|
1 feisteáin (10 Vials)
| Cainníocht: | |
|---|---|
▎ Struchtúr GLP-1
Foinse: Pub Chem |
Seicheamh: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Foirmle Mhóilíneach: C 187H 291N 45O59 Meáchan Móilíneach: 4114 g/mol Uimhir CAS 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Comhchiallaigh: Rybelsus; Ózimpic ; Wegovy |
▎ Taighde GLP-1
Cad é cúlra taighde GLP-1?
Is analóg daonna peptide-1 (GLP-1) cosúil le glúcagon é GLP-1, rangaithe mar agónaí gabhdóra GLP-1. Is hormón nádúrtha é GLP-1 a scaoiltear le cealla intestinal tar éis ithe. Tá ról aige maidir le secretion insulin a chur chun cinn agus cosc a chur ar an secretion glúcóis, rud a rialaíonn leibhéil glúcóis fola. D'eascair forbairt GLP-1 as iniúchtaí doimhne ar fheidhmeanna fiseolaíocha GLP-1. Mar sin féin, tá leathré an-ghearr ag GLP-1 sa chorp, nach maireann ach thart ar 1 go 2 nóiméad, rud a chuirtear i leith a so-ghabhálacht do dhíghrádú ag einsímí dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) sa chorp. Chun an teorannú seo a shárú, d'athraigh na heolaithe struchtúr GLP-1 trí ionadú aimínaigéad ar leith agus trí ghrúpaí cosanta a chur leis, ag cur lena fhriotaíocht in aghaidh einsímí DPP-4 agus ag síneadh a ré gníomhaíochta dá réir [1] . I struchtúr GLP-1, cuirtear aigéad α-aminoisobutyric (Aib) in ionad alanine ag an 8ú suíomh. Ní hamháin go bhfeabhsaíonn an t-athrú seo cobhsaíocht an druga ach neartaíonn sé a cheangal leis an ngabhdóir GLP-1 freisin (Ma H, 2020). Ina theannta sin, leathnaíonn slabhra taobh aigéid shailligh uathúil atá ceangailte lena C-críochfort, atá nasctha trí γ-glutamine le hiarmhair lísín, an leathré a thuilleadh, rud a chumasaíonn instealladh uair sa tseachtain nó riarachán béil uair sa lá [1] . Ar dtús bunaithe ar thaighde agus modhnú GLP-1 nádúrtha, tá sé mar aidhm ag GLP-1 roghanna cóireála níos éifeachtaí a sholáthar d'othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 acu [1, 2] . Tar éis leas iomlán a bhaint struchtúrach, coinníonn sé gníomhaíocht fiseolaíoch GLP-1 agus ag an am céanna feabhsaítear a n-airíonna cógas-chinéiteacha go suntasach, ag éirí ina ghníomhaí gabhdóra GLP-1 tábhachtach fadtéarmach. Tá tábhacht mhór ag taighde agus forbairt GLP-1 maidir le cóireáil diaibéiteas cineál 2, ag tairiscint roghanna nua d'othair. Trí leas iomlán a bhaint as an struchtúr, sáraíonn sé an fhadhb a bhaineann le leathré gearr nádúrtha GLP-1, ag cur le cobhsaíocht an druga agus fad na gníomhaíochta.
Cad é meicníocht gníomhaíochta GLP-1?
Is oibreán gabhdóra peptide-1 (GLP-1) atá ag gníomhú go fada ar nós glúcagon é GLP-1, agus is mar seo a leanas a mheicníocht gníomhaíochta:
Rialachán Glúcóis Fola: Mar agónaí receptor peptide-1 nua cosúil le glúcagon (GLP-1RA), laghdaíonn GLP-1 go príomha cravings othar le haghaidh bia agus laghdaíonn sé a rogha bianna ard-saill trí appetite a shochtadh. Rialaíonn sé an t-ionad beathaithe sa hypothalamus, laghdaítear iontógáil bia, méadú satiety, cosc ar fholmhú gastrach, agus laghdaítear motility gastrointestinal, rud a bhaint amach an sprioc meáchain caillteanas. Cuidíonn meáchain caillteanas le friotaíocht inslin a fheabhsú agus rialaíonn sé leibhéil glúcóis fola a thuilleadh [3] (Kim HS, 2021). Spreagann GLP-1 meáchain caillteanas i creimirí trí na cosáin néaracha dáilte. Tá sé léirithe ag staidéir go ngníomhaíonn GLP-1 go díreach ar réimsí cosúil leis an brainstem, núicléas seipteach, agus hypothalamus. Cé nach dtrasnaíonn sé an bac fola-inchinn, idirghníomhaíonn sé leis an inchinn trí orgáin circumventricular agus réigiúin ar leith in aice leis na ventricles. Spreagann sé gníomhachtú lárnach c-Fos i 10 réigiún inchinn, lena n-áirítear na réigiúin hindbrain atá dírithe go díreach ar GLP-1 agus réigiúin tánaisteacha gan idirghníomhaíocht dhíreach GLP-1R, mar an núicléas parabrachial cliathánach. Léiríonn anailís uathoibríoch go bhféadfadh an gníomhachtú a bheith bainteach le foirceannadh béilí arna rialú ag néaróin sa núicléas parabrachial cliathánach, rud a rialaíonn leibhéil glúcóis fola [4].
Rialachán Gastrointestinal: Gníomhaíonn GLP-1 ar ghabhdóirí GLP-1 sa chonair gastrointestinal. Trí chonair aiféiseach an nerve vagus, gníomhaíonn sé ar réimsí san inchinn mar núicléas an chonair solitary agus núicléas mótair droma an nerve vagus chun motility gastrointestinal a rialáil. Féadann sé bac a chur ar chrapadh an antrum gastrach, teannas an sphincter pyloric a fheabhsú, am cónaithe bia sa bholg a fhadú, agus moill a chur ar a theacht isteach sa duodenum, rud a chosc ar ardú tapa ar ghlúcós fola iar-prandial agus athruithe glúcóis fola a dhéanamh níos cobhsaí [5] (Katsurada K, 2016). Ina theannta sin, gníomhaíonn GLP-1 ar ghabhdóirí GLP-1 sa lárchóras néaróg, go príomha i réimsí mar núicléas arcuate agus núicléas paraventricular an hypothalamus. Cuireann sé bac ar scaoileadh fachtóirí a spreagann goile, mar shampla neuropeptide Y (NPY) agus próitéin a bhaineann le agouti (AgRP), agus ag an am céanna gníomhaíonn sé néaróin pro-opiomelanocortin (POMC), ag cur chun cinn an secretion hormone α-melanocyte-spreagthach (α-MSH) [5] . Cruthaíonn na héifeachtaí seo mothú satiety, laghdaítear an t-ocras, agus laghdaítear iontógáil bia, agus bíonn tionchar dearfach acu go hindíreach ar rialú glúcóis fola.
Cosaint Cardashoithíoch: Is féidir le GLP-1 cealla endothelial soithíoch a chur chun cinn chun fachtóirí vasodilatory cosúil le ocsaíd nítreach (NÍL) a scaoileadh, cumas dilation soithíoch a fheabhsú agus perfusion sreabhadh fola a fheabhsú. Ag an am céanna, cuireann sé cosc ar fhreagraí athlastacha agus strus ocsaídiúcháin, laghdaíonn sé damáiste do chealla endothelial soithíoch, agus íslíonn sé an baol a bhaineann le Atherosclerosis. Thairis sin, trí appetite agus iontógáil bia a laghdú, cuidíonn GLP-1 le meáchain caillteanas, feabhsaíonn sé neamhoird diaibéiteas lipid, laghdaítear leibhéil tríghlicrídí agus colaistéaról lipoprotein íseal-dlúis (LDL-C), agus ardaíonn sé leibhéal colaistéaról lipoprotein ard-dlúis (HDL-C). D'fhéadfadh éifeachtaí tairbheacha a bheith aige freisin ar bhrú fola trí hemodinamics duánach agus feidhmeanna neuroendocrine a rialáil, ag laghdú an baol go bhfuil fachtóirí riosca Hipirtheannas agus galar cardashoithíoch [6].
GLP-1 agus rialáil tras-aistrithe ar chomhshó WAT go BAT agus gníomhachtú BAT.
Foinse: PubMed [12]
Cad iad na turgnaimh agus na príomhstaidéir?
Dearadh agus Optamú Struchtúr Ceimiceach: Nuair a bhí GLP-1 á dhearadh, glacadh le modh ceangailteach inchúlaithe le halbaimin chun fad gníomhaíochta an druga a leathnú. Tríd an meascán is fearr d'aigéid shailleacha agus nascóirí a chinneadh, agus éifeachtúlacht an receptor GLP-1 (GLP-1R) á chothabháil, uasmhéadaíodh an cumas ceangailteach don albaimin [7].
Feidhm Drugaí: Is gníomhaí receptor peptide-1 cosúil le glucagon (GLP-1 RA) é GLP-1 le leathré díothaithe sách fada, rud a cheadaíonn instealladh subcutaneous uair sa tseachtain. In othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu (T2DM), tá éifeacht meáchain caillteanas instealladh subcutaneous uair sa tseachtain de GLP-1 níos fearr ná éifeacht GLP-1RA eile uair sa tseachtain. I dtriail taiscéalaíochta dáileog céim II d'othair otrach gan T2DM, léirigh instealladh subcutaneous uair sa lá de GLP-1 éifeacht meáchain caillteanas níos fearr ná phlaicéabó agus liraglutide 3.0 mg uair sa lá. Sháraigh an méid meáchain caillteanais de bharr GLP-1 sa staidéar seo na caighdeáin do dhrugaí meáchain caillteanas arna leagan síos ag an nGníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA) agus ag Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA), agus tá sé sábháilte, rud a léiríonn go bhféadfadh instealladh subcutaneous uair sa lá de GLP-1 a bheith ina dhruga meáchain caillteanais sa todhchaí [8].
Cóireáil Galair Cardashoithíoch trí Fheidhm Cairdiach a Fheabhsú: Léirigh torthaí na trialach STEP-HFpEF gur fheabhsaigh agonist peptide 1-mhaith glucagon ard-dáileog antidiabetic GLP-1 go suntasach na hairíonna a bhaineann le teip croí le codán ejection leasaithe (HFpEF) agus laghdaigh sé leibhéal N-críochfort pro-B-cineál peptide natriuretic-B). Fuair tástálacha taighde amach gur féidir le cóireáil ghéarmhíochaine le GLP-1 teannas na trabeculae atrial daonna a mhéadú níos mó ná trí huaire ar bhealach dáileog-spleách, gan claonadh méadaithe d'arrhythmia. D'fhéadfadh an éifeacht seo a bheith mar gheall ar mhéadú ar an iontógáil Ca2+ ag an reticulum sarcoplasmic. Is féidir le cóireáil le GLP-1 ard-dáileog in othair le cliseadh croí feabhas a chur ar fheidhm atrial, rud a mhaolú ar na hairíonna [9].
Tá GLP-1 faoi imscrúdú maidir le cóireáil steatohepatitis neamh-alcólach (NASH): Chuir dearadh réasúnach GLP-1 go mór le feabhas a chur ar rialú glúcóis fola, meáchan coirp, brú fola, lipidí fola, feidhm β-chill, agus an córas cardashoithíoch in othair le cineál 2 diaibéiteas. Ina theannta sin, d'fhéadfadh buntáiste breise a bheith ag forbairt foirmiú béil GLP-1 maidir le comhlíonadh cóireála na n-othar [7].
Cad iad na difríochtaí idir éifeachtaí meáchain caillteanas GLP-1 i measc daonraí éagsúla?
Daoine fásta le galair cardashoithíoch a bhí ann cheana, róthrom nó murtall ach gan diaibéiteas: I dtriail torthaí cardashoithíoch SELECT, laghdaigh GLP-1 mór-imeachtaí díobhálacha cardashoithíoch faoi 20% i 17,604 duine fásta a raibh galair cardashoithíoch orthu roimhe seo, róthrom nó murtall, agus gan diaibéiteas [10] (Ryan DH, 2024). San anailís réamhshonraithe seo, scrúdaigh na taighdeoirí éifeachtaí GLP-1 ar mheáchan coirp, torthaí antraipiméadracha, sábháilteacht, agus infhulaingt de réir an innéacs mais comhlacht bonnlíne (BMI). Tháinig laghdú leanúnach ar mheáchan coirp na n-othar a fuair GLP-1 laistigh de 65 seachtaine, a mhair suas le 4 bliana. Ag 208 seachtaine, i gcomparáid leis an ngrúpa phlaicéabó, tháinig laghdú ar an meán ar mheáchan coirp (-10.2%), imlíne waist (-7.7 cm), agus cóimheas waist-go-airde (-6.9%), agus bhí laghduithe (-1.5%, -1.3 cm, agus -1.0%) ag an ngrúpa phlaicéabó faoi seach, agus bhí comparáidí suntasacha staitistiúla ag an ngrúpa phlaicéabó. Tharla meáchain caillteanas brí cliniciúil i fir agus mná araon, gach grúpa eitneach, cineál comhlacht, agus réigiúin. Bhí baint ag GLP-1 le níos lú imeachtaí díobhálacha tromchúiseacha. I gcás gach catagóir BMI (<30, 30 go <35, 35 go <40, agus ≥40 kg/m²), bhí minicíocht na dteagmhas tromchúiseach díobhálacha GLP-1 (líon na n-imeachtaí a breathnaíodh in aghaidh an 100 duine bliain) níos ísle (43.23, 43.54, 51.07, agus 51.01.6, agus 51.07.6, agus 51.01.6, agus 51.07.6, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.6, agus 51.07.6, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4, agus 51.07.4. 49.66, 52.73, agus 60.85 don phlaicéabó). Bhain GLP-1 le ráta scoir méadaithe an táirge trialach. De réir mar a tháinig laghdú ar an gcatagóir BMI, tháinig méadú ar an ráta scoir. Sa triail SELECT, ag 208 seachtaine, tháirg GLP-1 meáchain caillteanas cliniciúil suntasach agus feabhsuithe suntasacha ar luachanna antraipiméadracha i gcomparáid leis an phlaicéabó, agus lean an meáchain caillteanas ar feadh 4 bliana.
Daoine aonair atá murtallach nó róthrom ach gan diaibéiteas: Rinne athbhreithniú córasach measúnú ar éifeachtúlacht agus sábháilteacht GLP-1 i ndaoine aonair atá murtallach nó róthrom ach gan diaibéiteas [11] . Rinne an t-athbhreithniú seo torthaí na dtrialacha cliniciúla iolracha a shintéisiú, ag cur béime ar éifeachtaí GLP-1 ar meáchain caillteanas, paraiméadair meitibileach, agus torthaí sláinte iomlána. Léirigh na torthaí go raibh baint ag GLP-1 le meáchain caillteanas suntasach agus feabhsuithe ar tháscairí sláinte a bhaineann le murtall, agus d'fhéadfadh sé a bheith ina rogha cóireála luachmhar d'othair murtallach.
Othair neamh-diaibéitis (fianaise ó RCTanna iolracha): I 4 thriail rialaithe randamach, fuair othair le meáchan coirp bunlíne de 96 go 105 kg instealladh subcutaneous seachtainiúil de 2.4 mg de GLP-1 agus idirghabhálacha stíl mhaireachtála (comhairliúchán, aiste bia, agus gníomhaíocht fhisiciúil) le haghaidh cóireála meáchain caillteanas. Léirigh triail rialaithe randamach amháin d'othair neamh-diaibéitis (N = 1961) go raibh an meánmheáchan caillteanais 15% (15 kg) tar éis 68 seachtaine, a bhí difriúil go staitistiúil ón 2% (3 kg) sa ghrúpa phlaicéabó. Ba é céatadán na n-othar a raibh meáchain caillteanas ≥5% acu ná 86% i gcomparáid le 32% sa ghrúpa phlaicéabó, agus an líon is gá chun cóireáil a dhéanamh (NNT) = 2; ba é 69% céatadán na n-othar a raibh meáchain caillteanas acu de ≥10% i gcomparáid le 12% sa ghrúpa phlaicéabó, agus NNT = 2. Tháinig laghdú ar an meáchain caillteanas ag thart ar 60 seachtain. Ba é 74% minicíocht na n-imeachtaí díobhálacha gastrointestinal (AEanna) i gcomparáid le 48% sa ghrúpa phlaicéabó, agus an líon a raibh gá le díobháil (NNH) = 3. Ba é céatadán na n-othar a scoir den chóireáil mar gheall ar imeachtaí díobhálacha ná 7% i gcomparáid le 3% sa ghrúpa phlaicéabó, agus NNH = 25. I dtriail randamach rialaithe eile le hidirghabháil dhian ar stíl mhaireachtála (N = 6%), ba é an grúpa meáchain caillteanas G1 11. (17 kg), a bhí difriúil go staitistiúil ón 6% (6 kg) sa ghrúpa phlaicéabó. I dtriail rialaithe randamach taiscéalaíochta dáileog d'othair diaibéitis (N = 1210), tugadh 2.4 mg de GLP-1 seachtainiúil d'othair, 1.0 mg seachtainiúil GLP-1, nó phlaicéabó. Tar éis 68 seachtaine, b'ionann na meáchain caillteanais meán 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg), agus 3% (plaicéabó) faoi seach. Ba é céatadán na n-othar a raibh meáchain caillteanas ≥5% acu ná 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) i gcomparáid le 29% sa ghrúpa phlaicéabó. Maidir leis na dáileoga 2.4 mg agus 1.0 mg, NNT = 9. Bhí na himeachtaí díobhálacha cosúil i measc dáileoga éagsúla. I dtriail rialaithe randamach cothabhála meáchain (N = 803), fuair rannpháirtithe neamh-diaibéitis cóireáil sheachtainiúil le 2.4 mg de GLP-1 ar feadh 20 seachtaine, agus ansin roinneadh iad go randamach i ngrúpa ag leanúint le cóireáil GLP-1 nó i ngrúpa phlaicéabó. Tar éis 48 seachtaine, chaill an grúpa a bhí ag leanúint ar aghaidh le cóireáil GLP-1 8% dá meáchan coirp, agus ghnóthaigh an grúpa phlaicéabó 7% dá meáchan coirp.
Mar fhocal scoir, is druga agónaí gabhdóra GLP-1 é GLP-1 le luach feidhmithe i réimsí éagsúla. I réimse na cóireála diaibéiteas, rialaíonn sé go héifeachtach leibhéil glúcóis fola trí cheangal a dhéanamh ar ghabhdóirí GLP-1, secretion insulin a chur chun cinn, agus cosc a chur ar scaoileadh glucagon, ag soláthar rogha cóireála tábhachtach d'othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu. I ngné na cóireála otracht, laghdaíonn GLP-1 iontógáil fuinnimh go suntasach trí mheicníochtaí mar shochtadh goile lárnach agus moill ar fholmhú gastrach, ag cabhrú le hothair murtallach meáchan a chailleadh agus a stádas meitibileach a fheabhsú. Ina theannta sin, léiríonn GLP-1 ionchais iarratais féideartha maidir le galair cardashoithíoch a chosc agus a chóireáil. Soláthraíonn a fheabhsú ar fhachtóirí riosca cardashoithíoch cur chuige nua chun minicíocht imeachtaí cardashoithíoch a laghdú.
Faoin Údar
Déanann Cocer Peptides taighde, eagarthóireacht agus tiomsú ar na hábhair thuasluaite.
Údar Irise Eolaíoch
Is taighdeoir é Hegner P in Ollscoil Regensburg. Cuimsíonn a chuid oibre an Cheimic, an Córas Cardashoithíoch agus Cairdeolaíocht. Sa Cheimic, déanann sé iniúchadh ar fhrithghníomhartha a bhaineann le sláinte chardashoithíoch. I staidéir ar an gCóras Cardashoithíoch, scrúdaíonn sé feidhmeanna croí agus soithigh, ag lorg léargais theiripeacha. Díríonn a chuid taighde Cairdeolaíochta ar ghalair croí a chosc, a dhiagnóisiú agus a chóireáil.
Tá ranníocaíochtaí Hegner suntasach. Spreag a léargas ceimiceach forbairt drugaí cardashoithíoch nua. Chuir a chuid oibre ar mheicníochtaí croí agus soithigh feabhas ar thuiscint ar ghalair cardashoithíoch. Go cliniciúil, tá feabhas curtha ag a chuid taighde ar bhainistíocht galar croí, ag ardú caighdeáin chúram othar. Ar an iomlán, saibhríonn cur chuige ildisciplíneach Hegner leigheas cardashoithíoch, ag tabhairt dóchas do ualaí galair laghdaithe agus torthaí othar níos fearr. Tá Hegner P liostaithe sa tagairt don lua [9].
