלי דם ומוריד את הסיכון לטרשת עורקים. יתרה מכך, על ידי הפחתת התיאבון וצריכת המזון, GLP-1 מסייע בירידה במשקל, משפר הפרעות סוכרת שומנים, מפחית את רמות הטריגליצרידים וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), ומעלה את רמת הכולסטרול בצפיפות גבוהה (HDL-C). כמו כן עשויה להיות לו השפעות מועילות על לחץ הדם על ידי ויסות המודינמיקה הכלייתית ותפקודים נוירואנדוקריניים, תוך הפחתת הסיכון ליתר לחץ דם ולגורמי סיכון למחלות לב וכלי דם ^[6].

GLP-1 וויסות תעתיק של המרת WAT ל-BAT והפעלת BAT.

מקור: PubMed ^[12]

מהם הניסויים והמחקרים המרכזיים?

עיצוב ואופטימיזציה של מבנה כימי: בעת תכנון GLP-1, אומצה שיטה של ​​קישור הפיך לאלבומין כדי להאריך את משך הפעולה של התרופה. על ידי קביעת השילוב האופטימלי של חומצות שומן ומקשרים, תוך שמירה על היעילות של הקולטן GLP-1 (GLP-1R), יכולת הקישור לאלבומין הוגדלה ^[7].

יישום תרופה: GLP-1 הוא אגוניסט לקולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1 RA) עם זמן מחצית חיים ארוך יחסית, המאפשר הזרקה תת עורית פעם שבועית. בחולים עם סוכרת מסוג 2 (T2DM), השפעת הירידה במשקל של הזרקה תת עורית פעם שבועית של GLP-1 עדיפה על זו של GLP-1RAs אחת לשבוע. בניסוי שלב II של בדיקת מינון לחולים שמנים ללא T2DM, הזרקה תת-עורית פעם יומית של GLP-1 הראתה אפקט ירידה במשקל טוב יותר מאשר פלצבו ו-3.0 מ'ג לירגלוטיד פעם ביום. מידת הירידה במשקל הנגרמת על ידי GLP-1 במחקר זה חרגה מהסטנדרטים לתרופות להרזיה שנקבעו על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) ומנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), והיא בטוחה, מה שמעיד על כך שלהזרקה תת עורית פעם יומית של GLP-1 יש פוטנציאל להפוך לתרופה עתידית לירידה במשקל ^[8].

טיפול במחלות לב וכלי דם על ידי שיפור תפקוד הלב: תוצאות ניסוי STEP-HFpEF הראו ש-GLP-1 אגוניסטים דמויי גלוקגון דמוי-סוכרת במינון גבוה שיפר משמעותית את התסמינים הקשורים לאי ספיקת לב עם מקטע פליטה משומר (HFpEF) והפחית את רמת ה-N-Terminal pro-NP-peptide pro-B-peptide N-Terminal. בדיקות מחקר מצאו שטיפול חריף ב-GLP-1 יכול להגביר את המתח של טרבקולות פרוזדורים אנושיים ביותר מפי שלושה באופן תלוי מינון, ללא נטייה מוגברת להפרעות קצב. השפעה זו עשויה לנבוע מעלייה בספיגת Ca2+ על ידי הרשת הסרקופלזמית. טיפול במינון גבוה של GLP-1 בחולים עם אי ספיקת לב יכול לשפר את תפקוד פרוזדורים, ובכך להקל על הסימפטומים ^[9].

GLP-1 נמצא בחקירה לטיפול בסטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH): העיצוב הרציונלי של GLP-1 תרם רבות לשיפור בקרת הגלוקוז בדם, משקל גוף, לחץ דם, שומנים בדם, תפקוד תאי β ומערכת הלב וכלי הדם בחולים עם סוכרת מסוג 2. בנוסף, פיתוח פורמולציה פומית של GLP-1 עשויה לספק יתרון נוסף במונחים של היענות לטיפול של המטופלים ^[7].

מהם ההבדלים בהשפעות הירידה במשקל של GLP-1 בקרב אוכלוסיות שונות?

מבוגרים עם מחלות לב וכלי דם קיימות, עודף משקל או השמנת יתר אך ללא סוכרת: בניסוי התוצאות הקרדיווסקולריות של SELECT, GLP-1 הפחית אירועים קרדיווסקולריים חמורים ב-20% ב-17,604 מבוגרים עם מחלות קרדיווסקולריות קיימות, עודף משקל או השמנת יתר, וללא סוכרת ^[10] . בניתוח שצוין מראש זה, החוקרים בחנו את ההשפעות של GLP-1 על משקל הגוף, התוצאות האנתרופומטריות, הבטיחות והסבילות לפי מדד מסת הגוף הבסיסי (BMI). מטופלים שקיבלו GLP-1 חוו ירידה מתמשכת במשקל הגוף תוך 65 שבועות, שנמשכה עד 4 שנים. לאחר 208 שבועות, בהשוואה לקבוצת הפלצבו, GLP-1 הוביל להפחתה ממוצעת במשקל הגוף (-10.2%), היקף המותניים (-7.7 ס'מ) ויחס מותניים לגובה (-6.9%), בעוד שבקבוצת הפלצבו היו ירידה של (-1.5%, -1.3 ס'מ ו-1.0%-% היו מובהקות באופן סטטיסטי ו-1.0%). אובדן משקל משמעותי מבחינה קלינית התרחש אצל גברים ונשים כאחד, בכל הקבוצות האתניות, סוגי הגוף והאזורים. GLP-1 היה קשור עם פחות תופעות לוואי חמורות. עבור כל קטגוריית BMI (<30, 30 עד <35, 35 עד <40, ו-≥40 ק'ג/מ'ר 2;), השכיחות של תופעות לוואי חמורות של GLP-1 (מספר האירועים שנצפו ל-100 שנות אדם) הייתה נמוכה יותר (43.23, 43.54, 54.07, 54.07, ו-54.07, ו-54.07, ו-54.07, ו-54.07 49.66, 52.73 ו-60.85 עבור הפלצבו). GLP-1 היה קשור לשיעור מוגבר של הפסקת מוצר הניסוי. ככל שקטגוריית ה-BMI ירדה, שיעור ההפסקות עלה. בניסוי SELECT, לאחר 208 שבועות, GLP-1 יצר ירידה קלינית משמעותית במשקל ושיפורים בערכים האנתרופומטריים בהשוואה לפלסבו, והירידה במשקל נמשכה 4 שנים.

אנשים הסובלים מהשמנת יתר או עודף משקל אך ללא סוכרת: סקירה שיטתית העריכה את היעילות והבטיחות של GLP-1 באנשים הסובלים מהשמנת יתר או עודף משקל אך ללא סוכרת ^[11] . סקירה זו סינתזה את התוצאות של ניסויים קליניים מרובים, תוך שימת דגש על ההשפעות של GLP-1 על ירידה במשקל, פרמטרים מטבוליים ותוצאות בריאותיות כלליות. התוצאות הראו ש-GLP-1 היה קשור לירידה משמעותית במשקל ולשיפורים באינדיקטורים בריאותיים הקשורים להשמנה, והוא עשוי להיות אפשרות טיפול רבת ערך עבור חולים שמנים.

חולים שאינם סוכרתיים (עדויות ממספר RCTs): ב-4 מחקרים אקראיים מבוקרים, חולים עם משקל גוף בסיסי של 96 עד 105 ק'ג קיבלו זריקה תת עורית שבועית של 2.4 מ'ג של GLP-1 והתערבויות באורח חיים (ייעוץ, דיאטה ופעילות גופנית) לטיפול בירידה במשקל. מחקר אקראי מבוקר אחד לחולים שאינם סוכרתיים (N = 1961) הראה כי לאחר 68 שבועות, הירידה הממוצעת במשקל הייתה 15% (15 ק'ג), שהייתה שונה באופן מובהק סטטיסטית מ-2% (3 ק'ג) בקבוצת הפלצבו. שיעור החולים עם ירידה במשקל של ≥5% היה 86% בהשוואה ל-32% בקבוצת הפלצבו, והמספר הדרוש לטיפול (NNT) = 2; שיעור החולים עם ירידה במשקל של ≥10% היה 69% בהשוואה ל-12% בקבוצת הפלצבו, ו-NNT = 2. הירידה במשקל התאזנה לאחר כ-60 שבועות. שכיחות תופעות לוואי במערכת העיכול (AEs) הייתה 74% בהשוואה ל-48% בקבוצת הפלצבו, והמספר הדרוש להזיק (NNH) = 3. שיעור החולים שהפסיקו את הטיפול עקב תופעות לוואי היה 7% לעומת 3% בקבוצת הפלצבו, ו-NNH = 25. במחקר אחר עם התערבות אקראית של 6 1 משקל מבוקרת (N) קבוצת GLP-1 הייתה 16% (17 ק'ג), אשר היה שונה באופן מובהק סטטיסטית מ-6% (6 ק'ג) בקבוצת הפלצבו. במחקר אקראי מבוקר של מינון בחולי סוכרת (N=1210), חולים קיבלו 2.4 מ'ג של GLP-1 מדי שבוע, 1.0 מ'ג של GLP-1, או פלצבו. לאחר 68 שבועות, הירידה הממוצעת במשקל הייתה 10% (2.4 מ'ג), 7% (1.0 מ'ג) ו-3% (פלצבו) בהתאמה. שיעור החולים עם ירידה במשקל של ≥5% היה 69% (2.4 מ'ג), 57% (1.0 מ'ג) בהשוואה ל-29% בקבוצת הפלצבו. עבור המינונים של 2.4 מ'ג ו-1.0 מ'ג, NNT = 9. תופעות הלוואי היו דומות בין המינונים השונים. בניסוי מבוקר אקראי לשמירה על משקל (N=803), משתתפים שאינם חולי סוכרת קיבלו טיפול שבועי עם 2.4 מ'ג של GLP-1 למשך 20 שבועות, ולאחר מכן חולקו באופן אקראי לקבוצה שהמשיכה בטיפול ב-GLP-1 או קבוצת פלצבו. לאחר 48 שבועות, הקבוצה שהמשיכה בטיפול ב-GLP-1 איבדה 8% ממשקל גופה, בעוד שקבוצת הפלצבו עלתה ב-7% ממשקל גופה.

לסיכום, GLP-1 היא תרופה אגוניסטית לקולטן GLP-1 עם ערך יישום במספר תחומים. בתחום הטיפול בסוכרת, הוא שולט ביעילות ברמות הגלוקוז בדם על ידי קשירה לקולטני GLP-1, קידום הפרשת אינסולין ועיכוב שחרור גלוקגון, מה שמספק אפשרות טיפול חשובה לחולים עם סוכרת מסוג 2. בהיבט של טיפול בהשמנת יתר, GLP-1 מפחית משמעותית את צריכת האנרגיה באמצעות מנגנונים כגון דיכוי תיאבון מרכזי ועיכוב בריקון קיבה, המסייע לחולים שמנים לרדת במשקל ולשפר את מצבם המטבולי. בנוסף, GLP-1 מראה גם אפשרויות יישום פוטנציאליות במניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם. השיפור שלו בגורמי הסיכון הקרדיווסקולריים מספק גישה חדשה להפחתת השכיחות של אירועים קרדיווסקולריים.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

הגנר פ הוא חוקר באוניברסיטת רגנסבורג. עבודתו מקיפה כימיה, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה. בכימיה, הוא חוקר תגובות הקשורות לבריאות הלב וכלי הדם. במחקרי מערכת הלב וכלי הדם, הוא חוקר את תפקודי הלב וכלי הדם, מחפש תובנות טיפוליות. המחקר הקרדיולוגי שלו מתמקד במניעת מחלות לב, אבחון וטיפול.

תרומותיו של הגנר משמעותיות. התובנות הכימיות שלו דרבנו פיתוח תרופות קרדיווסקולריות חדשות. עבודתו על מנגנוני הלב וכלי הדם שיפרה את ההבנה של מחלות לב וכלי דם. מבחינה קלינית, המחקר שלו שיפר את הטיפול במחלות לב, והעלה את הסטנדרטים של טיפול בחולים. בסך הכל, הגישה הרב-תחומית של הגנר מעשירה את הרפואה הקרדיווסקולרית, ומציעה תקווה להפחתת עומסי המחלה ותוצאות טובות יותר של המטופל. הגנר פ רשום בהפניה לציטוט ^[9].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: New Dawn for Diabetes[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. תובנות מבניות לגבי ההפעלה של GLP-1R על ידי אגוניסט מולקולה קטנה [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, אגוניסט קולטן פפטיד-1 הראשון שניתן לבליעה: האם זה יכול להיות כדור קסם לסוכרת מסוג 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 מוריד את משקל הגוף במכרסמים דרך מסלולים עצביים מבוזרים[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. השפעות עצביות של פפטיד-1 דמוי גלוקגון שמקורו במעיים ובמוח ואגוניסט הקולטן שלו[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. השפעות GLP-1 על תוצאות קרדיווסקולריות באנשים עם עודף משקל או השמנת יתר (SELECT) רציונל ועיצוב[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. הגילוי והפיתוח של Liraglutide ו-GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 כתרופה מבטיחה נגד השמנת יתר[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 משפר את תפקוד ההתכווצות באטריום אנושי מבודד[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. השפעות ארוכות טווח של ירידה במשקל של GLP-1 בהשמנת יתר ללא סוכרת בניסוי SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. השפעת GLP-1 באנשים עם השמנת יתר או עודף משקל ללא סוכרת[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. זרקור על מנגנון הפעולה של GLP-1[J]. סוגיות עכשוויות בביולוגיה מולקולרית, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.