GLP-1 10 mg

▎ Struktura GLP-1

▎ Výzkum GLP-1

Jaké je pozadí výzkumu GLP-1?

GLP-1 je analog lidského glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), klasifikovaný jako agonista receptoru GLP-1. GLP-1 je přirozený hormon vylučovaný střevními buňkami po jídle. Hraje roli při podpoře sekrece inzulínu a inhibici sekrece glukagonu, čímž reguluje hladinu glukózy v krvi. Vývoj GLP-1 pocházel z hloubkového zkoumání fyziologických funkcí GLP-1. GLP-1 má však v těle extrémně krátký poločas, který trvá jen asi 1 až 2 minuty, což je připisováno jeho náchylnosti k degradaci enzymy dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4) v těle. K překonání tohoto omezení vědci upravili strukturu GLP-1 pomocí specifických aminokyselinových substitucí a přidáním ochranných skupin, čímž se zvýšila jeho odolnost vůči enzymům DPP-4, a tím se prodloužila doba jeho působení ^[1] . Ve struktuře GLP-1 je alanin na 8. pozici nahrazen kyselinou α-aminoisobomáselnou (Aib). Tato změna nejen zlepšuje stabilitu léku, ale také posiluje jeho vazbu na receptor GLP-1 (Ma H, 2020). Navíc jedinečný postranní řetězec mastných kyselin připojený k jeho C-konci, spojený přes y-glutamin s lysinovými zbytky, dále prodlužuje poločas rozpadu, což umožňuje injekční podávání jednou týdně nebo perorální podávání jednou denně ^[1] . Původně na základě výzkumu a modifikace přirozeného GLP-1 si GLP-1 klade za cíl poskytovat efektivnější možnosti léčby pacientů s diabetem 2. typu ^{[1, 2]} . Po strukturální optimalizaci si zachovává fyziologickou aktivitu GLP-1 a zároveň významně zlepšuje jeho farmakokinetické vlastnosti a stává se důležitým dlouhodobě působícím agonistou receptoru GLP-1. Výzkum a vývoj GLP-1 má velký význam pro léčbu diabetu 2. typu a nabízí pacientům nové možnosti. Optimalizací struktury překonává problém krátkého poločasu přirozeného GLP-1, zvyšuje stabilitu léku a dobu působení.

Jaký je mechanismus účinku GLP-1?

GLP-1 je dlouhodobě působící agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a jeho mechanismus účinku je následující:

Regulace krevní glukózy: Jako nový agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1RA) GLP-1 hlavně snižuje chuť pacientů na jídlo a snižuje jejich preferenci pro potraviny s vysokým obsahem tuku potlačením chuti k jídlu. Reguluje centrum krmení v hypotalamu, snižuje příjem potravy, zvyšuje sytost, inhibuje vyprazdňování žaludku a snižuje gastrointestinální motilitu, čímž dosahuje cíle snížení hmotnosti. Hubnutí pomáhá zlepšit inzulínovou rezistenci a dále reguluje hladinu glukózy v krvi ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 indukuje úbytek hmotnosti u hlodavců prostřednictvím distribuovaných nervových drah. Studie ukázaly, že GLP-1 působí přímo na oblasti, jako je mozkový kmen, septální jádro a hypotalamus. Přestože neprochází hematoencefalickou bariérou, interaguje s mozkem prostřednictvím cirkumventrikulárních orgánů a specifických oblastí v blízkosti komor. Indukuje centrální c-Fos aktivaci v 10 oblastech mozku, včetně oblastí zadního mozku přímo cílených GLP-1 a sekundárních oblastí bez přímé interakce GLP-1R, jako je laterální parabrachiální jádro. Automatická analýza ukazuje, že aktivace může souviset s ukončením jídla řízeným neurony v laterálním parabrachiálním jádru, čímž se regulují hladiny glukózy v krvi ^[4].

Gastrointestinální regulace: GLP-1 působí na receptory GLP-1 v gastrointestinálním traktu. Prostřednictvím aferentní dráhy bloudivého nervu působí na oblasti v mozku, jako je jádro solitárního traktu a dorzální motorické jádro nervu vagus, aby reguloval gastrointestinální motilitu. Může inhibovat kontrakci žaludečního antra, zvýšit napětí pylorického svěrače, prodloužit dobu setrvání potravy v žaludku a oddálit její vstup do duodena, čímž zabrání rychlému vzestupu postprandiální glykémie a stabilizuje změny glykémie ^[5] (Katsurada K, 2016). GLP-1 navíc působí na receptory GLP-1 v centrálním nervovém systému, hlavně v oblastech, jako je nucleus arcuate a paraventricular nucleus hypotalamu. Inhibuje uvolňování faktorů stimulujících chuť k jídlu, jako je neuropeptid Y (NPY) a protein související s agouti (AgRP), a současně aktivuje neurony proopiomelanokortinu (POMC), čímž podporuje sekreci hormonu stimulujícího α-melanocyty (α-MSH) ^[5] . Tyto účinky vytvářejí pocit sytosti, snižují hlad a snižují příjem potravy, což má nepřímo pozitivní dopad na kontrolu hladiny glukózy v krvi.

Kardiovaskulární ochrana: GLP-1 může podporovat vaskulární endoteliální buňky, aby uvolňovaly vazodilatační faktory, jako je oxid dusnatý (NO), zvyšující schopnost vaskulární dilatace a zlepšování průtoku krve. Zároveň inhibuje zánětlivé reakce a oxidační stres, snižuje poškození vaskulárních endoteliálních buněk a snižuje riziko aterosklerózy. Navíc snížením chuti k jídlu a příjmu potravy pomáhá GLP-1 při hubnutí, zlepšuje poruchy lipidového diabetu, snižuje hladinu triglyceridů a cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) a zvyšuje hladinu cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C). Může mít také příznivé účinky na krevní tlak regulací renální hemodynamiky a neuroendokrinních funkcí, snížením rizika hypertenze a rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění ^[6]..

GLP-1 a transkripční regulace konverze WAT na BAT a aktivace BAT.

Zdroj: PubMed ^[12]

Jaké jsou klíčové experimenty a studie?

Návrh a optimalizace chemické struktury: Při navrhování GLP-1 byla přijata metoda reverzibilní vazby na albumin, aby se prodloužila doba působení léku. Stanovením optimální kombinace mastných kyselin a linkerů při zachování účinnosti receptoru GLP-1 (GLP-1R) byla maximalizována vazebná kapacita k albuminu ^[7].

Aplikace léčiva: GLP-1 je agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) s relativně dlouhým poločasem eliminace, umožňujícím subkutánní injekci jednou týdně. U pacientů s diabetem 2. typu (T2DM) je účinek na snížení hmotnosti při subkutánní injekci GLP-1 jednou týdně lepší než u jiných GLP-1RA podávaných jednou týdně. Ve studii fáze II zaměřené na zkoumání dávky u obézních pacientů bez T2DM prokázala subkutánní injekce GLP-1 jednou denně lepší účinek na snížení hmotnosti než placebo a 3,0 mg liraglutidu podávané jednou denně. Stupeň úbytku hmotnosti způsobený GLP-1 v této studii překročil standardy pro léky na hubnutí stanovené Evropskou lékovou agenturou (EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a je bezpečný, což naznačuje, že subkutánní injekce GLP-1 jednou denně má potenciál stát se budoucím lékem na hubnutí ^[8]..

Léčba kardiovaskulárních onemocnění zlepšením srdeční funkce: Výsledky studie STEP-HFpEF ukázaly, že vysokodávkovaný antidiabetický agonista glukagonu podobného peptidu 1 GLP-1 významně zlepšil symptomy související se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) a snížil hladinu N-terminálního pro-B-typu natriuretického peptidu natriuretického peptidu (NT-proBNP). Výzkumné testy zjistily, že akutní léčba GLP-1 může zvýšit napětí lidských síňových trámců více než trojnásobně v závislosti na dávce, bez zvýšené tendence k arytmii. Tento účinek může být způsoben zvýšením příjmu Ca2+ sarkoplazmatickým retikulem. Léčba vysokými dávkami GLP-1 u pacientů se srdečním selháním může zlepšit funkci síní, a tím zmírnit příznaky ^[9].

GLP-1 je zkoumán pro léčbu nealkoholické steatohepatitidy (NASH): Racionální design GLP-1 významně přispěl ke zlepšení kontroly glukózy v krvi, tělesné hmotnosti, krevního tlaku, krevních lipidů, funkce β-buněk a kardiovaskulárního systému u pacientů s diabetem 2. Navíc vývoj perorální formulace GLP-1 může poskytnout další výhodu, pokud jde o compliance pacientů k léčbě ^[7]..

Jaké jsou rozdíly v účincích GLP-1 na hubnutí mezi různými populacemi?

Dospělí s již existujícími kardiovaskulárními onemocněními, nadváhou nebo obezitou, ale bez diabetu: Ve studii SELECT kardiovaskulárních výsledků snížil GLP-1 závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody o 20 % u 17 604 dospělých s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním, nadváhou nebo obezitou a bez diabetu ^[10] (Ryan DH, 2024). V této předem specifikované analýze výzkumníci zkoumali účinky GLP-1 na tělesnou hmotnost, antropometrické výsledky, bezpečnost a snášenlivost podle základního indexu tělesné hmotnosti (BMI). U pacientů užívajících GLP-1 došlo během 65 týdnů k nepřetržitému poklesu tělesné hmotnosti, který trval až 4 roky. Po 208 týdnech vedlo GLP-1 ve srovnání se skupinou s placebem k průměrnému snížení tělesné hmotnosti (-10,2 %), obvodu pasu (-7,7 cm) a poměru pasu k výšce (-6,9 %), zatímco ve skupině s placebem došlo ke snížení (-1,5 %, -1,3 cm a -1,0 %) a všechna srovnání s placebem byla statisticky významná. Ke klinicky významnému úbytku hmotnosti došlo u mužů i žen, všech etnických skupin, tělesných typů a regionů. GLP-1 byl spojen s méně závažnými nežádoucími účinky. Pro každou kategorii BMI (<30, 30 až <35, 35 až <40 a ≥40 kg/m²) byla incidence závažných nežádoucích příhod GLP-1 (počet příhod pozorovaných na 100 osoboroků) nižší (43,23, 43,54, 51,07 a 448,57,06 49,66, 52,73 a 60,85 pro placebo). GLP-1 byl spojen se zvýšenou mírou vysazení zkušebního přípravku. S poklesem kategorie BMI se zvýšila míra přerušení léčby. Ve studii SELECT ve 208. týdnu GLP-1 způsobil významný klinický úbytek hmotnosti a zlepšení antropometrických hodnot ve srovnání s placebem a úbytek hmotnosti přetrvával po dobu 4 let.

Jedinci s obezitou nebo nadváhou, ale bez diabetu: Systematický přehled hodnotil účinnost a bezpečnost GLP-1 u jedinců, kteří jsou obézní nebo s nadváhou, ale bez diabetu ^[11] . Tento přehled syntetizoval výsledky mnoha klinických studií, zdůrazňující účinky GLP-1 na hubnutí, metabolické parametry a celkové zdravotní výsledky. Výsledky ukázaly, že GLP-1 byl spojen s významným úbytkem hmotnosti a zlepšením zdravotních ukazatelů souvisejících s obezitou a může být cennou možností léčby pro obézní pacienty.

Nediabetičtí pacienti (důkaz z více RCT): Ve 4 randomizovaných kontrolovaných studiích dostávali pacienti s výchozí tělesnou hmotností 96 až 105 kg týdně subkutánní injekci 2,4 mg GLP-1 a zásahy do životního stylu (poradenství, dieta a fyzická aktivita) za účelem snížení tělesné hmotnosti. Jedna randomizovaná kontrolovaná studie pro nediabetické pacienty (N = 1961) ukázala, že po 68 týdnech byl průměrný úbytek hmotnosti 15 % (15 kg), což se statisticky významně lišilo od 2 % (3 kg) ve skupině s placebem. Podíl pacientů se ztrátou hmotnosti ≥ 5 % byl 86 % ve srovnání s 32 % ve skupině s placebem a počet potřebných k léčbě (NNT) = 2; podíl pacientů se ztrátou hmotnosti ≥10 % byl 69 % ve srovnání s 12 % ve skupině s placebem a NNT = 2. Úbytek hmotnosti se vyrovnal přibližně v 60. týdnu. Výskyt gastrointestinálních nežádoucích příhod (AE) byl 74 % ve srovnání se 48 % ve skupině s placebem a počet potřebných k poškození (NNH) = 3. Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byl 7 % ve srovnání se 3 % ve skupině s placebem a NNH = 25. V jiné randomizované kontrolované studii s intenzivní intervencí životního stylu (N = 617 LP) byl statistický úbytek hmotnosti G1 6 % ve skupině s placebem. významně odlišné od 6 % (6 kg) ve skupině s placebem. V randomizované kontrolované studii zaměřené na zkoumání dávky u diabetických pacientů (N = 1210) bylo pacientům podáváno týdně 2,4 mg GLP-1, týdně 1,0 mg GLP-1 nebo placebo. Po 68 týdnech byly průměrné ztráty hmotnosti 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) a 3 % (placebo). Podíl pacientů se ztrátou hmotnosti ≥5 % byl 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) ve srovnání s 29 % ve skupině s placebem. Pro dávky 2,4 mg a 1,0 mg je NNT = 9. Nežádoucí účinky byly u různých dávek podobné. V randomizované kontrolované studii s udržováním hmotnosti (N = 803) dostávali nediabetičtí účastníci týdenní léčbu 2,4 mg GLP-1 po dobu 20 týdnů a poté byli náhodně rozděleni do skupiny pokračující v léčbě GLP-1 nebo do skupiny s placebem. Po 48 týdnech skupina pokračující v léčbě GLP-1 ztratila 8 % své tělesné hmotnosti, zatímco skupina s placebem přibrala 7 % své tělesné hmotnosti.

Závěrem lze říci, že GLP-1 je agonista receptoru GLP-1 s aplikační hodnotou v mnoha oblastech. V oblasti léčby diabetu účinně kontroluje hladiny glukózy v krvi vazbou na receptory GLP-1, podporuje sekreci inzulínu a inhibuje uvolňování glukagonu, což představuje důležitou možnost léčby pro pacienty s diabetem 2. typu. Z hlediska léčby obezity GLP-1 významně snižuje energetický příjem prostřednictvím mechanismů, jako je centrální potlačení chuti k jídlu a opožděné vyprazdňování žaludku, což pomáhá obézním pacientům zhubnout a zlepšit jejich metabolický stav. Kromě toho GLP-1 také vykazuje potenciální aplikační vyhlídky v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Jeho zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů poskytuje nový přístup ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod.

O autorovi

Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.

Autor vědeckého časopisu

Hegner P je výzkumný pracovník na univerzitě v Regensburgu. Jeho práce zahrnuje chemii, kardiovaskulární systém a kardiologii. V chemii zkoumá reakce spojené s kardiovaskulárním zdravím. Ve studiích kardiovaskulárního systému zkoumá funkce srdce a cév a hledá terapeutické poznatky. Jeho kardiologický výzkum se zaměřuje na prevenci, diagnostiku a léčbu srdečních chorob.

Hegnerovy příspěvky jsou významné. Jeho chemické poznatky podnítily vývoj nových kardiovaskulárních léků. Jeho práce na mechanismech srdce a cév zlepšila porozumění kardiovaskulárním chorobám. Klinicky jeho výzkum zlepšil léčbu srdečních chorob a zvýšil standardy péče o pacienty. Celkově Hegnerův multidisciplinární přístup obohacuje kardiovaskulární medicínu a nabízí naději na snížení zátěže nemocí a lepší výsledky pacientů. Hegner P je uveden v odkazu na citaci ^[9].

▎ Relevantní citace

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nový úsvit pro diabetiky[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X a kol. Strukturální pohledy na aktivaci GLP-1R agonistou s malou molekulou[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Orální GLP-1, první poživatelný agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1: Mohla by to být kouzelná kulka pro diabetes 2. typu?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ a kol. GLP-1 snižuje tělesnou hmotnost u hlodavců prostřednictvím distribuovaných nervových drah[J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Nervové účinky glukagonu podobného peptidu-1 odvozeného ze střeva a mozku a jeho agonisty receptoru[J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM a kol. Vliv GLP-1 na kardiovaskulární výsledky u lidí s nadváhou nebo obezitou (SELECT) zdůvodnění a návrh[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Objev a vývoj liraglutidu a GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019, 10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 jako slibný lék proti obezitě[J]. Recenze obezity, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 zlepšuje kontraktilní funkci v izolované lidské síni[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Dlouhodobé účinky GLP-1 na hubnutí u obezity bez diabetu ve studii SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Účinek GLP-1 u jedinců s obezitou nebo nadváhou bez diabetu[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Zaměření na mechanismus působení GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VŠECHNY ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.  

Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.