GLP-1 10 mg

▎ GLP-1-Struktur

▎ GLP-1-Forschung

Was ist der Forschungshintergrund von GLP-1?

GLP-1 ist ein menschliches Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1)-Analogon, das als GLP-1-Rezeptoragonist klassifiziert wird. GLP-1 ist ein natürliches Hormon, das von den Darmzellen nach dem Essen ausgeschüttet wird. Es spielt eine Rolle bei der Förderung der Insulinsekretion und der Hemmung der Glucagonsekretion und reguliert so den Blutzuckerspiegel. Die Entwicklung von GLP-1 entstand aus eingehenden Untersuchungen der physiologischen Funktionen von GLP-1. Allerdings hat GLP-1 im Körper eine extrem kurze Halbwertszeit von nur etwa 1 bis 2 Minuten, was auf seine Anfälligkeit für den Abbau durch Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Enzyme im Körper zurückzuführen ist. Um diese Einschränkung zu überwinden, veränderten Wissenschaftler die Struktur von GLP-1 durch spezifische Aminosäuresubstitutionen und das Hinzufügen von Schutzgruppen, wodurch seine Resistenz gegenüber DPP-4-Enzymen erhöht und somit seine Wirkungsdauer verlängert wurde ^[1] . In der Struktur von GLP-1 ist Alanin an der 8. Position durch α-Aminoisobuttersäure (Aib) ersetzt. Diese Veränderung verbessert nicht nur die Stabilität des Arzneimittels, sondern stärkt auch seine Bindung an den GLP-1-Rezeptor (Ma H, 2020). Darüber hinaus verlängert eine einzigartige Fettsäureseitenkette, die mit dem C-Terminus verbunden ist und über γ-Glutamin mit Lysinresten verbunden ist, die Halbwertszeit weiter und ermöglicht so eine einmal wöchentliche Injektion oder einmal tägliche orale Verabreichung ^[1] . GLP-1 basiert zunächst auf der Erforschung und Modifikation von natürlichem GLP-1 und zielt darauf ab, wirksamere Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Typ-2-Diabetes bereitzustellen ^{[1, 2]} . Nach der strukturellen Optimierung behält es die physiologische Aktivität von GLP-1 bei und verbessert gleichzeitig seine pharmakokinetischen Eigenschaften deutlich, wodurch es zu einem wichtigen langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten wird. Die Forschung und Entwicklung von GLP-1 ist für die Behandlung von Typ-2-Diabetes von großer Bedeutung und bietet Patienten neue Möglichkeiten. Durch die Optimierung der Struktur wird das Problem der kurzen Halbwertszeit von natürlichem GLP-1 überwunden und die Stabilität und Wirkungsdauer des Arzneimittels verbessert.

Was ist der Wirkungsmechanismus von GLP-1?

GLP-1 ist ein langwirksamer Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist und sein Wirkmechanismus ist wie folgt:

Blutzuckerregulierung: Als neuartiger Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1RA) reduziert GLP-1 vor allem das Verlangen der Patienten nach Nahrungsmitteln und verringert ihre Vorliebe für fettreiche Nahrungsmittel, indem es den Appetit unterdrückt. Es reguliert das Nahrungszentrum im Hypothalamus, reduziert die Nahrungsaufnahme, erhöht das Sättigungsgefühl, hemmt die Magenentleerung und verringert die Magen-Darm-Motilität, wodurch das Ziel der Gewichtsabnahme erreicht wird. Gewichtsverlust hilft, die Insulinresistenz zu verbessern und den Blutzuckerspiegel weiter zu regulieren ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 induziert bei Nagetieren über die verteilten Nervenbahnen einen Gewichtsverlust. Studien haben gezeigt, dass GLP-1 direkt auf Bereiche wie den Hirnstamm, den Septumkern und den Hypothalamus wirkt. Obwohl es die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, interagiert es mit dem Gehirn über zirkumventrikuläre Organe und bestimmte Regionen in der Nähe der Ventrikel. Es induziert die zentrale c-Fos-Aktivierung in 10 Gehirnregionen, einschließlich der Hinterhirnregionen, auf die GLP-1 direkt abzielt, und sekundären Regionen ohne direkte GLP-1R-Interaktion, wie dem lateralen Parabrachialkern. Die automatische Analyse weist darauf hin, dass die Aktivierung möglicherweise mit der Beendigung von Mahlzeiten zusammenhängt, die von Neuronen im lateralen parabrachialen Kern gesteuert werden, wodurch der Blutzuckerspiegel reguliert wird ^[4].

Gastrointestinale Regulation: GLP-1 wirkt auf GLP-1-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt. Über die afferente Bahn des Vagusnervs wirkt es auf Bereiche im Gehirn wie den Kern des Tractus solitaris und den dorsalen motorischen Kern des Vagusnervs, um die gastrointestinale Motilität zu regulieren. Es kann die Kontraktion des Magenantrums hemmen, die Spannung des Pylorussphinkters erhöhen, die Verweilzeit der Nahrung im Magen verlängern und ihren Eintritt in den Zwölffingerdarm verzögern, wodurch ein schneller Anstieg des postprandialen Blutzuckers verhindert und die Blutzuckerveränderungen stabiler werden ^[5] (Katsurada K, 2016). Darüber hinaus wirkt GLP-1 auf GLP-1-Rezeptoren im Zentralnervensystem, hauptsächlich in Bereichen wie dem Arcuatuskern und dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus. Es hemmt die Freisetzung appetitanregender Faktoren wie Neuropeptid Y (NPY) und Agouti-verwandtes Protein (AgRP) und aktiviert gleichzeitig Pro-Opiomelanocortin (POMC)-Neuronen, wodurch die Sekretion des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH) gefördert wird ^[5] . Diese Effekte erzeugen ein Sättigungsgefühl, reduzieren den Hunger und verringern die Nahrungsaufnahme, was sich indirekt positiv auf die Blutzuckerkontrolle auswirkt.

Herz-Kreislauf-Schutz: GLP-1 kann Gefäßendothelzellen dazu anregen, gefäßerweiternde Faktoren wie Stickstoffmonoxid (NO) freizusetzen, wodurch die Fähigkeit zur Gefäßerweiterung und die Durchblutung verbessert werden. Gleichzeitig hemmt es Entzündungsreaktionen und oxidativen Stress, reduziert Schäden an Gefäßendothelzellen und senkt das Risiko für Arteriosklerose. Darüber hinaus hilft GLP-1 durch die Reduzierung des Appetits und der Nahrungsaufnahme bei der Gewichtsabnahme, verbessert Lipid-Diabetes-Störungen, senkt den Triglyceridspiegel und das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und erhöht den High-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel (HDL-C). Es kann auch positive Auswirkungen auf den Blutdruck haben, indem es die Hämodynamik der Nieren und die neuroendokrinen Funktionen reguliert und so das Risiko von Bluthochdruck und Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringert ^[6].

GLP-1 und Transkriptionsregulation der Umwandlung von WAT in BAT und BAT-Aktivierung.

Quelle: PubMed ^[12]

Was sind die wichtigsten Experimente und Studien?

Design und Optimierung der chemischen Struktur: Bei der Entwicklung von GLP-1 wurde eine Methode der reversiblen Bindung an Albumin übernommen, um die Wirkungsdauer des Arzneimittels zu verlängern. Durch die Bestimmung der optimalen Kombination von Fettsäuren und Linkern unter Beibehaltung der Wirksamkeit des GLP-1-Rezeptors (GLP-1R) wurde die Bindungskapazität an Albumin maximiert ^[7].

Arzneimittelanwendung: GLP-1 ist ein Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1 RA) mit einer relativ langen Eliminationshalbwertszeit, die eine einmal wöchentliche subkutane Injektion ermöglicht. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) ist der Gewichtsverlusteffekt der einmal wöchentlichen subkutanen Injektion von GLP-1 dem anderer einmal wöchentlicher GLP-1RAs überlegen. In einer Phase-II-Dosisexplorationsstudie für adipöse Patienten ohne T2DM zeigte die einmal tägliche subkutane Injektion von GLP-1 einen besseren Gewichtsverlusteffekt als Placebo und einmal täglich 3,0 mg Liraglutid. Der in dieser Studie durch GLP-1 verursachte Gewichtsverlust übertraf die von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) festgelegten Standards für Medikamente zur Gewichtsreduktion und ist sicher, was darauf hindeutet, dass die einmal tägliche subkutane Injektion von GLP-1 das Potenzial hat, ein zukünftiges Medikament zur Gewichtsreduktion zu werden ^[8].

Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch Verbesserung der Herzfunktion: Die Ergebnisse der STEP-HFpEF-Studie zeigten, dass der hochdosierte antidiabetische Glucagon-like-Peptid-1-Agonist GLP-1 die Symptome im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF) signifikant verbesserte und den Spiegel des N-terminalen natriuretischen Pro-B-Typ-Peptids (NT-proBNP) senkte. Forschungstests haben ergeben, dass eine akute Behandlung mit GLP-1 die Spannung menschlicher Vorhofbälkchen dosisabhängig um mehr als das Dreifache erhöhen kann, ohne dass es zu einer erhöhten Neigung zu Herzrhythmusstörungen kommt. Dieser Effekt kann auf eine erhöhte Aufnahme von Ca2+ durch das sarkoplasmatische Retikulum zurückzuführen sein. Die Behandlung mit hochdosiertem GLP-1 bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann die Vorhoffunktion verbessern und dadurch die Symptome lindern ^[9].

GLP-1 wird zur Behandlung der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) untersucht: Das rationale Design von GLP-1 hat große Beiträge zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, des Körpergewichts, des Blutdrucks, der Blutfette, der β-Zell-Funktion und des Herz-Kreislauf-Systems bei Patienten mit Typ-2-Diabetes geleistet. Darüber hinaus könnte die Entwicklung einer oralen Formulierung von GLP-1 einen zusätzlichen Vorteil im Hinblick auf die Therapietreue der Patienten bieten ^[7].

Welche Unterschiede gibt es bei den Gewichtsverlusteffekten von GLP-1 zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen?

Erwachsene mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Übergewicht oder Fettleibigkeit, aber ohne Diabetes: In der SELECT-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen reduzierte GLP-1 schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse bei 17.604 Erwachsenen mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Übergewicht oder Fettleibigkeit und ohne Diabetes um 20 % ^[10] (Ryan DH, 2024). In dieser vorab festgelegten Analyse untersuchten die Forscher die Auswirkungen von GLP-1 auf das Körpergewicht, die anthropometrischen Ergebnisse, die Sicherheit und die Verträglichkeit gemäß dem Basis-Body-Mass-Index (BMI). Bei Patienten, die GLP-1 erhielten, kam es innerhalb von 65 Wochen zu einer kontinuierlichen Abnahme des Körpergewichts, die bis zu 4 Jahre anhielt. Nach 208 Wochen führte GLP-1 im Vergleich zur Placebogruppe zu einer durchschnittlichen Verringerung des Körpergewichts (-10,2 %), des Taillenumfangs (-7,7 cm) und des Verhältnisses von Taille zu Körpergröße (-6,9 %), während die Placebogruppe jeweils eine Verringerung von (-1,5 %, -1,3 cm bzw. -1,0 %) aufwies und alle Vergleiche mit dem Placebo statistisch signifikant waren. Ein klinisch bedeutsamer Gewichtsverlust trat sowohl bei Männern als auch bei Frauen, allen ethnischen Gruppen, Körpertypen und Regionen auf. GLP-1 war mit weniger schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verbunden. Für jede BMI-Kategorie (<30, 30 bis <35, 35 bis <40 und ≥40 kg/m²) war die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse von GLP-1 (Anzahl der beobachteten Ereignisse pro 100 Personenjahre) geringer (43,23, 43,54, 51,07 und 47,06 für GLP-1 und 50,48, 49,66, 52,73 und 60,85 für das Placebo). GLP-1 war mit einer erhöhten Abbruchrate des Studienprodukts verbunden. Mit abnehmender BMI-Kategorie stieg die Abbruchrate. In der SELECT-Studie führte GLP-1 nach 208 Wochen zu einem signifikanten klinischen Gewichtsverlust und Verbesserungen der anthropometrischen Werte im Vergleich zum Placebo, und der Gewichtsverlust hielt 4 Jahre lang an.

Personen, die fettleibig oder übergewichtig sind, aber keinen Diabetes haben: In einer systematischen Überprüfung wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von GLP-1 bei Personen untersucht, die fettleibig oder übergewichtig sind, aber keinen Diabetes haben ^[11] . In dieser Übersicht wurden die Ergebnisse mehrerer klinischer Studien zusammengefasst und die Auswirkungen von GLP-1 auf Gewichtsverlust, Stoffwechselparameter und allgemeine Gesundheitsergebnisse hervorgehoben. Die Ergebnisse zeigten, dass GLP-1 mit einem signifikanten Gewichtsverlust und Verbesserungen der Gesundheitsindikatoren im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verbunden war und möglicherweise eine wertvolle Behandlungsoption für fettleibige Patienten darstellt.

Nicht-diabetische Patienten (Belege aus mehreren RCTs): In 4 randomisierten kontrollierten Studien erhielten Patienten mit einem Ausgangskörpergewicht von 96 bis 105 kg wöchentlich eine subkutane Injektion von 2,4 mg GLP-1 und Lebensstilinterventionen (Beratung, Ernährung und körperliche Aktivität) zur Behandlung der Gewichtsabnahme. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Nicht-Diabetikern (N = 1961) zeigte, dass der durchschnittliche Gewichtsverlust nach 68 Wochen 15 % (15 kg) betrug, was statistisch signifikant von den 2 % (3 kg) in der Placebogruppe unterschied. Der Anteil der Patienten mit einem Gewichtsverlust von ≥ 5 % betrug 86 % im Vergleich zu 32 % in der Placebogruppe und die Anzahl der zu behandelnden Patienten (Number Needed to Treat, NNT) = 2; Der Anteil der Patienten mit einem Gewichtsverlust von ≥ 10 % betrug 69 % im Vergleich zu 12 % in der Placebogruppe und NNT = 2. Der Gewichtsverlust pendelte sich nach etwa 60 Wochen ein. Die Inzidenz gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse (AEs) betrug 74 % im Vergleich zu 48 % in der Placebo-Gruppe und die Zahl, die zum Schaden benötigt wurde (NNH) = 3. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 7 % im Vergleich zu 3 % in der Placebo-Gruppe und NNH = 25. In einer anderen randomisierten kontrollierten Studie mit intensiver Lebensstilintervention (N = 611) betrug der Gewichtsverlust in der GLP-1-Gruppe 16 % (17 kg). statistisch signifikant unterschiedlich zu den 6 % (6 kg) in der Placebogruppe. In einer randomisierten kontrollierten Dosisexplorationsstudie für Diabetiker (N = 1210) erhielten die Patienten wöchentlich 2,4 mg GLP-1, wöchentlich 1,0 mg GLP-1 oder Placebo. Nach 68 Wochen betrugen die durchschnittlichen Gewichtsverluste 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) bzw. 3 % (Placebo). Der Anteil der Patienten mit einem Gewichtsverlust von ≥ 5 % betrug 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) im Vergleich zu 29 % in der Placebogruppe. Für die Dosen 2,4 mg und 1,0 mg war NNT = 9. Die unerwünschten Ereignisse waren bei verschiedenen Dosen ähnlich. In einer randomisierten kontrollierten Studie zur Gewichtserhaltung (N = 803) erhielten nicht-diabetische Teilnehmer 20 Wochen lang wöchentlich eine Behandlung mit 2,4 mg GLP-1 und wurden dann nach dem Zufallsprinzip in eine Gruppe, die die GLP-1-Behandlung fortsetzte, oder eine Placebogruppe aufgeteilt. Nach 48 Wochen verlor die Gruppe, die die GLP-1-Behandlung fortsetzte, 8 % ihres Körpergewichts, während die Placebogruppe 7 % ihres Körpergewichts zunahm.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass GLP-1 ein GLP-1-Rezeptor-Agonist-Medikament ist, das in mehreren Bereichen Anwendung finden kann. Im Bereich der Diabetes-Behandlung kontrolliert es wirksam den Blutzuckerspiegel, indem es an GLP-1-Rezeptoren bindet, die Insulinsekretion fördert und die Glucagon-Freisetzung hemmt, was eine wichtige Behandlungsoption für Patienten mit Typ-2-Diabetes darstellt. Im Hinblick auf die Behandlung von Fettleibigkeit reduziert GLP-1 die Energieaufnahme durch Mechanismen wie die zentrale Unterdrückung des Appetits und die verzögerte Magenentleerung erheblich und hilft so fettleibigen Patienten, Gewicht zu verlieren und ihren Stoffwechselstatus zu verbessern. Darüber hinaus zeigt GLP-1 auch potenzielle Anwendungsperspektiven in der Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren bietet einen neuen Ansatz zur Reduzierung der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse.

Über den Autor

Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.

Autor wissenschaftlicher Zeitschriften

Hegner P ist wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Universität Regensburg. Seine Arbeit umfasst Chemie, Herz-Kreislauf-System und Kardiologie. In der Chemie erforscht er Reaktionen im Zusammenhang mit der Herz-Kreislauf-Gesundheit. In Studien zum Herz-Kreislauf-System untersucht er Herz- und Gefäßfunktionen und sucht nach therapeutischen Erkenntnissen. Seine kardiologische Forschung konzentriert sich auf die Prävention, Diagnose und Behandlung von Herzerkrankungen.

Hegners Beiträge sind bedeutend. Seine chemischen Erkenntnisse haben die Entwicklung neuer Herz-Kreislauf-Medikamente vorangetrieben. Seine Arbeiten zu Herz- und Gefäßmechanismen haben das Verständnis von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbessert. Klinisch hat seine Forschung das Management von Herzerkrankungen verbessert und die Standards der Patientenversorgung erhöht. Insgesamt bereichert Hegners multidisziplinärer Ansatz die Herz-Kreislauf-Medizin und gibt Hoffnung auf eine geringere Krankheitslast und bessere Patientenergebnisse. Hegner P ist in der Quellenangabe aufgeführt ^[9].

▎ Relevante Zitate

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[3] Kim HS, Jung C H. Orales GLP-1, der erste einnehmbare Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonist: Könnte es ein Wundermittel für Typ-2-Diabetes sein?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

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[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight auf den Wirkungsmechanismus von GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

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