GLP-1 10 mg

▎ GLP-1 struktūra

▎ GLP-1 pētījums

Kāds ir GLP-1 izpētes fons?

GLP-1 ir cilvēka glikagonam līdzīgs peptīda-1 (GLP-1) analogs, kas klasificēts kā GLP-1 receptoru agonists. GLP-1 ir dabisks hormons, ko pēc ēšanas izdala zarnu šūnas. Tam ir nozīme insulīna sekrēcijas veicināšanā un glikagona sekrēcijas kavēšanā, tādējādi regulējot glikozes līmeni asinīs. GLP-1 attīstība radās, padziļināti pētot GLP-1 fizioloģiskās funkcijas. Tomēr GLP-1 organismā ir ārkārtīgi īss pussabrukšanas periods, kas ilgst tikai aptuveni 1 līdz 2 minūtes, un tas ir saistīts ar tā jutīgumu pret noārdīšanos ar dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) enzīmiem organismā. Lai pārvarētu šo ierobežojumu, zinātnieki mainīja GLP-1 struktūru, veicot specifiskas aminoskābju aizstāšanas un pievienojot aizsarggrupas, uzlabojot tā izturību pret DPP-4 enzīmiem un tādējādi pagarinot tā darbības ilgumu ^[1] . GLP-1 struktūrā alanīns 8. pozīcijā ir aizstāts ar α-aminoizosviestskābi (Aib). Šīs izmaiņas ne tikai uzlabo zāļu stabilitāti, bet arī stiprina tās saistīšanos ar GLP-1 receptoriem (Ma H, 2020). Turklāt unikāla taukskābju sānu ķēde, kas savienota ar tās C-galu, kas caur γ-glutamīnu ir saistīta ar lizīna atliekām, vēl vairāk pagarina pussabrukšanas periodu, ļaujot veikt injekciju reizi nedēļā vai vienu reizi dienā perorāli ^[1] . Sākotnēji pamatojoties uz dabiskā GLP-1 izpēti un modifikācijām, GLP-1 mērķis ir nodrošināt efektīvākas ārstēšanas iespējas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ^{[1, 2]} . Pēc strukturālās optimizācijas tas saglabā GLP-1 fizioloģisko aktivitāti, vienlaikus būtiski uzlabojot tā farmakokinētiskās īpašības, kļūstot par nozīmīgu ilgstošas ​​darbības GLP-1 receptoru agonistu. GLP-1 pētījumiem un attīstībai ir liela nozīme 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā, piedāvājot pacientiem jaunas izvēles iespējas. Optimizējot struktūru, tas pārvar dabiskā GLP-1 īsā pussabrukšanas perioda problēmu, uzlabojot zāļu stabilitāti un darbības ilgumu.

Kāds ir GLP-1 darbības mehānisms?

GLP-1 ir ilgstošas ​​darbības glikagonam līdzīga peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonists, un tā darbības mehānisms ir šāds:

Glikozes līmeņa regulēšana asinīs: kā jauns glikagonam līdzīgs peptīda-1 receptoru agonists (GLP-1RA), GLP-1 galvenokārt samazina pacientu tieksmi pēc pārtikas un samazina viņu izvēli pēc pārtikas ar augstu tauku saturu, nomācot apetīti. Tas regulē barošanas centru hipotalāmā, samazinot barības uzņemšanu, palielinot sāta sajūtu, kavējot kuņģa iztukšošanos un samazinot kuņģa-zarnu trakta kustīgumu, tādējādi sasniedzot svara zaudēšanas mērķi. Svara samazināšana palīdz uzlabot insulīna rezistenci un vēl vairāk regulē glikozes līmeni asinīs ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 izraisa svara zudumu grauzējiem, izmantojot sadalītos nervu ceļus. Pētījumi liecina, ka GLP-1 iedarbojas tieši uz tādām vietām kā smadzeņu stumbrs, starpsienas kodols un hipotalāms. Lai gan tas nešķērso hematoencefālisko barjeru, tas mijiedarbojas ar smadzenēm caur apļveida orgāniem un īpašiem reģioniem tuvu kambariem. Tas izraisa centrālo c-Fos aktivāciju 10 smadzeņu reģionos, tostarp aizmugurējos smadzeņu reģionos, uz kuriem tieši attiecas GLP-1, un sekundārajos reģionos bez tiešas GLP-1R mijiedarbības, piemēram, sānu parabrahiālajā kodolā. Automātiskā analīze liecina, ka aktivizēšana var būt saistīta ar ēdienreižu pārtraukšanu, ko kontrolē sānu parabrahiālā kodola neironi, tādējādi regulējot glikozes līmeni asinīs ^[4].

Kuņģa-zarnu trakta regulēšana: GLP-1 iedarbojas uz GLP-1 receptoriem kuņģa-zarnu traktā. Caur vagusa nerva aferento ceļu tas iedarbojas uz tādām smadzeņu zonām kā vientuļā trakta kodols un vagusa nerva muguras motoriskais kodols, lai regulētu kuņģa-zarnu trakta kustīgumu. Tas var kavēt kuņģa antruma kontrakciju, pastiprināt pīlora sfinktera sasprindzinājumu, pagarināt ēdiena uzturēšanās laiku kuņģī un aizkavēt tās iekļūšanu divpadsmitpirkstu zarnā, novēršot strauju glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas un padarot glikozes līmeņa izmaiņas asinīs stabilākas ^[5] (Katsurada K, 2016). Turklāt GLP-1 iedarbojas uz GLP-1 receptoriem centrālajā nervu sistēmā, galvenokārt tādās jomās kā hipotalāma lokveida kodols un paraventrikulārais kodols. Tas kavē apetīti stimulējošu faktoru, piemēram, neiropeptīda Y (NPY) un ar agouti saistīto proteīnu (AgRP) izdalīšanos, un tajā pašā laikā aktivizē pro-opiomelanokortīna (POMC) neironus, veicinot α-melanocītus stimulējošā hormona (α-MSH) sekrēciju ^[5] . Šie efekti rada sāta sajūtu, samazina izsalkumu un samazina ēdiena uzņemšanu, netieši pozitīvi ietekmējot glikozes līmeņa kontroli asinīs.

Sirds un asinsvadu aizsardzība: GLP-1 var veicināt asinsvadu endotēlija šūnu atbrīvošanos vazodilatējošus faktorus, piemēram, slāpekļa oksīdu (NO), uzlabojot asinsvadu paplašināšanās spēju un uzlabojot asins plūsmas perfūziju. Tajā pašā laikā tas kavē iekaisuma reakcijas un oksidatīvo stresu, samazina asinsvadu endotēlija šūnu bojājumus un samazina aterosklerozes risku. Turklāt, samazinot apetīti un uzturu, GLP-1 palīdz zaudēt svaru, uzlabo lipīdu diabēta traucējumus, samazina triglicerīdu un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) līmeni un paaugstina augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-C) līmeni. Tam var būt arī labvēlīga ietekme uz asinsspiedienu, regulējot nieru hemodinamiku un neiroendokrīnās funkcijas, samazinot hipertensijas un sirds un asinsvadu slimību riska faktoru risku ^[6].

GLP-1 un WAT transkripcijas regulēšana par LPTP konvertēšanu un LPTP aktivizēšanu.

Avots: PubMed ^[12]

Kādi ir galvenie eksperimenti un pētījumi?

Ķīmiskās struktūras projektēšana un optimizēšana: Izstrādājot GLP-1, tika pieņemta atgriezeniskas saistīšanās ar albumīnu metode, lai pagarinātu zāļu darbības ilgumu. Nosakot optimālo taukskābju un linkeru kombināciju, vienlaikus saglabājot GLP-1 receptora (GLP-1R) efektivitāti, tika maksimāli palielināta saistīšanās spēja ar albumīnu ^[7].

Zāļu lietošana: GLP-1 ir glikagonam līdzīgs peptīda-1 receptoru agonists (GLP-1 RA) ar salīdzinoši ilgu eliminācijas pusperiodu, kas ļauj veikt subkutānu injekciju reizi nedēļā. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (T2DM) reizi nedēļā subkutānās GLP-1 injekcijas svara zuduma efekts ir labāks par citu reizi nedēļā ievadāmo GLP-1RA. II fāzes devas izpētes pētījumā pacientiem ar aptaukošanos bez T2DM, vienreiz dienā subkutāna GLP-1 injekcija uzrādīja labāku svara zuduma efektu nekā placebo un vienu reizi dienā 3,0 mg liraglutīda. GLP-1 izraisītā svara zuduma pakāpe šajā pētījumā pārsniedza Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) un ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) noteiktos svara zaudēšanas medikamentu standartus, un tas ir drošs, norādot, ka vienreiz dienā subkutānā GLP-1 injekcija var kļūt par nākotnes svara zaudēšanas līdzekli ^[8].

Sirds un asinsvadu slimību ārstēšana, uzlabojot sirds darbību: STEP-HFpEF pētījuma rezultāti parādīja, ka lielas devas pretdiabēta glikagonam līdzīgā peptīda 1 agonists GLP-1 ievērojami uzlaboja simptomus, kas saistīti ar sirds mazspēju ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF) un samazināja N-termināla NP-tripeptīntriure B-tipa līmeni. Pētījumos konstatēts, ka akūta ārstēšana ar GLP-1 var palielināt cilvēka priekškambaru trabekulu sasprindzinājumu vairāk nekā trīs reizes atkarībā no devas, nepalielinot aritmijas tendenci. Šo efektu var izraisīt sarkoplazmatiskā retikuluma Ca2+ uzņemšanas palielināšanās. Ārstēšana ar lielu GLP-1 devu pacientiem ar sirds mazspēju var uzlabot priekškambaru darbību, tādējādi atvieglojot simptomus ^[9].

GLP-1 tiek pētīts bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) ārstēšanai: GLP-1 racionālais dizains ir devis lielu ieguldījumu glikozes līmeņa asinīs kontroles, ķermeņa svara, asinsspiediena, asins lipīdu, β-šūnu funkcijas un sirds un asinsvadu sistēmas uzlabošanā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Turklāt perorālas GLP-1 formulas izstrāde var sniegt papildu priekšrocības attiecībā uz pacientu atbilstību ārstēšanai ^[7].

Kādas ir atšķirības GLP-1 svara zaudēšanas efektos starp dažādām populācijām?

Pieaugušie ar jau esošām sirds un asinsvadu slimībām, lieko svaru vai aptaukošanos, bet bez cukura diabēta: SELECT kardiovaskulāro iznākumu pētījumā GLP-1 samazināja galvenos nevēlamos kardiovaskulāros notikumus par 20% 17 604 pieaugušajiem ar jau esošām sirds un asinsvadu slimībām, lieko svaru vai aptaukošanos un bez diabēta ^[10] (Ryan DH). Šajā iepriekš noteiktajā analīzē pētnieki pētīja GLP-1 ietekmi uz ķermeņa svaru, antropometriskos rezultātus, drošību un panesamību saskaņā ar sākotnējo ķermeņa masas indeksu (ĶMI). Pacientiem, kuri saņēma GLP-1, novēroja nepārtrauktu ķermeņa masas samazināšanos 65 nedēļu laikā, kas ilga līdz 4 gadiem. 208. nedēļā, salīdzinot ar placebo grupu, GLP-1 izraisīja vidējo ķermeņa masas (-10,2%), vidukļa apkārtmēra (-7,7 cm) un vidukļa un garuma attiecības (-6,9%) samazināšanos, savukārt placebo grupā samazinājums bija attiecīgi (-1,5%, -1,3 cm un -1,0%) ar nozīmīgu vietu, un visi bija statistiski salīdzinājumi. Klīniski nozīmīgs svara zudums notika gan vīriešiem, gan sievietēm, visām etniskajām grupām, ķermeņa tipiem un reģioniem. GLP-1 bija saistīts ar mazāku nopietnu blakusparādību skaitu. Katrai ĶMI kategorijai (<30, 30 līdz <35, 35 līdz <40 un ≥40 kg/m²) nopietnu GLP-1 blakusparādību biežums (novēroto notikumu skaits uz 100 cilvēkgadiem) bija mazāks (43,23, 43,54, 51,07 un 4,0-4,8 un 4,0-4,8). 49,66, 52,73 un 60,85 placebo). GLP-1 bija saistīta ar palielinātu izmēģinājuma produkta lietošanas pārtraukšanas biežumu. Samazinoties ĶMI kategorijai, palielinājās pārtraukšanas biežums. SELECT pētījumā 208. nedēļā GLP-1 izraisīja ievērojamu klīnisku svara zudumu un antropometrisko vērtību uzlabošanos salīdzinājumā ar placebo, un svara zudums saglabājās 4 gadus.

Personas, kurām ir aptaukošanās vai liekais svars, bet bez diabēta: sistemātiskā pārskatā tika novērtēta GLP-1 efektivitāte un drošība personām, kurām ir aptaukošanās vai liekais svars, bet bez diabēta ^[11] . Šajā pārskatā tika sintezēti vairāku klīnisko pētījumu rezultāti, uzsverot GLP-1 ietekmi uz svara zudumu, vielmaiņas parametriem un vispārējiem veselības rezultātiem. Rezultāti parādīja, ka GLP-1 bija saistīts ar ievērojamu svara zudumu un ar aptaukošanos saistīto veselības rādītāju uzlabošanos, un tā var būt vērtīga ārstēšanas iespēja pacientiem ar aptaukošanos.

Pacienti, kuriem nav cukura diabēta (pierādījumi no vairākiem RCT): 4 randomizētos kontrolētos pētījumos pacienti ar sākotnējo ķermeņa masu no 96 līdz 105 kg saņēma iknedēļas subkutānu 2,4 mg GLP-1 injekciju un dzīvesveida iejaukšanos (konsultācijas, diēta un fiziskās aktivitātes) svara zaudēšanas ārstēšanai. Viens randomizēts kontrolēts pētījums pacientiem bez cukura diabēta (N = 1961) parādīja, ka pēc 68 nedēļām vidējais svara zudums bija 15% (15 kg), kas statistiski nozīmīgi atšķiras no 2% (3 kg) placebo grupā. Pacientu īpatsvars ar svara zudumu ≥5% bija 86%, salīdzinot ar 32% placebo grupā, un ārstēšanai nepieciešamais skaits (NNT) = 2; pacientu īpatsvars ar svara zudumu ≥10% bija 69%, salīdzinot ar 12% placebo grupā, un NNT = 2. Svara zudums izlīdzinājās aptuveni 60. nedēļā. Kuņģa-zarnu trakta blakusparādību (AE) biežums bija 74%, salīdzinot ar 48% placebo grupā, un skaits, kas nepieciešams, lai kaitētu (NNH) = 3. Pacientu īpatsvars, kuri pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ, bija 7%, salīdzinot ar 3% placebo grupā, un GNH = 25. Citā randomizētā kontrolētā pētījumā ar svara zudumu1 grupā bija iejaukšanās1 (N-LP1) ar dzīvesveidu1. 16% (17 kg), kas statistiski nozīmīgi atšķiras no 6% (6 kg) placebo grupā. Devas izpētes randomizētā kontrolētā pētījumā pacientiem ar cukura diabētu (N = 1210) pacienti saņēma 2,4 mg GLP-1 reizi nedēļā, 1,0 mg GLP-1 reizi nedēļā vai placebo. Pēc 68 nedēļām vidējais svara zudums bija attiecīgi 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) un 3% (placebo). Pacientu īpatsvars ar svara zudumu ≥5% bija 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg), salīdzinot ar 29% placebo grupā. 2,4 mg un 1,0 mg devām NNT = 9. Blakusparādības dažādām devām bija līdzīgas. Svara uzturēšanas randomizētā kontrolētā pētījumā (N = 803) dalībnieki bez cukura diabēta saņēma iknedēļas ārstēšanu ar 2,4 mg GLP-1 20 nedēļas un pēc tam tika nejauši sadalīti grupā, kas turpināja ārstēšanu ar GLP-1, vai placebo grupā. Pēc 48 nedēļām grupa, kas turpināja ārstēšanu ar GLP-1, zaudēja 8% no ķermeņa svara, bet placebo grupa ieguva 7% ķermeņa svara.

Visbeidzot, GLP-1 ir GLP-1 receptoru agonistu zāles ar pielietojuma vērtību vairākos laukos. Cukura diabēta ārstēšanas jomā tas efektīvi kontrolē glikozes līmeni asinīs, saistoties ar GLP-1 receptoriem, veicinot insulīna sekrēciju un kavējot glikagona izdalīšanos, nodrošinot svarīgu ārstēšanas iespēju pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Aptaukošanās ārstēšanas aspektā GLP-1 ievērojami samazina enerģijas patēriņu, izmantojot tādus mehānismus kā centrālā apetītes nomākšana un aizkavēta kuņģa iztukšošanās, palīdzot pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un uzlabot vielmaiņas stāvokli. Turklāt GLP-1 parāda arī potenciālas pielietošanas perspektīvas sirds un asinsvadu slimību profilaksē un ārstēšanā. Tā kardiovaskulāro riska faktoru uzlabošana nodrošina jaunu pieeju kardiovaskulāro notikumu biežuma samazināšanai.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Hegners P ir Rēgensburgas universitātes pētnieks. Viņa darbs aptver ķīmiju, sirds un asinsvadu sistēmu un kardioloģiju. Ķīmijā viņš pēta reakcijas, kas saistītas ar sirds un asinsvadu veselību. Sirds un asinsvadu sistēmas pētījumos viņš pārbauda sirds un asinsvadu funkcijas, meklējot terapeitisku ieskatu. Viņa kardioloģijas pētījumi koncentrējas uz sirds slimību profilaksi, diagnostiku un ārstēšanu.

Hegnera ieguldījums ir nozīmīgs. Viņa ķīmiskās atziņas ir veicinājušas jaunu sirds un asinsvadu zāļu izstrādi. Viņa darbs pie sirds un asinsvadu mehānismiem ir uzlabojis izpratni par sirds un asinsvadu slimībām. Klīniski viņa pētījumi ir uzlabojuši sirds slimību pārvaldību, paaugstinot pacientu aprūpes standartus. Kopumā Hegnera daudznozaru pieeja bagātina sirds un asinsvadu medicīnu, piedāvājot cerību uz samazinātu slimību slogu un labākiem pacientu rezultātiem. Hegners P ir minēts atsaucē uz atsauci ^[9].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: jauna rītausma diabēta slimniekiem [J]. Pakistānas Medicīnas asociācijas žurnāls, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X u.c. Strukturāls ieskats GLP-1R aktivizēšanā ar mazas molekulas agonista [J] palīdzību. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, pirmais norīts glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru agonists: vai tā varētu būt burvju lode 2. tipa cukura diabēta gadījumā?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ u.c. GLP-1 samazina ķermeņa svaru grauzējiem, izmantojot sadalītus nervu ceļus [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. No zarnām un smadzenēm iegūta glikagonam līdzīgā peptīda-1 un tā receptoru agonista neironu ietekme [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM u.c. GLP-1 ietekme uz kardiovaskulāriem rezultātiem cilvēkiem ar lieko svaru vai aptaukošanos (SELECT) Pamatojums un dizains[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutīda un GLP-1 [J] atklāšana un attīstība. Endokrinoloģijas robežas, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J u.c. GLP-1 kā daudzsološs līdzeklis pret aptaukošanos [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegners P, Seits S, Šopka S u.c. GLP-1 uzlabo kontraktilās funkcijas izolētā cilvēka ātrijā [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J u.c. GLP-1 ilgtermiņa svara zuduma ietekme aptaukošanās gadījumā bez diabēta SELECT pētījumā [J]. Dabas medicīna, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS u.c. GLP-1 ietekme cilvēkiem ar aptaukošanos vai lieko svaru bez diabēta [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ Tīmekļa vietnē IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAS UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.