GLP-1 10mg

▎ Struktur GLP-1

▎ Penelitian GLP-1

Apa latar belakang penelitian GLP-1?

GLP-1 adalah analog glukagon-like peptida-1 (GLP-1) manusia, diklasifikasikan sebagai agonis reseptor GLP-1. GLP-1 adalah hormon alami yang dikeluarkan oleh sel usus setelah makan. Ini berperan dalam meningkatkan sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon, sehingga mengatur kadar glukosa darah. Perkembangan GLP-1 berawal dari eksplorasi mendalam terhadap fungsi fisiologis GLP-1. Namun, GLP-1 memiliki waktu paruh yang sangat pendek di dalam tubuh, hanya berlangsung sekitar 1 hingga 2 menit, hal ini disebabkan oleh kerentanannya terhadap degradasi oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) di dalam tubuh. Untuk mengatasi keterbatasan ini, para ilmuwan memodifikasi struktur GLP-1 melalui substitusi asam amino spesifik dan penambahan gugus pelindung, meningkatkan ketahanannya terhadap enzim DPP-4 dan dengan demikian memperpanjang durasi kerjanya ^[1] . Pada struktur GLP-1, alanin pada posisi ke-8 digantikan oleh asam α-aminoisobutirat (Aib). Perubahan ini tidak hanya meningkatkan stabilitas obat tetapi juga memperkuat pengikatannya pada reseptor GLP-1 (Ma H, 2020). Selain itu, rantai samping asam lemak unik yang terhubung ke terminal-C, dihubungkan melalui γ-glutamin ke residu lisin, semakin memperpanjang waktu paruh, memungkinkan injeksi sekali seminggu atau pemberian oral sekali sehari ^[1] . Awalnya berdasarkan penelitian dan modifikasi GLP-1 alami, GLP-1 bertujuan untuk memberikan pilihan pengobatan yang lebih efektif bagi pasien diabetes tipe 2 ^{[1, 2]} . Setelah optimalisasi struktural, ia mempertahankan aktivitas fisiologis GLP-1 sekaligus meningkatkan sifat farmakokinetiknya secara signifikan, menjadi agonis reseptor GLP-1 kerja panjang yang penting. Penelitian dan pengembangan GLP-1 sangat penting dalam pengobatan diabetes tipe 2 dan menawarkan pilihan baru bagi pasien. Dengan mengoptimalkan strukturnya, obat ini mengatasi masalah waktu paruh GLP-1 alami yang pendek, sehingga meningkatkan stabilitas dan durasi kerja obat.

Bagaimana mekanisme kerja GLP-1?

GLP-1 adalah agonis reseptor glukagon-like peptida-1 (GLP-1) kerja panjang, dan mekanisme kerjanya adalah sebagai berikut:

Regulasi Glukosa Darah: Sebagai agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon (GLP-1RA) yang baru, GLP-1 terutama mengurangi keinginan pasien terhadap makanan dan mengurangi preferensi mereka terhadap makanan berlemak tinggi dengan menekan nafsu makan. Ini mengatur pusat makan di hipotalamus, mengurangi asupan makanan, meningkatkan rasa kenyang, menghambat pengosongan lambung, dan menurunkan motilitas gastrointestinal, sehingga mencapai tujuan penurunan berat badan. Penurunan berat badan membantu meningkatkan resistensi insulin dan mengatur lebih lanjut kadar glukosa darah ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 menginduksi penurunan berat badan pada hewan pengerat melalui jalur saraf terdistribusi. Penelitian telah menunjukkan bahwa GLP-1 bekerja langsung pada area seperti batang otak, inti septum, dan hipotalamus. Meskipun tidak melewati sawar darah otak, ia berinteraksi dengan otak melalui organ sirkumventrikular dan daerah tertentu di dekat ventrikel. Ini menginduksi aktivasi c-Fos sentral di 10 wilayah otak, termasuk wilayah otak belakang yang secara langsung ditargetkan oleh GLP-1 dan wilayah sekunder tanpa interaksi langsung GLP-1R, seperti nukleus parabrachial lateral. Analisis otomatis menunjukkan bahwa aktivasi mungkin terkait dengan penghentian makan yang dikendalikan oleh neuron di nukleus parabrachial lateral, sehingga mengatur kadar glukosa darah ^[4].

Regulasi Gastrointestinal: GLP-1 bekerja pada reseptor GLP-1 di saluran cerna. Melalui jalur aferen saraf vagus, ia bekerja pada area di otak seperti nukleus saluran soliter dan nukleus motorik dorsal saraf vagus untuk mengatur motilitas gastrointestinal. Dapat menghambat kontraksi antrum lambung, meningkatkan ketegangan sfingter pilorus, memperpanjang waktu tinggal makanan di lambung, dan menunda masuknya makanan ke duodenum, mencegah peningkatan cepat glukosa darah postprandial dan membuat perubahan glukosa darah lebih stabil ^[5] (Katsurada K, 2016). Selain itu, GLP-1 bekerja pada reseptor GLP-1 di sistem saraf pusat, terutama di area seperti nukleus arkuata dan nukleus paraventrikular hipotalamus. Ini menghambat pelepasan faktor perangsang nafsu makan seperti neuropeptida Y (NPY) dan protein terkait agouti (AgRP), dan pada saat yang sama mengaktifkan neuron pro-opiomelanocortin (POMC), mendorong sekresi hormon perangsang α-melanosit (α-MSH) ^[5] . Efek tersebut menimbulkan rasa kenyang, mengurangi rasa lapar, dan mengurangi asupan makanan, yang secara tidak langsung berdampak positif pada pengendalian glukosa darah.

Perlindungan Kardiovaskular: GLP-1 dapat mendorong sel endotel vaskular untuk melepaskan faktor vasodilatasi seperti oksida nitrat (NO), meningkatkan kemampuan pelebaran pembuluh darah dan meningkatkan perfusi aliran darah. Pada saat yang sama, ia menghambat respons inflamasi dan stres oksidatif, mengurangi kerusakan sel endotel pembuluh darah, dan menurunkan risiko aterosklerosis. Selain itu, dengan mengurangi nafsu makan dan asupan makanan, GLP-1 membantu penurunan berat badan, memperbaiki gangguan diabetes lipid, menurunkan kadar trigliserida dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), serta meningkatkan kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C). Ini mungkin juga memiliki efek menguntungkan pada tekanan darah dengan mengatur hemodinamik ginjal dan fungsi neuroendokrin, mengurangi risiko hipertensi dan faktor risiko penyakit kardiovaskular ^[6].

GLP-1 dan regulasi transkripsional konversi WAT ke BAT dan aktivasi BAT.

Sumber: PubMed ^[12]

Apa eksperimen dan studi utama?

Desain dan Optimalisasi Struktur Kimia: Saat merancang GLP-1, metode pengikatan reversibel pada albumin diadopsi untuk memperpanjang durasi kerja obat. Dengan menentukan kombinasi optimal asam lemak dan penghubung, dengan tetap menjaga kemanjuran reseptor GLP-1 (GLP-1R), kapasitas pengikatan albumin menjadi maksimal ^[7].

Aplikasi Obat: GLP-1 adalah agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon (GLP-1 RA) dengan waktu paruh eliminasi yang relatif lama, memungkinkan injeksi subkutan sekali seminggu. Pada pasien dengan diabetes tipe 2 (T2DM), efek penurunan berat badan dari injeksi GLP-1 subkutan seminggu sekali lebih unggul dibandingkan GLP-1RA seminggu sekali lainnya. Dalam uji coba eksplorasi dosis fase II untuk pasien obesitas tanpa T2DM, injeksi GLP-1 subkutan sekali sehari menunjukkan efek penurunan berat badan yang lebih baik daripada plasebo dan liraglutide 3,0 mg sekali sehari. Tingkat penurunan berat badan yang disebabkan oleh GLP-1 dalam penelitian ini melebihi standar obat penurun berat badan yang ditetapkan oleh European Medicines Agency (EMA) dan US Food and Drug Administration (FDA), serta aman, menunjukkan bahwa injeksi GLP-1 subkutan sekali sehari berpotensi menjadi obat penurun berat badan di masa depan ^[8].

Pengobatan Penyakit Kardiovaskular dengan Meningkatkan Fungsi Jantung: Hasil uji coba STEP-HFpEF menunjukkan bahwa agonis peptida 1 glukagon antidiabetik dosis tinggi GLP-1 secara signifikan memperbaiki gejala yang berkaitan dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan (HFpEF) dan mengurangi tingkat peptida natriuretik tipe N-terminal pro-B (NT-proBNP). Uji penelitian telah menemukan bahwa pengobatan akut dengan GLP-1 dapat meningkatkan ketegangan trabekula atrium manusia lebih dari tiga kali lipat tergantung dosis, tanpa peningkatan kecenderungan aritmia. Efek ini mungkin disebabkan oleh peningkatan serapan Ca2+ oleh retikulum sarkoplasma. Pengobatan dengan GLP-1 dosis tinggi pada pasien gagal jantung dapat meningkatkan fungsi atrium, sehingga mengurangi gejala ^[9].

GLP-1 sedang diselidiki untuk pengobatan steatohepatitis non-alkohol (NASH): Desain rasional GLP-1 telah memberikan kontribusi besar untuk meningkatkan kontrol glukosa darah, berat badan, tekanan darah, lipid darah, fungsi sel β, dan sistem kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2. Selain itu, pengembangan formulasi oral GLP-1 dapat memberikan keuntungan tambahan dalam hal kepatuhan pengobatan pasien ^[7].

Apa perbedaan efek penurunan berat badan GLP-1 pada berbagai populasi?

Orang dewasa dengan penyakit kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya, kelebihan berat badan atau obesitas tetapi tanpa diabetes: Dalam uji coba hasil kardiovaskular SELECT, GLP-1 mengurangi kejadian buruk kardiovaskular sebesar 20% pada 17.604 orang dewasa dengan penyakit kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya, kelebihan berat badan atau obesitas, dan tanpa diabetes ^[10] (Ryan DH, 2024). Dalam analisis yang telah ditentukan sebelumnya ini, para peneliti menguji efek GLP-1 terhadap berat badan, hasil antropometrik, keamanan, dan tolerabilitas berdasarkan indeks massa tubuh (BMI) dasar. Pasien yang menerima GLP-1 mengalami penurunan berat badan terus menerus dalam waktu 65 minggu, dan berlangsung hingga 4 tahun. Pada 208 minggu, dibandingkan dengan kelompok plasebo, GLP-1 menyebabkan penurunan rata-rata berat badan (-10,2%), lingkar pinggang (-7,7 cm), dan rasio pinggang-tinggi (-6,9%), sedangkan kelompok plasebo mengalami penurunan masing-masing (-1,5%, -1,3 cm, dan -1,0%), dan semua perbandingan dengan plasebo signifikan secara statistik. Penurunan berat badan yang bermakna secara klinis terjadi pada pria dan wanita, semua kelompok etnis, tipe tubuh, dan wilayah. GLP-1 dikaitkan dengan efek samping serius yang lebih sedikit. Untuk setiap kategori BMI (<30, 30 hingga <35, 35 hingga <40, dan ≥40 kg/m²), kejadian efek samping serius GLP-1 (jumlah kejadian yang diamati per 100 orang-tahun) lebih rendah (43,23, 43,54, 51,07, dan 47,06 untuk GLP-1, dan 50,48, 49,66, 52,73, dan 60,85 untuk plasebo). GLP-1 dikaitkan dengan peningkatan tingkat penghentian produk uji coba. Ketika kategori BMI menurun, tingkat penghentian meningkat. Dalam uji coba SELECT, pada minggu ke-208, GLP-1 menghasilkan penurunan berat badan klinis yang signifikan dan peningkatan nilai antropometrik dibandingkan dengan plasebo, dan penurunan berat badan tersebut bertahan selama 4 tahun.

Individu yang mengalami obesitas atau kelebihan berat badan tetapi tanpa diabetes: Sebuah tinjauan sistematis mengevaluasi kemanjuran dan keamanan GLP-1 pada individu yang mengalami obesitas atau kelebihan berat badan tetapi tanpa diabetes ^[11] . Tinjauan ini menyatukan hasil beberapa uji klinis, yang menekankan efek GLP-1 terhadap penurunan berat badan, parameter metabolisme, dan hasil kesehatan secara keseluruhan. Hasilnya menunjukkan bahwa GLP-1 dikaitkan dengan penurunan berat badan yang signifikan dan peningkatan indikator kesehatan terkait obesitas, dan mungkin merupakan pilihan pengobatan yang berharga bagi pasien obesitas.

Pasien non-diabetes (bukti dari beberapa RCT): Dalam 4 uji coba terkontrol secara acak, pasien dengan berat badan awal 96 hingga 105 kg menerima injeksi subkutan mingguan sebesar 2,4 mg GLP-1 dan intervensi gaya hidup (konseling, diet, dan aktivitas fisik) untuk pengobatan penurunan berat badan. Satu uji coba terkontrol secara acak untuk pasien non-diabetes (N = 1961) menunjukkan bahwa setelah 68 minggu, rata-rata penurunan berat badan adalah 15% (15 kg), yang secara statistik berbeda secara signifikan dari 2% (3 kg) pada kelompok plasebo. Proporsi pasien dengan penurunan berat badan ≥5% adalah 86% dibandingkan dengan 32% pada kelompok plasebo, dan jumlah yang diperlukan untuk pengobatan (NNT) = 2; proporsi pasien dengan penurunan berat badan ≥10% adalah 69% dibandingkan dengan 12% pada kelompok plasebo, dan NNT = 2. Penurunan berat badan mendatar pada sekitar 60 minggu. Insiden efek samping gastrointestinal (AE) adalah 74% dibandingkan dengan 48% pada kelompok plasebo, dan jumlah yang diperlukan untuk membahayakan (NNH) = 3. Proporsi pasien yang menghentikan pengobatan karena efek samping adalah 7% dibandingkan dengan 3% pada kelompok plasebo, dan NNH = 25. Dalam uji coba terkontrol secara acak lainnya dengan intervensi gaya hidup intensif (N = 611), penurunan berat badan pada kelompok GLP-1 adalah 16% (17 kg), yang berbeda secara signifikan secara statistik dari 6% (6 kg) pada kelompok plasebo. Dalam uji coba terkontrol acak eksplorasi dosis untuk pasien diabetes (N = 1210), pasien diberikan 2,4 mg GLP-1 setiap minggu, 1,0 mg GLP-1 setiap minggu, atau plasebo. Setelah 68 minggu, rata-rata penurunan berat badan masing-masing adalah 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg), dan 3% (plasebo). Proporsi pasien dengan penurunan berat badan ≥5% adalah 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) dibandingkan dengan 29% pada kelompok plasebo. Untuk dosis 2,4 mg dan 1,0 mg, NNT = 9. Efek samping serupa pada dosis yang berbeda. Dalam uji coba terkontrol acak pemeliharaan berat badan (N = 803), peserta non-diabetes menerima pengobatan mingguan dengan 2,4 mg GLP-1 selama 20 minggu, dan kemudian secara acak dibagi menjadi kelompok yang melanjutkan pengobatan GLP-1 atau kelompok plasebo. Setelah 48 minggu, kelompok yang melanjutkan pengobatan GLP-1 kehilangan 8% berat badannya, sedangkan kelompok plasebo mengalami kenaikan 7% berat badannya.

Kesimpulannya, GLP-1 adalah obat agonis reseptor GLP-1 dengan nilai aplikasi di berbagai bidang. Di bidang pengobatan diabetes, obat ini secara efektif mengontrol kadar glukosa darah dengan mengikat reseptor GLP-1, meningkatkan sekresi insulin, dan menghambat pelepasan glukagon, sehingga memberikan pilihan pengobatan penting bagi pasien diabetes tipe 2. Dalam aspek pengobatan obesitas, GLP-1 secara signifikan mengurangi asupan energi melalui mekanisme seperti penekanan nafsu makan sentral dan penundaan pengosongan lambung, membantu pasien obesitas menurunkan berat badan dan meningkatkan status metabolisme mereka. Selain itu, GLP-1 juga menunjukkan prospek penerapan potensial dalam pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular. Peningkatan faktor risiko kardiovaskular memberikan pendekatan baru untuk mengurangi kejadian kejadian kardiovaskular.

Tentang Penulis

Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.

Penulis Jurnal Ilmiah

Hegner P adalah peneliti di Universitas Regensburg. Karyanya mencakup Kimia, Sistem Kardiovaskular, dan Kardiologi. Dalam bidang Kimia, ia mengeksplorasi reaksi yang terkait dengan kesehatan jantung. Dalam studi Sistem Kardiovaskular, ia menyelidiki fungsi jantung dan pembuluh darah, mencari wawasan terapeutik. Penelitian Kardiologinya berfokus pada pencegahan, diagnosis, dan pengobatan penyakit jantung.

Kontribusi Hegner sangat signifikan. Wawasan kimianya telah mendorong pengembangan obat kardiovaskular baru. Karyanya tentang mekanisme jantung dan pembuluh darah telah meningkatkan pemahaman tentang penyakit kardiovaskular. Secara klinis, penelitiannya telah meningkatkan manajemen penyakit jantung, meningkatkan standar perawatan pasien. Secara keseluruhan, pendekatan multidisiplin Hegner memperkaya pengobatan kardiovaskular, menawarkan harapan untuk mengurangi beban penyakit dan hasil pasien yang lebih baik. Hegner P tercantum dalam referensi kutipan ^[9].

▎ Kutipan yang Relevan

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: fajar baru bagi penderita diabetes[J]. Jurnal Asosiasi Medis Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, dkk. Wawasan struktural tentang aktivasi GLP-1R oleh agonis molekul kecil[J]. Penelitian Sel, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, Agonis Reseptor Peptida-1 Seperti Glukagon Pertama yang Dapat Ditelan: Mungkinkah Ini Menjadi Peluru Ajaib untuk diabetes Tipe 2?[J]. Jurnal Internasional Ilmu Molekuler, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, dkk. GLP-1 menurunkan berat badan hewan pengerat melalui jalur saraf terdistribusi[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efek saraf peptida-1 mirip glukagon yang diturunkan dari usus dan otak serta agonis reseptornya [J]. Jurnal Investigasi Diabetes, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, dkk. Efek GLP-1 pada Hasil Kardiovaskular pada Orang Dengan Kegemukan atau Obesitas (SELECT) dasar pemikiran dan desain[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Penemuan dan Pengembangan Liraglutide dan GLP-1[J]. Frontiers dalam Endokrinologi, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, dkk. GLP-1 sebagai obat antiobesitas yang menjanjikan[J]. Ulasan Obesitas, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, dkk. GLP-1 meningkatkan fungsi kontraktil di atrium manusia yang terisolasi[J]. Jurnal Jantung Eropa, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, dkk. Efek penurunan berat badan jangka panjang dari GLP-1 pada obesitas tanpa diabetes dalam uji coba SELECT[J]. Pengobatan Alam, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, dkk. Pengaruh GLP-1 pada Individu Dengan Obesitas atau Kegemukan Tanpa Diabetes[J]. Jurnal Ilmu Kedokteran Cureus, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Sorotan Mekanisme Kerja GLP-1[J]. Isu Terkini dalam Biologi Molekuler, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.