|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ GLP-1-struktur
Kilde: Pub Chem |
Sekvens: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-y-glu-oktadekandisyre)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekylformel: C 187H 291N 45O59 Molekylvekt: 4114 g/mol CAS-nummer 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Synonymer: Rybelsus; Ozempisk ; Wegovy |
▎ GLP-1-forskning
Hva er forskningsbakgrunnen til GLP-1?
GLP-1 er en human glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) analog, klassifisert som en GLP-1 reseptoragonist. GLP-1 er et naturlig hormon som skilles ut av tarmceller etter å ha spist. Det spiller en rolle i å fremme insulinsekresjon og hemme glukagonsekresjon, og regulerer dermed blodsukkernivået. Utviklingen av GLP-1 stammer fra dyptgående undersøkelser av de fysiologiske funksjonene til GLP-1. Imidlertid har GLP-1 en ekstremt kort halveringstid i kroppen, som varer bare rundt 1 til 2 minutter, noe som tilskrives dens mottakelighet for nedbrytning av dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymer i kroppen. For å overvinne denne begrensningen, modifiserte forskere strukturen til GLP-1 gjennom spesifikke aminosyresubstitusjoner og tilsetning av beskyttende grupper, og økte motstanden mot DPP-4-enzymer og dermed forlenget virkningsvarigheten [1] . I strukturen til GLP-1 er alanin i 8. posisjon erstattet av α-aminoisosmørsyre (Aib). Denne endringen forbedrer ikke bare stabiliteten til stoffet, men styrker også bindingen til GLP-1-reseptoren (Ma H, 2020). I tillegg forlenger en unik fettsyresidekjede koblet til sin C-terminal, koblet via γ-glutamin til lysinrester, halveringstiden ytterligere, noe som muliggjør injeksjon én gang i uken eller oral administrering én gang daglig [1] . I utgangspunktet basert på forskning og modifikasjon av naturlig GLP-1, har GLP-1 som mål å gi mer effektive behandlingsalternativer for pasienter med type 2 diabetes [1, 2] . Etter strukturell optimalisering beholder den den fysiologiske aktiviteten til GLP-1 samtidig som den forbedrer dens farmakokinetiske egenskaper betydelig, og blir en viktig langtidsvirkende GLP-1-reseptoragonist. Forskningen og utviklingen av GLP-1 er av stor betydning for behandling av type 2-diabetes, og gir pasientene nye valg. Ved å optimere strukturen overvinner den problemet med den korte halveringstiden til naturlig GLP-1, og forbedrer stoffets stabilitet og virkningsvarighet.
Hva er virkningsmekanismen til GLP-1?
GLP-1 er en langtidsvirkende glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonist, og dens virkningsmekanisme er som følger:
Blodsukkerregulering: Som en ny glukagon-lignende peptid-1-reseptoragonist (GLP-1RA), reduserer GLP-1 hovedsakelig pasientenes trang til mat og reduserer deres preferanse for mat med høyt fettinnhold ved å undertrykke appetitten. Det regulerer ernæringssenteret i hypothalamus, reduserer matinntaket, øker mettheten, hemmer magetømming og reduserer gastrointestinal motilitet, og oppnår dermed målet om vekttap. Vekttap bidrar til å forbedre insulinresistens og regulerer blodsukkernivået ytterligere [3] (Kim HS, 2021). GLP-1 induserer vekttap hos gnagere gjennom de distribuerte nevrale banene. Studier har vist at GLP-1 virker direkte på områder som hjernestammen, septalkjernen og hypothalamus. Selv om den ikke krysser blod-hjerne-barrieren, samhandler den med hjernen gjennom sirkumventrikulære organer og spesifikke områder nær ventriklene. Det induserer sentral c-Fos-aktivering i 10 hjerneregioner, inkludert bakhjerneregionene direkte målrettet av GLP-1 og sekundære regioner uten direkte GLP-1R-interaksjon, slik som den laterale parabrachiale kjernen. Automatisk analyse indikerer at aktiveringen kan være relatert til avslutning av måltider kontrollert av nevroner i den laterale parabrachiale kjernen, og derved regulere blodsukkernivået [4].
Gastrointestinal regulering: GLP-1 virker på GLP-1-reseptorer i mage-tarmkanalen. Gjennom den afferente banen til vagusnerven, virker den på områder i hjernen som kjernen i solitærkanalen og den dorsale motorkjernen til vagusnerven for å regulere gastrointestinal motilitet. Det kan hemme sammentrekningen av gastrisk antrum, øke spenningen i pylorus sphincter, forlenge oppholdstiden for mat i magen og forsinke dens inntreden i tolvfingertarmen, forhindre en rask økning i postprandial blodsukker og gjøre blodsukkerendringene mer stabile [5] (Katsurada K, 2016). I tillegg virker GLP-1 på GLP-1-reseptorer i sentralnervesystemet, hovedsakelig i områder som den bueformede kjernen og den paraventrikulære kjernen i hypothalamus. Det hemmer frigjøringen av appetittstimulerende faktorer som nevropeptid Y (NPY) og agouti-relatert protein (AgRP), og aktiverer samtidig pro-opiomelanocortin (POMC) nevroner, og fremmer utskillelsen av α-melanocyttstimulerende hormon (α-MSH) [5] . Disse effektene genererer en følelse av metthet, reduserer sult og reduserer matinntaket, og har indirekte en positiv innvirkning på blodsukkerkontrollen.
Kardiovaskulær beskyttelse: GLP-1 kan fremme vaskulære endotelceller til å frigjøre vasodilatatoriske faktorer som nitrogenoksid (NO), forbedre vaskulær dilatasjonsevne og forbedre blodstrømperfusjon. Samtidig hemmer det inflammatoriske responser og oksidativt stress, reduserer skade på vaskulære endotelceller og reduserer risikoen for åreforkalkning. Ved å redusere appetitten og matinntaket hjelper GLP-1 dessuten med vekttap, forbedrer lipiddiabetesforstyrrelser, reduserer nivåene av triglyserider og lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), og øker nivået av høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C). Det kan også ha gunstige effekter på blodtrykket ved å regulere nyrehemodynamikk og nevroendokrine funksjoner, redusere risikoen for hypertensjon og risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer [6].
GLP-1 og transkripsjonsregulering av WAT til BAT-konvertering og BAT-aktivering.
Kilde: PubMed [12]
Hva er de viktigste eksperimentene og studiene?
Design og optimalisering av kjemisk struktur: Ved utformingen av GLP-1 ble en metode for reversibel binding til albumin tatt i bruk for å forlenge stoffets virketid. Ved å bestemme den optimale kombinasjonen av fettsyrer og linkere, samtidig som effektiviteten til GLP-1-reseptoren (GLP-1R) opprettholdes, ble bindingskapasiteten til albumin maksimert [7].
Legemiddelanvendelse: GLP-1 er en glukagonlignende peptid-1-reseptoragonist (GLP-1 RA) med en relativt lang eliminasjonshalveringstid, noe som tillater subkutan injeksjon én gang i uken. Hos pasienter med type 2-diabetes (T2DM) er vekttapeffekten av en gang ukentlig subkutan injeksjon av GLP-1 overlegen den av andre en gang ukentlig GLP-1RA. I en fase II-doseutforskningsstudie for overvektige pasienter uten T2DM, viste subkutan injeksjon av GLP-1 en gang daglig en bedre vekttapseffekt enn placebo og 3,0 mg liraglutid én gang daglig. Graden av vekttap forårsaket av GLP-1 i denne studien oversteg standardene for vekttapsmedisiner satt av European Medicines Agency (EMA) og US Food and Drug Administration (FDA), og det er trygt, noe som indikerer at en gang daglig subkutan injeksjon av GLP-1 har potensial til å bli et fremtidig vekttapslegemiddel [8].
Behandling av kardiovaskulære sykdommer ved å forbedre hjertefunksjonen: Resultatene av STEP-HFpEF studien viste at høydose antidiabetisk glukagon-lignende peptid 1 agonist GLP-1 signifikant forbedret symptomene relatert til hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) og reduserte nivået av N-terminalt pro-B-peptid (N-terminalt pro-B-peptid). Forskningstester har funnet at akutt behandling med GLP-1 kan øke spenningen i humane atriale trabekler med mer enn tre ganger på en doseavhengig måte, uten økt tendens til arytmi. Denne effekten kan skyldes en økning i opptak av Ca2+ av det sarkoplasmatiske retikulum. Behandling med høydose GLP-1 hos pasienter med hjertesvikt kan forbedre atriefunksjonen og dermed lindre symptomene [9].
GLP-1 er under utredning for behandling av ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH): Den rasjonelle utformingen av GLP-1 har gitt store bidrag til å forbedre blodsukkerkontrollen, kroppsvekt, blodtrykk, blodlipider, β-cellefunksjon og det kardiovaskulære systemet hos pasienter med type 2 diabetes. I tillegg kan utviklingen av en oral formulering av GLP-1 gi en ekstra fordel når det gjelder pasientens behandlingsoverholdelse [7].
Hva er forskjellene i vekttapseffektene av GLP-1 blant ulike populasjoner?
Voksne med allerede eksisterende kardiovaskulære sykdommer, overvekt eller fedme, men uten diabetes: I SELECT kardiovaskulære utfallsstudien reduserte GLP-1 alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser med 20 % hos 17 604 voksne med eksisterende kardiovaskulære sykdommer, overvekt eller fedme, og uten 20-diabetes [10] . I denne forhåndsspesifiserte analysen undersøkte forskerne effekten av GLP-1 på kroppsvekt, antropometriske utfall, sikkerhet og tolerabilitet i henhold til baseline body mass index (BMI). Pasienter som fikk GLP-1 opplevde en kontinuerlig reduksjon i kroppsvekt innen 65 uker, som varte i opptil 4 år. Ved 208 uker, sammenlignet med placebogruppen, førte GLP-1 til en gjennomsnittlig reduksjon i kroppsvekt (-10,2 %), midjeomkrets (-7,7 cm) og midje-til-høyde-forhold (-6,9 %), mens placebogruppen hadde reduksjoner på (-1,5 %, -1,3 cm og -1,0 %), henholdsvis statistisk signifikante og placebo. Klinisk meningsfylt vekttap skjedde hos både menn og kvinner, alle etniske grupper, kroppstyper og regioner. GLP-1 var assosiert med færre alvorlige bivirkninger. For hver BMI-kategori (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²), var forekomsten av alvorlige bivirkninger av GLP-1 (antall observerte hendelser per 100 personår) lavere (43,23, 43,54, 51,04, og 51,07, og GLP-1, 51,07, og GLP-1. 49,66, 52,73 og 60,85 for placebo). GLP-1 var assosiert med en økt frekvens av seponering av prøveproduktet. Etter hvert som BMI-kategorien gikk ned, økte seponeringsraten. I SELECT-studien, etter 208 uker, ga GLP-1 signifikant klinisk vekttap og forbedringer i antropometriske verdier sammenlignet med placebo, og vekttapet vedvarte i 4 år.
Personer som er overvektige eller overvektige, men uten diabetes: En systematisk oversikt evaluerte effektiviteten og sikkerheten til GLP-1 hos personer som er overvektige eller overvektige, men uten diabetes [11] . Denne gjennomgangen syntetiserte resultatene fra flere kliniske studier, og understreket effekten av GLP-1 på vekttap, metabolske parametere og generelle helseresultater. Resultatene viste at GLP-1 var assosiert med betydelig vekttap og forbedringer i fedme-relaterte helseindikatorer, og det kan være et verdifullt behandlingsalternativ for overvektige pasienter.
Ikke-diabetespasienter (bevis fra flere RCT): I 4 randomiserte kontrollerte studier fikk pasienter med en baseline kroppsvekt på 96 til 105 kg ukentlig subkutan injeksjon av 2,4 mg GLP-1 og livsstilsintervensjoner (rådgivning, kosthold og fysisk aktivitet) for vekttapsbehandling. En randomisert kontrollert studie for ikke-diabetikere (N = 1961) viste at etter 68 uker var gjennomsnittlig vekttap 15 % (15 kg), som var statistisk signifikant forskjellig fra 2 % (3 kg) i placebogruppen. Andelen pasienter med et vekttap på ≥5 % var 86 % sammenlignet med 32 % i placebogruppen, og antall nødvendig for å behandle (NNT) = 2; andelen pasienter med vekttap ≥10 % var 69 % sammenlignet med 12 % i placebogruppen, og NNT = 2. Vekttapet flatet ut ved ca. 60 uker. Forekomsten av gastrointestinale bivirkninger (AE) var 74 % sammenlignet med 48 % i placebogruppen, og antallet nødvendig for å skade (NNH) = 3. Andelen pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger var 7 % sammenlignet med 3 % i placebogruppen, og NNH = 25. I en annen randomisert livsstilskontrollert 61 vekttap (N = 61 vekttap) GLP-1-gruppen var 16 % (17 kg), som var statistisk signifikant forskjellig fra 6 % (6 kg) i placebogruppen. I en randomisert kontrollert studie for doseutforskning for diabetespasienter (N = 1210), ble pasientene gitt ukentlig 2,4 mg GLP-1, ukentlig 1,0 mg GLP-1 eller placebo. Etter 68 uker var gjennomsnittlig vekttap henholdsvis 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) og 3 % (placebo). Andelen pasienter med vekttap ≥5 % var 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) sammenlignet med 29 % i placebogruppen. For 2,4 mg og 1,0 mg doser, NNT = 9. Bivirkningene var like blant ulike doser. I en randomisert kontrollert studie for vektvedlikehold (N = 803) fikk ikke-diabetikere ukentlig behandling med 2,4 mg GLP-1 i 20 uker, og ble deretter tilfeldig delt inn i en gruppe som fortsatte med GLP-1-behandling eller en placebogruppe. Etter 48 uker mistet gruppen som fortsatte GLP-1-behandlingen 8 % av kroppsvekten, mens placebogruppen gikk opp 7 % av kroppsvekten.
Avslutningsvis er GLP-1 et GLP-1-reseptoragonistmedikament med bruksverdi i flere felt. Innenfor diabetesbehandling kontrollerer den effektivt blodsukkernivået ved å binde seg til GLP-1-reseptorer, fremme insulinsekresjon og hemme frigjøring av glukagon, noe som gir et viktig behandlingsalternativ for pasienter med type 2-diabetes. Når det gjelder fedmebehandling, reduserer GLP-1 energiinntaket betydelig gjennom mekanismer som sentral appetittundertrykkelse og forsinket magetømming, noe som hjelper overvektige pasienter med å gå ned i vekt og forbedre deres metabolske status. I tillegg viser GLP-1 også potensielle bruksmuligheter i forebygging og behandling av hjerte- og karsykdommer. Dens forbedring av kardiovaskulære risikofaktorer gir en ny tilnærming til å redusere forekomsten av kardiovaskulære hendelser.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Hegner P er forsker ved Universitetet i Regensburg. Arbeidet hans spenner over kjemi, kardiovaskulært system og kardiologi. I kjemi utforsker han reaksjoner knyttet til kardiovaskulær helse. I kardiovaskulære system-studier undersøker han hjerte- og karfunksjoner, og søker terapeutisk innsikt. Hans kardiologiske forskning fokuserer på forebygging, diagnose og behandling av hjertesykdom.
Hegners bidrag er betydelige. Hans kjemiske innsikt har ansporet til utvikling av nye kardiovaskulære legemidler. Hans arbeid med hjerte- og karmekanismer har forbedret forståelsen av hjerte- og karsykdommer. Klinisk har forskningen hans forbedret behandling av hjertesykdom, og hevet standardene for pasientbehandling. Samlet sett beriker Hegners tverrfaglige tilnærming kardiovaskulær medisin, og gir håp om redusert sykdomsbyrde og bedre pasientresultater. Hegner P er oppført i referansen til sitat [9].
