GLP-1 10 mg

▎ Struktura GLP-1

▎ Badania nad GLP-1

Jakie jest tło badawcze GLP-1?

GLP-1 to ludzki analog glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), sklasyfikowany jako agonista receptora GLP-1. GLP-1 to naturalny hormon wydzielany przez komórki jelitowe po jedzeniu. Odgrywa rolę w promowaniu wydzielania insuliny i hamowaniu wydzielania glukagonu, regulując w ten sposób poziom glukozy we krwi. Rozwój GLP-1 powstał w wyniku dogłębnych badań fizjologicznych funkcji GLP-1. Jednakże GLP-1 ma wyjątkowo krótki okres półtrwania w organizmie, wynoszący zaledwie około 1 do 2 minut, co przypisuje się jego podatności na degradację przez enzymy dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w organizmie. Aby przezwyciężyć to ograniczenie, naukowcy zmodyfikowali strukturę GLP-1 poprzez specyficzne podstawienia aminokwasów i dodanie grup ochronnych, zwiększając jego odporność na enzymy DPP-4, a tym samym przedłużając czas jego działania ^[1] . W strukturze GLP-1 alaninę na 8. pozycji zastąpiono kwasem α-aminoizomasłowym (Aib). Zmiana ta nie tylko poprawia stabilność leku, ale także wzmacnia jego wiązanie z receptorem GLP-1 (Ma H, 2020). Dodatkowo unikalny łańcuch boczny kwasu tłuszczowego połączony z jego C-końcem, połączony poprzez γ-glutaminę z resztami lizyny, dodatkowo wydłuża okres półtrwania, umożliwiając wstrzyknięcie raz w tygodniu lub podawanie doustne raz dziennie ^[1] . Pierwotnie oparty na badaniach i modyfikacji naturalnego GLP-1, GLP-1 miał na celu zapewnienie skuteczniejszych opcji leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 ^{[1, 2]} . Po optymalizacji strukturalnej zachowuje fizjologiczną aktywność GLP-1, jednocześnie znacznie poprawiając swoje właściwości farmakokinetyczne, stając się ważnym długo działającym agonistą receptora GLP-1. Badania i rozwój GLP-1 mają ogromne znaczenie w leczeniu cukrzycy typu 2, oferując pacjentom nowe możliwości. Optymalizując strukturę, przezwycięża problem krótkiego okresu półtrwania naturalnego GLP-1, zwiększając stabilność leku i czas działania.

Jaki jest mechanizm działania GLP-1?

GLP-1 jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), a jego mechanizm działania jest następujący:

Regulacja poziomu glukozy we krwi: Jako nowy agonista receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1RA), GLP-1 głównie zmniejsza apetyt pacjentów na jedzenie i zmniejsza ich preferencję do pokarmów wysokotłuszczowych poprzez tłumienie apetytu. Reguluje ośrodek odżywiania w podwzgórzu, zmniejszając przyjmowanie pokarmu, zwiększając uczucie sytości, hamując opróżnianie żołądka i zmniejszając motorykę przewodu pokarmowego, osiągając w ten sposób cel polegający na utracie wagi. Utrata masy ciała pomaga poprawić insulinooporność i dodatkowo reguluje poziom glukozy we krwi ^[3] (Kim HS, 2021). GLP-1 powoduje utratę masy ciała u gryzoni poprzez rozproszone szlaki nerwowe. Badania wykazały, że GLP-1 działa bezpośrednio na obszary takie jak pień mózgu, jądro przegrody i podwzgórze. Chociaż nie przekracza bariery krew-mózg, oddziałuje z mózgiem poprzez narządy okołokomorowe i określone obszary w pobliżu komór. Indukuje centralną aktywację c-Fos w 10 obszarach mózgu, w tym w obszarach tylnej części mózgu, na które bezpośrednio wpływa GLP-1, oraz w regionach wtórnych bez bezpośredniej interakcji GLP-1R, takich jak boczne jądro przyramienne. Analiza automatyczna wskazuje, że aktywacja może być związana z zakończeniem posiłków kontrolowanych przez neurony w jądrze przyramiennym bocznym, regulując w ten sposób poziom glukozy we krwi ^[4]..

Regulacja przewodu pokarmowego: GLP-1 działa na receptory GLP-1 w przewodzie pokarmowym. Poprzez drogę doprowadzającą nerwu błędnego działa na obszary mózgu, takie jak jądro przewodu samotnego i grzbietowe jądro motoryczne nerwu błędnego, regulując motorykę przewodu pokarmowego. Może hamować skurcz antrum żołądka, zwiększać napięcie zwieracza odźwiernika, wydłużać czas przebywania pokarmu w żołądku i opóźniać jego wejście do dwunastnicy, zapobiegając szybkiemu wzrostowi poposiłkowego poziomu glukozy we krwi i stabilizując zmiany poziomu glukozy we krwi ^[5] (Katsurada K, 2016). Ponadto GLP-1 działa na receptory GLP-1 w ośrodkowym układzie nerwowym, głównie w obszarach takich jak jądro łukowate i jądro przykomorowe podwzgórza. Hamuje uwalnianie czynników pobudzających apetyt, takich jak neuropeptyd Y (NPY) i białko związane z agouti (AgRP), a jednocześnie aktywuje neurony proopiomelanokortyny (POMC), promując wydzielanie hormonu stymulującego α-melanocyty (α-MSH) ^[5] . Efekty te powodują uczucie sytości, zmniejszają uczucie głodu i zmniejszają spożycie pokarmu, pośrednio wpływając pozytywnie na kontrolę poziomu glukozy we krwi.

Ochrona układu sercowo-naczyniowego: GLP-1 może pobudzać komórki śródbłonka naczyń do uwalniania czynników rozszerzających naczynia, takich jak tlenek azotu (NO), zwiększając zdolność rozszerzania naczyń i poprawiając perfuzję przepływu krwi. Jednocześnie hamuje reakcje zapalne i stres oksydacyjny, zmniejsza uszkodzenia komórek śródbłonka naczyń i zmniejsza ryzyko wystąpienia miażdżycy. Ponadto, zmniejszając apetyt i spożycie pokarmu, GLP-1 pomaga w odchudzaniu, poprawia zaburzenia cukrzycy lipidowej, obniża poziom trójglicerydów i cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) oraz zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C). Może także korzystnie wpływać na ciśnienie krwi poprzez regulację hemodynamiki nerek i funkcji neuroendokrynnych, zmniejszając ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego i czynników ryzyka chorób układu krążenia ^[6]..

GLP-1 i regulacja transkrypcji konwersji WAT do BAT i aktywacji BAT.

Źródło: PubMed ^[12]

Jakie są najważniejsze eksperymenty i badania?

Projektowanie i optymalizacja struktury chemicznej: Projektując GLP-1 przyjęto metodę odwracalnego wiązania z albuminą, aby wydłużyć czas działania leku. Dzięki określeniu optymalnej kombinacji kwasów tłuszczowych i linkerów, przy zachowaniu skuteczności receptora GLP-1 (GLP-1R), maksymalizowano zdolność wiązania albumin ^[7].

Stosowanie leku: GLP-1 jest agonistą receptora peptydu 1 glukagonopodobnego (GLP-1 RA) o stosunkowo długim okresie półtrwania w fazie eliminacji, umożliwiającym podawanie podskórne raz w tygodniu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) efekt utraty masy ciała po podskórnym wstrzyknięciu GLP-1 raz w tygodniu jest większy niż w przypadku innych GLP-1RA raz na tydzień. W badaniu II fazy dotyczącym oceny dawki u otyłych pacjentów bez T2DM, podskórne wstrzyknięcie GLP-1 raz na dobę wykazało lepszy efekt utraty masy ciała niż placebo i liraglutyd podawany raz na dobę w dawce 3,0 mg. Stopień utraty masy ciała spowodowany przez GLP-1 w tym badaniu przekraczał standardy dla leków odchudzających ustalone przez Europejską Agencję Leków (EMA) i amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i jest bezpieczny, co wskazuje, że raz dziennie podskórne wstrzyknięcie GLP-1 ma potencjał, aby stać się przyszłym lekiem odchudzającym ^[8].

Leczenie chorób układu krążenia poprzez poprawę czynności serca: Wyniki badania STEP-HFpEF wykazały, że przeciwcukrzycowy peptyd glukagonopodobny 1, agonista GLP-1, stosowany w dużych dawkach, znacząco łagodził objawy związane z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) i zmniejszał poziom N-końcowego peptydu natriuretycznego pro-B typu (NT-proBNP). Testy badawcze wykazały, że doraźne leczenie GLP-1 może zwiększyć napięcie beleczek przedsionkowych człowieka ponad trzykrotnie w sposób zależny od dawki, bez zwiększonej tendencji do arytmii. Efekt ten może wynikać ze zwiększonego wychwytu Ca2+ przez siateczkę sarkoplazmatyczną. Leczenie dużymi dawkami GLP-1 u pacjentów z niewydolnością serca może poprawić czynność przedsionków, łagodząc w ten sposób objawy ^[9].

GLP-1 jest badany pod kątem leczenia niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH): Racjonalne zaprojektowanie GLP-1 w ogromnym stopniu przyczyniło się do poprawy kontroli poziomu glukozy we krwi, masy ciała, ciśnienia krwi, lipidów we krwi, funkcji komórek β i układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto opracowanie doustnej postaci GLP-1 może zapewnić dodatkową korzyść w zakresie przestrzegania zaleceń leczenia przez pacjentów ^[7].

Jakie są różnice w działaniu GLP-1 na utratę wagi w różnych populacjach?

Dorośli z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi, nadwagą lub otyłością, ale bez cukrzycy: w badaniu SELECT dotyczącym wyników sercowo-naczyniowych, GLP-1 zmniejszył liczbę głównych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 20% u 17 604 dorosłych z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi, nadwagą lub otyłością i bez cukrzycy ^[10] (Ryan DH, 2024). W tej wcześniej określonej analizie badacze zbadali wpływ GLP-1 na masę ciała, wyniki antropometryczne, bezpieczeństwo i tolerancję zgodnie z wyjściowym wskaźnikiem masy ciała (BMI). U pacjentów otrzymujących GLP-1 zaobserwowano ciągły spadek masy ciała w ciągu 65 tygodni, utrzymujący się do 4 lat. W 208 tygodniu, w porównaniu z grupą placebo, GLP-1 doprowadził do średniego zmniejszenia masy ciała (-10,2%), obwodu talii (-7,7 cm) i stosunku talii do wzrostu (-6,9%), podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano redukcję odpowiednio (-1,5%, -1,3 cm i -1,0%), a wszystkie porównania z placebo były istotne statystycznie. Klinicznie znacząca utrata masy ciała wystąpiła zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, niezależnie od grup etnicznych, typów budowy ciała i regionów. GLP-1 wiązał się z mniejszą liczbą poważnych zdarzeń niepożądanych. Dla każdej kategorii BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 i ≥40 kg/m²) częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych GLP-1 (liczba zdarzeń obserwowanych na 100 osobolat) była niższa (43,23, 43,54, 51,07 i 47,06 dla GLP-1 oraz 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 dla placebo). GLP-1 wiązał się ze zwiększoną częstością przerywania stosowania badanego produktu. Wraz ze spadkiem kategorii BMI wzrosła liczba osób przerywających leczenie. W badaniu SELECT po 208 tygodniach GLP-1 spowodował znaczną kliniczną utratę masy ciała i poprawę wartości antropometrycznych w porównaniu z placebo, a utrata masy ciała utrzymywała się przez 4 lata.

Osoby otyłe lub z nadwagą, ale bez cukrzycy: W przeglądzie systematycznym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo GLP-1 u osób otyłych lub z nadwagą, ale bez cukrzycy ^[11] . W tym przeglądzie dokonano syntezy wyników wielu badań klinicznych, podkreślając wpływ GLP-1 na utratę masy ciała, parametry metaboliczne i ogólne wyniki zdrowotne. Wyniki wykazały, że GLP-1 powiązano ze znaczną utratą masy ciała i poprawą wskaźników zdrowotnych związanych z otyłością, w związku z czym może stanowić cenną opcję terapeutyczną dla otyłych pacjentów.

Pacjenci bez cukrzycy (dowody z wielu RCT): W 4 randomizowanych, kontrolowanych badaniach pacjenci z wyjściową masą ciała od 96 do 105 kg otrzymywali cotygodniowe podskórne wstrzyknięcie 2,4 mg GLP-1 oraz interwencje dotyczące stylu życia (poradnictwo, dieta i aktywność fizyczna) w celu leczenia utraty wagi. Jedno randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzone na pacjentach bez cukrzycy (N = 1961) wykazało, że po 68 tygodniach średnia utrata masy ciała wyniosła 15% (15 kg), co różniło się istotnie statystycznie od 2% (3 kg) w grupie placebo. Odsetek pacjentów, u których utrata masy ciała wynosiła ≥5%, wyniósł 86% w porównaniu z 32% w grupie placebo, a liczba pacjentów wymaganych do leczenia (NNT) = 2; odsetek pacjentów, u których utrata masy ciała wynosiła ≥10%, wyniósł 69% w porównaniu z 12% w grupie placebo, a NNT = 2. Utrata masy ciała ustabilizowała się po około 60 tygodniach. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (AE) wyniosła 74% w porównaniu z 48% w grupie placebo, a liczba potrzebna do szkody (NNH) = 3. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych wyniósł 7% w porównaniu z 3% w grupie placebo, a NNH = 25. W innym randomizowanym badaniu kontrolowanym, obejmującym intensywną interwencję w styl życia (N = 611), utrata masy ciała w grupie GLP-1 wyniosła 16% (17 kg), co stanowiło statystycznie istotnie różni się od 6% (6 kg) w grupie placebo. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym dawkę u pacjentów z cukrzycą (N = 1210) pacjentom podawano co tydzień 2,4 mg GLP-1, co tydzień 1,0 mg GLP-1 lub placebo. Po 68 tygodniach średnia utrata masy ciała wyniosła odpowiednio 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) i 3% (placebo). Odsetek pacjentów, u których utrata masy ciała wynosiła ≥5%, wyniósł 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) w porównaniu z 29% w grupie placebo. Dla dawek 2,4 mg i 1,0 mg NNT = 9. Działania niepożądane były podobne w przypadku różnych dawek. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu dotyczącym utrzymania masy ciała (N = 803) uczestnicy bez cukrzycy otrzymywali cotygodniowe leczenie 2,4 mg GLP-1 przez 20 tygodni, a następnie zostali losowo podzieleni na grupę kontynuującą leczenie GLP-1 lub grupę placebo. Po 48 tygodniach grupa kontynuująca leczenie GLP-1 straciła 8% masy ciała, natomiast grupa placebo zyskała 7% masy ciała.

Podsumowując, GLP-1 jest lekiem będącym agonistą receptora GLP-1, mającym zastosowanie w wielu dziedzinach. W leczeniu cukrzycy skutecznie kontroluje poziom glukozy we krwi, wiążąc się z receptorami GLP-1, promując wydzielanie insuliny i hamując uwalnianie glukagonu, zapewniając ważną opcję terapeutyczną dla pacjentów z cukrzycą typu 2. W aspekcie leczenia otyłości GLP-1 znacząco zmniejsza spożycie energii poprzez mechanizmy takie jak ośrodkowe tłumienie apetytu i opóźnione opróżnianie żołądka, pomagając otyłym pacjentom schudnąć i poprawić ich stan metaboliczny. Ponadto GLP-1 wykazuje także potencjalne perspektywy zastosowania w profilaktyce i leczeniu chorób układu krążenia. Poprawa czynników ryzyka sercowo-naczyniowego zapewnia nowe podejście do zmniejszania częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.

O Autorze

Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.

Autor czasopisma naukowego

Hegner P jest pracownikiem naukowym na Uniwersytecie w Regensburgu. Jego praca obejmuje chemię, układ sercowo-naczyniowy i kardiologię. Na chemii bada reakcje związane ze zdrowiem układu krążenia. W badaniach układu sercowo-naczyniowego bada funkcje serca i naczyń w poszukiwaniu terapeutycznych spostrzeżeń. Jego badania kardiologiczne koncentrują się na zapobieganiu, diagnozowaniu i leczeniu chorób serca.

Wkład Hegnera jest znaczący. Jego odkrycia chemiczne stały się bodźcem do opracowania nowych leków na układ sercowo-naczyniowy. Jego prace nad mechanizmami serca i naczyń poszerzyły wiedzę na temat chorób sercowo-naczyniowych. Klinicznie jego badania poprawiły zarządzanie chorobami serca, podnosząc standardy opieki nad pacjentem. Ogólnie rzecz biorąc, multidyscyplinarne podejście Hegnera wzbogaca medycynę sercowo-naczyniową, dając nadzieję na zmniejszenie obciążenia chorobami i lepsze wyniki pacjentów. Hegner P jest wymieniony w odnośniku cytatu ^[9].

▎ Odpowiednie cytaty

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: nowy świt dla diabetyków [J]. Dziennik Pakistańskiego Stowarzyszenia Medycznego, 2023, 73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X i in. Strukturalne spostrzeżenia dotyczące aktywacji GLP-1R przez małocząsteczkowego agonistę [J]. Badania komórek, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Doustny GLP-1, pierwszy spożyty agonista receptora glukagonopodobnego peptydu-1: Czy to może być magiczny pocisk w leczeniu cukrzycy typu 2? [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ i in. GLP-1 obniża masę ciała gryzoni poprzez rozproszone szlaki nerwowe [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efekty neuronowe glukagonopodobnego peptydu-1 pochodzącego z jelit i mózgu oraz jego agonisty receptora [J]. Journal of Diabetic Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM i in. Wpływ GLP-1 na wyniki sercowo-naczyniowe u osób z nadwagą lub otyłością (SELECT) – uzasadnienie i projekt [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Odkrycie i rozwój liraglutydu i GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J i in. GLP-1 jako obiecujący lek przeciw otyłości [J]. Przeglądy otyłości, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P., Seitz S., Shopka S. i in. GLP-1 poprawia funkcję skurczową izolowanego ludzkiego przedsionka [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J i in. Długoterminowe skutki utraty masy ciała GLP-1 w otyłości bez cukrzycy w badaniu SELECT [J]. Medycyna przyrodnicza, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS i in. Wpływ GLP-1 u osób z otyłością lub nadwagą bez cukrzycy [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024, 16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of GLP-1[J]. Aktualne problemy biologii molekularnej, 2024, 46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.  

Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.