GLP-1 10 mg

▎ GLP-1-struktur

▎ GLP-1-forskning

Vilken är forskningsbakgrunden för GLP-1?

GLP-1 är en human glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analog, klassificerad som en GLP-1-receptoragonist. GLP-1 är ett naturligt hormon som utsöndras av tarmceller efter att ha ätit. Det spelar en roll för att främja insulinutsöndringen och hämma glukagonutsöndringen, och därigenom reglera blodsockernivåerna. Utvecklingen av GLP-1 har sitt ursprung i djupgående undersökningar av de fysiologiska funktionerna hos GLP-1. GLP-1 har dock en extremt kort halveringstid i kroppen, som bara varar cirka 1 till 2 minuter, vilket tillskrivs dess känslighet för nedbrytning av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) enzymer i kroppen. För att övervinna denna begränsning modifierade forskare strukturen av GLP-1 genom specifika aminosyrasubstitutioner och tillägg av skyddande grupper, vilket förbättrade dess motståndskraft mot DPP-4-enzymer och därmed förlängde dess verkningslängd ^[1] . I strukturen av GLP-1 ersätts alanin i den 8:e positionen med a-aminoisosmörsyra (Aib). Denna förändring förbättrar inte bara läkemedlets stabilitet utan stärker också dess bindning till GLP-1-receptorn (Ma H, 2020). Dessutom förlänger en unik fettsyrasidokedja kopplad till dess C-terminal, länkad via y-glutamin till lysinrester, halveringstiden ytterligare, vilket möjliggör injektion en gång i veckan eller oral administrering en gång dagligen ^[1] . Inledningsvis baserat på forskning och modifiering av naturlig GLP-1, syftar GLP-1 till att ge effektivare behandlingsalternativ för patienter med typ 2-diabetes ^{[1, 2]} . Efter strukturell optimering behåller den den fysiologiska aktiviteten av GLP-1 samtidigt som den avsevärt förbättrar dess farmakokinetiska egenskaper och blir en viktig långverkande GLP-1-receptoragonist. Forskningen och utvecklingen av GLP-1 är av stor betydelse för behandling av typ 2-diabetes och erbjuder nya val för patienterna. Genom att optimera strukturen övervinner den problemet med den korta halveringstiden för naturligt GLP-1, vilket förbättrar läkemedlets stabilitet och verkningslängd.

Vad är verkningsmekanismen för GLP-1?

GLP-1 är en långverkande glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) receptoragonist, och dess verkningsmekanism är som följer:

Blodsockerreglering: Som en ny glukagonliknande peptid-1-receptoragonist (GLP-1RA), minskar GLP-1 främst patienters sug efter mat och minskar deras preferenser för mat med hög fetthalt genom att undertrycka aptiten. Det reglerar matningscentret i hypotalamus, minskar födointaget, ökar mättnaden, hämmar magtömning och minskar gastrointestinal motilitet, vilket uppnår målet om viktminskning. Viktminskning hjälper till att förbättra insulinresistensen och reglerar blodsockernivåerna ytterligare ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 inducerar viktminskning hos gnagare genom de distribuerade neurala banorna. Studier har visat att GLP-1 verkar direkt på områden som hjärnstammen, septalkärnan och hypotalamus. Även om det inte passerar blod-hjärnbarriären, interagerar det med hjärnan genom cirkumventrikulära organ och specifika regioner nära ventriklarna. Det inducerar central c-Fos-aktivering i 10 hjärnregioner, inklusive de bakre hjärnregionerna som direkt riktas mot GLP-1 och sekundära regioner utan direkt GLP-1R-interaktion, såsom den laterala parabrachiala kärnan. Automatisk analys indikerar att aktiveringen kan vara relaterad till avslutningen av måltider som kontrolleras av neuroner i den laterala parabrachiala kärnan, och därigenom reglera blodsockernivåerna ^[4].

Gastrointestinal reglering: GLP-1 verkar på GLP-1-receptorer i mag-tarmkanalen. Genom den afferenta vägen av vagusnerven verkar den på områden i hjärnan såsom kärnan i solitärkanalen och den dorsala motoriska kärnan i vagusnerven för att reglera gastrointestinal motilitet. Det kan hämma sammandragningen av magantrum, öka spänningen i den pyloriska sphinctern, förlänga uppehållstiden för mat i magen och fördröja dess inträde i tolvfingertarmen, förhindra en snabb ökning av postprandial blodsocker och göra blodsockerförändringarna mer stabila ^[5] (Katsurada K, 2016). Dessutom verkar GLP-1 på GLP-1-receptorer i det centrala nervsystemet, främst i områden som den bågformade kärnan och den paraventrikulära kärnan i hypotalamus. Det hämmar frisättningen av aptitstimulerande faktorer som neuropeptid Y (NPY) och agouti-relaterat protein (AgRP), och aktiverar samtidigt pro-opiomelanocortin (POMC) neuroner, vilket främjar utsöndringen av α-melanocytstimulerande hormon (α-MSH) ^[5] . Dessa effekter genererar en känsla av mättnad, minskar hungern och minskar matintaget, vilket indirekt har en positiv inverkan på blodsockerkontrollen.

Kardiovaskulärt skydd: GLP-1 kan främja vaskulära endotelceller för att frigöra vasodilaterande faktorer som kväveoxid (NO), vilket förbättrar vaskulär utvidgningsförmåga och förbättrar blodflödet perfusion. Samtidigt hämmar det inflammatoriska svar och oxidativ stress, minskar skador på vaskulära endotelceller och minskar risken för åderförkalkning. Dessutom, genom att minska aptiten och födointag, hjälper GLP-1 med viktminskning, förbättrar lipiddiabetessjukdomar, minskar nivåerna av triglycerider och lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) och ökar nivån av högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C). Det kan också ha positiva effekter på blodtrycket genom att reglera njurens hemodynamik och neuroendokrina funktioner, vilket minskar risken för högt blodtryck och riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom ^[6].

GLP-1 och transkriptionsreglering av WAT till BAT-omvandling och BAT-aktivering.

Källa: PubMed ^[12]

Vilka är de viktigaste experimenten och studierna?

Design och optimering av kemisk struktur: Vid utformningen av GLP-1 användes en metod för reversibel bindning till albumin för att förlänga läkemedlets verkan. Genom att bestämma den optimala kombinationen av fettsyror och linkers, samtidigt som effektiviteten av GLP-1-receptorn (GLP-1R) bibehölls, maximerades bindningskapaciteten till albumin ^[7].

Läkemedelsansökan: GLP-1 är en glukagonliknande peptid-1-receptoragonist (GLP-1 RA) med en relativt lång halveringstid för eliminering, vilket möjliggör subkutan injektion en gång i veckan. Hos patienter med typ 2-diabetes (T2DM) är viktminskningseffekten av en subkutan injektion av GLP-1 en gång i veckan överlägsen den för andra GLP-1RAs en gång i veckan. I en fas II-dosutforskningsstudie för överviktiga patienter utan T2DM, visade en subkutan injektion av GLP-1 en gång dagligen en bättre viktminskningseffekt än placebo och 3,0 mg liraglutid en gång dagligen. Graden av viktminskning orsakad av GLP-1 i denna studie överskred standarderna för viktminskningsläkemedel som fastställts av European Medicines Agency (EMA) och US Food and Drug Administration (FDA), och det är säkert, vilket indikerar att en gång dagligen subkutan injektion av GLP-1 har potential att bli ett framtida viktminskningsläkemedel ^[8].

Behandling av kardiovaskulära sjukdomar genom att förbättra hjärtfunktionen: Resultaten av STEP-HFpEF-studien visade att högdos antidiabetisk glukagonliknande peptid 1-agonist GLP-1 signifikant förbättrade symtomen relaterade till hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (HFpEF) och minskade nivån av N-terminalt pro-NP-peptid av N-terminalt pro-B-peptid. Forskningstester har funnit att akut behandling med GLP-1 kan öka spänningen hos mänskliga förmakstrabekler med mer än tre gånger på ett dosberoende sätt, utan en ökad tendens till arytmi. Denna effekt kan bero på en ökning av upptaget av Ca2+ av det sarkoplasmatiska retikulum. Behandling med högdos GLP-1 hos patienter med hjärtsvikt kan förbättra förmaksfunktionen och därigenom lindra symtom ^[9].

GLP-1 är under utredning för behandling av icke-alkoholisk steatohepatit (NASH): Den rationella designen av GLP-1 har gett stora bidrag till att förbättra blodsockerkontrollen, kroppsvikt, blodtryck, blodfetter, β-cellsfunktion och det kardiovaskulära systemet hos patienter med typ 2-diabetes. Dessutom kan utvecklingen av en oral formulering av GLP-1 ge ytterligare en fördel när det gäller patienternas behandlingsföljsamhet ^[7].

Vilka är skillnaderna i viktminskningseffekterna av GLP-1 mellan olika populationer?

Vuxna med redan existerande kardiovaskulära sjukdomar, övervikt eller fetma men utan diabetes: I SELECT-studien om kardiovaskulära resultat minskade GLP-1 allvarliga kardiovaskulära händelser med 20 % hos 17 604 vuxna med redan existerande kardiovaskulära sjukdomar, övervikt eller fetma, och utan diabetes ^[10,2] . I denna fördefinierade analys undersökte forskarna effekterna av GLP-1 på kroppsvikt, antropometriska utfall, säkerhet och tolerabilitet enligt baslinjens body mass index (BMI). Patienter som fick GLP-1 upplevde en kontinuerlig minskning av kroppsvikten inom 65 veckor, som varade i upp till 4 år. Vid 208 veckor, jämfört med placebogruppen, ledde GLP-1 till en genomsnittlig minskning av kroppsvikt (-10,2 %), midjeomkrets (-7,7 cm) och förhållande mellan midja och höjd (-6,9 %), medan placebogruppen hade minskningar på (-1,5 %, -1,3 cm och -1,0 %) var statistiskt signifikanta för alla respektive placebo. Kliniskt meningsfull viktminskning inträffade hos både män och kvinnor, alla etniska grupper, kroppstyper och regioner. GLP-1 var associerat med färre allvarliga biverkningar. För varje BMI-kategori (<30, 30 till <35, 35 till <40 och ≥40 kg/m²) var incidensen av allvarliga biverkningar av GLP-1 (antal observerade händelser per 100 personår) lägre (43,23, 43,54, 51,04, och GLP-1, 51,07, och 51,07, och GLP-1). 49,66, 52,73 och 60,85 för placebo). GLP-1 var associerat med en ökad frekvens av utsättning av prövningsprodukten. När BMI-kategorin minskade ökade antalet avbrott. I SELECT-studien, vid 208 veckor, producerade GLP-1 signifikant klinisk viktminskning och förbättringar av antropometriska värden jämfört med placebo, och viktminskningen fortsatte i 4 år.

Individer som är feta eller överviktiga men utan diabetes: En systematisk översikt utvärderade effektiviteten och säkerheten av GLP-1 hos individer som är feta eller överviktiga men utan diabetes ^[11] . Denna recension syntetiserade resultaten av flera kliniska prövningar, och betonade effekterna av GLP-1 på viktminskning, metabola parametrar och övergripande hälsoresultat. Resultaten visade att GLP-1 var associerat med betydande viktminskning och förbättringar av fetmarelaterade hälsoindikatorer, och det kan vara ett värdefullt behandlingsalternativ för överviktiga patienter.

Icke-diabetespatienter (bevis från flera RCT): I 4 randomiserade kontrollerade studier fick patienter med en baslinjekroppsvikt på 96 till 105 kg subkutan injektion av 2,4 mg GLP-1 varje vecka och livsstilsinterventioner (rådgivning, diet och fysisk aktivitet) för viktminskningsbehandling. En randomiserad kontrollerad studie för icke-diabetespatienter (N = 1961) visade att efter 68 veckor var den genomsnittliga viktminskningen 15 % (15 kg), vilket var statistiskt signifikant skild från 2 % (3 kg) i placebogruppen. Andelen patienter med en viktminskning på ≥5 % var 86 % jämfört med 32 % i placebogruppen, och antalet som behövs för att behandla (NNT) = 2; andelen patienter med en viktminskning på ≥10 % var 69 % jämfört med 12 % i placebogruppen och NNT = 2. Viktnedgången planade ut vid cirka 60 veckor. Incidensen av gastrointestinala biverkningar (AEs) var 74 % jämfört med 48 % i placebogruppen, och antalet nödvändiga för att skada (NNH) = 3. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 7 % jämfört med 3 % i placebogruppen, och NNH = 25. I en annan randomiserad livsstilsförlust 61, kontrollerad trippelvikt, (N) GLP-1-gruppen var 16 % (17 kg), vilket skilde sig statistiskt signifikant från 6 % (6 kg) i placebogruppen. I en randomiserad kontrollerad dosstudie för diabetespatienter (N = 1210) fick patienterna 2,4 mg GLP-1 varje vecka, 1,0 mg GLP-1 varje vecka eller placebo. Efter 68 veckor var den genomsnittliga viktminskningen 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) respektive 3 % (placebo). Andelen patienter med en viktminskning på ≥5 % var 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) jämfört med 29 % i placebogruppen. För doserna 2,4 mg och 1,0 mg, NNT = 9. Biverkningarna var likartade bland olika doser. I en randomiserad kontrollerad studie för viktupprätthållande (N = 803) fick icke-diabetesdeltagare veckovis behandling med 2,4 mg GLP-1 under 20 veckor, och delades sedan slumpmässigt in i en grupp som fortsatte med GLP-1-behandling eller en placebogrupp. Efter 48 veckor förlorade gruppen som fortsatte med GLP-1-behandlingen 8 % av sin kroppsvikt, medan placebogruppen gick upp 7 % av sin kroppsvikt.

Sammanfattningsvis är GLP-1 ett GLP-1-receptoragonistläkemedel med tillämpningsvärde inom flera områden. Inom diabetesbehandlingsområdet kontrollerar det effektivt blodsockernivåerna genom att binda till GLP-1-receptorer, främja insulinutsöndring och hämma glukagonfrisättning, vilket ger ett viktigt behandlingsalternativ för patienter med typ 2-diabetes. När det gäller fetmabehandling minskar GLP-1 avsevärt energiintaget genom mekanismer som central aptitdämpning och fördröjd magtömning, vilket hjälper överviktiga patienter att gå ner i vikt och förbättra deras metaboliska status. Dessutom visar GLP-1 också potentiella tillämpningsmöjligheter för förebyggande och behandling av hjärt-kärlsjukdomar. Dess förbättring av kardiovaskulära riskfaktorer ger ett nytt tillvägagångssätt för att minska förekomsten av kardiovaskulära händelser.

Om författaren

Ovannämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.

Författare av vetenskaplig tidskrift

Hegner P är forskare vid University of Regensburg. Hans arbete spänner över kemi, kardiovaskulära systemet och kardiologi. I kemi utforskar han reaktioner kopplade till hjärt-kärlhälsa. I studier av kardiovaskulära system undersöker han hjärt- och kärlfunktioner och söker terapeutiska insikter. Hans kardiologiska forskning fokuserar på förebyggande, diagnos och behandling av hjärtsjukdomar.

Hegners insatser är betydande. Hans kemiska insikter har stimulerat utvecklingen av nya kardiovaskulära läkemedel. Hans arbete med hjärt- och kärlmekanismer har ökat förståelsen för hjärt-kärlsjukdomar. Kliniskt har hans forskning förbättrat hanteringen av hjärtsjukdomar, vilket höjt standarden för patientvård. Sammantaget berikar Hegners multidisciplinära tillvägagångssätt hjärt- och kärlmedicin, vilket ger hopp om minskad sjukdomsbörda och bättre patientresultat. Hegner P är listad i referensen till citat ^[9].

▎ Relevanta citat

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: ny gryning för diabetiker[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Strukturella insikter i aktiveringen av GLP-1R av en liten molekyl agonist [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, den första intagbara glukagonliknande peptid-1-receptoragonisten: Kan det vara en magisk kula för typ 2-diabetes?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 sänker kroppsvikten hos gnagare via distribuerade nervbanor[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Neurala effekter av tarm- och hjärnhärledda glukagonliknande peptid-1 och dess receptoragonist[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 Effekter på kardiovaskulära resultat hos personer med övervikt eller fetma (SELECT) motivering och design[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Upptäckten och utvecklingen av Liraglutid och GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 som ett lovande läkemedel mot fetma[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 förbättrar kontraktilfunktionen i isolerat mänskligt förmak[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Långsiktiga viktminskningseffekter av GLP-1 vid fetma utan diabetes i SELECT-studien[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Effekt av GLP-1 hos individer med fetma eller övervikt utan diabetes[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight på verkningsmekanismen för GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.  

Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.